特發(fā)性矮小與生長(zhǎng)激素的應(yīng)用

1、,特發(fā)性矮小與生長(zhǎng)激素的應(yīng)用,生長(zhǎng)激素應(yīng)用歷史,特發(fā)性矮小---矮小患兒的評(píng)估,特發(fā)性矮小的診斷治療,小結(jié),生長(zhǎng)激素應(yīng)用歷史,提取 1940s末應(yīng)用于人 1958年 應(yīng)用于極有限的人群（嚴(yán)重GH缺乏） （量少，每個(gè)小孩每晚一個(gè)垂體?。O大變化 1980s *Creutzfeldt-Jakob disease 確定可經(jīng)腦組織傳染 *重組hGH的商業(yè)化提供,,美國(guó)和歐洲批準(zhǔn)的G

2、H適應(yīng)癥,兒童Growth hormone deficiency (E) 1985Chronic kidney disease，腎移植前 (USA 1993；EMEA 1995)Turner syndrome (E)Small-for-gestational age infants who fail to catch up to the normal growth percentiles (USA 2001-2歲，

3、 EMEA 2003 -4歲)Prader-Willi syndrome (E) 2006Idiopathic short stature 2003SHOX gene haploinsufficiency (E)Noonan syndrome,成人Growth hormone deficiency (E)HIV/AIDS wastingShort bowel syndrom

4、e,the US Food and Drug Administration (FDA)the European Agency forthe Evaluation of Medicinal Products(EMEA),,矮小的處理 GH治療劑量（1mg=3U）,病種 μg/kg.d mg/kg.W U/kg.WGHD 兒童

5、 25~50 0.17~0.35 0.5~1 青春期 25~100 0.17~0.7 0.5~2 成人 6~25 0.02~0.17 0.06~0.5Turner綜合征

6、 50 0.35 1SGA 50~70 0.35~0.49 1~1.5ISS* 0.30~0.37 0.9~1.1Prader-Willi綜合征 35~50

7、 0.245~0.35 0.7~1慢性腎功能不全 50 0.35 1,,,,,*2008年5月批準(zhǔn)Genotropin 的ISS劑量可達(dá)0.47 mg/kg/wk,hGH的作用（兒童）,促進(jìn)線性生長(zhǎng) 最主要預(yù)防低血糖 垂體功能低下↑lean/fat比值 Prader-Villi綜合征……,,很少 ！局

8、部反應(yīng)水鈉儲(chǔ)留、水腫特發(fā)性顱內(nèi)壓升高 1/1000青春期前男性乳房發(fā)育關(guān)節(jié)痛脊柱側(cè)凸、扁桃體增生、視乳頭水腫和股骨頭骨骺脫位降低胰島素敏感性 GH停止后INS敏感性恢復(fù)正常， 遠(yuǎn)期代謝影響未明確 SGA！猝死 PWS嚴(yán)重肥胖患兒，與GH關(guān)系未定腫瘤的發(fā)生/復(fù)發(fā) 無(wú)肯定依據(jù) 活動(dòng)中腫瘤禁用!,GH

9、不良反應(yīng),,GH風(fēng)險(xiǎn),在無(wú)其他風(fēng)險(xiǎn)因子的情況下，沒(méi)有證據(jù)表明長(zhǎng)期GH治療會(huì)增加下述疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)— -白血病 -顱內(nèi)腫瘤的復(fù)發(fā) -股骨頭骨骺滑脫 -糖尿病,,特發(fā)性矮小,特發(fā)性矮小,IDIOPATHIC SHORT STATURE，ISSNon-GH-deficient short stature ？目前FDA批準(zhǔn)、GH治療適應(yīng)癥中爭(zhēng)議最大,,特發(fā)性矮小生長(zhǎng)特點(diǎn),大多數(shù)身

10、高稍低于正常范圍少數(shù)生長(zhǎng)似GHD,,ISS診斷和治療,ISS診斷和治療的國(guó)際共識(shí),2007年10月17-20日,Cohen P, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2008;93:4210-4217,蘇喆(譯). 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2009, 25(1):100-102,,特發(fā)性矮小定義,身高< X-2 SD無(wú)全身性、內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)性疾病或染色體異常等狀況出生體重和生長(zhǎng)激素（GH）水平

11、正常,未被包括的人群 身高> -2SD & THt校正身高< -2SD,,體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲（CDGP）家族性身材矮小,5歲女孩 Ht 106cm（-1SD）父 182 cm，母164cm，THt 166.5cm（+1. 2SD）THt校正HtSDS -2.2SD,生長(zhǎng)曲線參照,WHO建議5歲以下兒童 可選用他們最近公布的生長(zhǎng)曲線

12、 進(jìn)行評(píng)估（2003）5歲以上兒童 最好選用各種族專用的生長(zhǎng)量表 中國(guó)0~18歲兒童青少年生長(zhǎng)發(fā)育評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（2008）,,http://www.who.int/ childgrowth/en/,ISS病因、發(fā)病率,a heterogeneous group of children whose short stature cannot be explained by a defined pathologic

13、process.占矮小兒童60~80%病因 ？排除性診斷--- 隨分子生物學(xué)診斷的發(fā)展，一部分ISS可被明確診斷（基因，GH-IGF軸），脫離ISS的診斷,,ISS分類,生長(zhǎng)學(xué)指標(biāo) — 是否達(dá)遺傳靶身高是 矮小家族史不，低于THt范圍,骨齡是否落后是 可能生長(zhǎng)發(fā)育延遲， 預(yù)測(cè)較高不是,遺傳靶身高THt 計(jì)算 Tanner計(jì)算法 父母身高的平均值±6.

14、5（cm） 精確計(jì)算法— 校正后的靶身高SDS＝0.72×父母身高SDS的平均值 靶身高范圍的低限 ＝校正的靶身高－1.6SDS,,Tanner計(jì)算法和精確計(jì)算法THt結(jié)果比較,矮小患兒的評(píng)估,矮小兒童的評(píng)估 詳細(xì)病史,起病時(shí)間出生史 出生體重（SGA）、窒息（甲低、GHD）既往病史和手術(shù)、外傷史系統(tǒng)詢問(wèn)發(fā)育史家族史及社會(huì)精神方面 家族成員身高、受虐？營(yíng)養(yǎng)情況過(guò)敏史生長(zhǎng)

15、記錄患兒及其父母對(duì)身材矮小的看法和關(guān)注程度,,,,矮小兒童的體檢內(nèi)容-1,外形 面容異常、肢體比例（指距、坐高/上下 部量）、頭圍（4歲內(nèi)）、慢性病特征青春發(fā)育期出牙或其他中線缺陷甲狀腺檢查呼吸系統(tǒng) 胸廓畸形、 慢性肺部疾病的體征（哮喘、囊性纖維化）,,矮小兒童的體檢內(nèi)容-1,心血管系統(tǒng) 先心的體征、高血壓、

16、 心功能不全體征腹部 肝大、脾大、腹部包塊、腹水腎臟 尿排出量中樞神經(jīng)系統(tǒng) 視力、視野、眼球震顫、眼底、 腦積水體征、局部體征,,矮小兒童的檢查項(xiàng)目-1,一般非內(nèi)分泌篩查全血細(xì)胞檢查、血沉、CRP、電解質(zhì)、肝酶、血脂尿液分析（PH、比重）染色體核型（女孩、外生殖器異常矮小男孩）骨齡骨骼檢查（掃描） 軟骨、骨、干骺發(fā)育不全內(nèi)分泌檢測(cè)甲狀腺

17、功能腎上腺皮質(zhì)功能、Ca/P、 PTH，VitD必要時(shí),,矮小兒童的檢查項(xiàng)目-2,GH軸檢測(cè) 血IGF-1、 IGFBP-3（＜3歲）進(jìn)一步檢查GH激發(fā)試驗(yàn)神經(jīng)-視光學(xué)檢查腦CT/MRI（垂體） ISS ？基因檢測(cè) Noonan綜合征、部分骨發(fā)育不全、 PWS、粘多糖病 疑 SHOX單倍劑量不足,,診斷特發(fā)性矮小后的治療,ISS的治療-1,決定因素 ISS兒童的社會(huì)

18、心理狀態(tài) 父母和社會(huì) 對(duì)身材矮小的看法和關(guān)注程度,,* ISS的社會(huì)心理后果矮小可能是社會(huì)心理問(wèn)題的危險(xiǎn)因素— 社會(huì)不成熟性、幼稚化、自我認(rèn)同感低 易受到不良少年的攻擊但心理病理罕見(jiàn)！,ISS的治療-2,倫理原則 兒童利益于首位、全面權(quán)衡ISS的診斷和治療應(yīng)該需要兒科內(nèi)分泌醫(yī)生的認(rèn)同， 治療的決定應(yīng)有證據(jù)支持患兒的興趣是最主要的考慮點(diǎn)促生長(zhǎng)治療是有效的，但需要考慮風(fēng)險(xiǎn)和利益以及包括咨

19、詢?cè)趦?nèi)的其他治療方案治療中必須長(zhǎng)期持續(xù)的評(píng)價(jià)有效性和安全性以及更細(xì)節(jié)的問(wèn)題治療后預(yù)計(jì)身高獲得值和臨床結(jié)果的多變性需明確與家屬溝通,,ISS的治療-3,治療目標(biāo) 治療的初級(jí)目標(biāo)是達(dá)到正常成人身高次級(jí)目標(biāo)是接近兒童期正常身高,,ISS患兒GH治療的指征,FDA(2003.6.3)批準(zhǔn)GH治療ISS的指征,無(wú)GHD排除需要其他治療的導(dǎo)致生長(zhǎng)障礙的原因排除導(dǎo)致矮身材的其他原因，如骨骼發(fā)育不良、綜合征、以及全身性疾病身高低于同性

20、別年齡的-2.25 SD 骨骺未閉其生長(zhǎng)速率使得成年身高不可能達(dá)正常范圍,,ISS治療的指征（共識(shí)）,生長(zhǎng)學(xué)指標(biāo)身高界限 低于給定性別、給定年齡、給定人群的 平均身高的-2SDS至-3SDS治療開始的年齡 建議５歲生化指標(biāo)無(wú)任何生化指標(biāo)可以決定是否啟動(dòng)ISS治療心理學(xué)指標(biāo)權(quán)衡矮小的程度和患兒的處理能力,,ISS患兒GH治療的替代措施,ISS患兒GH治療的替代措施,,同化作用

21、的類固醇--- 氧雄龍，睪酮 CDGP，身高大于- 2.5 SDS（輕中度矮）男性患兒， 睪酮最為適合IGF-I 缺乏關(guān)于有效性和安全性的資料GnRH 類似物 至少使用3年與GH聯(lián)用可能有一定效果芳香化酶抑制劑 聯(lián)用GH至少2年可延緩骨齡進(jìn)展并 改善預(yù)期成年身高，但仍需進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪心理咨詢,GH于ISS的促生長(zhǎng)及 改善成年身高的療效,隨機(jī)試驗(yàn)1、2、3,英國(guó)青春期

22、前、矮小女孩GH治療組 n=7（8.07±0.48 ） y30 lU/m2.w，s.c療程 6.2 y（5.5~6.5）不治療隨機(jī)對(duì)照組 n=6未取得同意的未治療組 n=20隨診至接近成年身高,隨機(jī)試驗(yàn)1,Table 1: Mean (SD) of inltlal, pubertal, and flnal height variables for growth-hormone, control, and non

23、-consent groups,NAH GH組較對(duì)照組增加7.5cm，較未隨機(jī)組增加6cm,,成年身高與靶身高 成年身高與治療開始的 預(yù)測(cè)成年身高,隨機(jī)試驗(yàn)1,結(jié) 論,8個(gè)ISS女孩GH治療 6.2年至接近成年身高（16.4歲）Ht從-2.52 SD→-1.14 SDNAH較對(duì)照組增加7.5c

24、m不影響青春期各期的發(fā)動(dòng)、PHV發(fā)生的年齡和幅度,,隨機(jī)試驗(yàn)1,1988~1999對(duì)象 圍青春期 男孩 53；女孩 159–16 yr, Ht/PAH < -2.5 SD *治療組 GH（0.074 mg/kg＝0.222U） （4.6 ± 1.6）y *對(duì)照組 安慰劑 sc 每周3次

25、 （4.1±1.7）y 直至NAH：年GV＜1.5cm,隨機(jī)試驗(yàn)2,TABLE 1. Clinical characteristics of patients at initiation of treatment and at last observation,隨機(jī)試驗(yàn)2,GH治療組安慰劑組,隨機(jī)試驗(yàn)2,GH治療組安慰劑組,隨機(jī)試驗(yàn)2,隨機(jī)試驗(yàn)2,安全性監(jiān)測(cè),,隨機(jī)試驗(yàn)2,結(jié) 論,隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)

26、照研究明確GH能改善圍青春期ISS兒童的成年身高提供GH治療所改善的成年身高的數(shù)值估計(jì)與 風(fēng)險(xiǎn)-利益評(píng)估,,隨機(jī)試驗(yàn)2,GH治療ISS的隨機(jī)對(duì)照研究 1988-1999瑞典隨機(jī)、對(duì)照、長(zhǎng)期、多中心（7）-2SD NGHD年齡（骨齡）女孩 8–13 yr（≤11 yr ） 男孩 10–15 yr（≤13 yr ）

27、 146例 隨機(jī)分組GH治療 *33 μg/kg.d（0.1 U/kg.d） N=50 *67 μg/kg.d （0.2 U/kg.d）N=49對(duì)照組 不治療 N=47,CA-BA＜3 yr,隨機(jī)試驗(yàn)3,GH治療ISS的隨機(jī)對(duì)照研究,GH治療、隨診直至FH反應(yīng)療效的生長(zhǎng)指標(biāo)

28、FH、FHSDSgain in heightSDS = FHSDS – HtSDS（治療開始）diff MPHSDS = FHSDS －MPHSDS *MPHSDS = (father’s height SDS＋mother’s height SDS)/1.61,,隨機(jī)試驗(yàn)1,TABLE 1. Subject characteristics at birth, at study start, and at

29、FH of ISS populations,隨機(jī)試驗(yàn)3,TABLE 2. Outcome results at FH of ISS populations,隨機(jī)試驗(yàn)3,結(jié) 論,GH治療顯著改善ISS的成年身高， 并且劑量依賴性身高獲得平均 1.3 SD（8 cm） ，范圍較寬0~3SD 對(duì)照組僅為 0.2 SDS,,隨機(jī)試驗(yàn)3,GH近期療效的判斷,GH治療反應(yīng)的評(píng)定,提示GH治療第一年成功反應(yīng)的短期生長(zhǎng)學(xué)特征Δh

30、eight SDS > 0.3-0.5 第一年身高速率增加 > 3 cm/年 或 HV SDS > +1根據(jù)治療劑量利用數(shù)學(xué)模型可以預(yù)估GH治療反應(yīng)血清IGF-1測(cè)定可用于評(píng)估GH治療的有效性、 安全性和患兒的順從性，并可據(jù)此調(diào)整GH用量,,中山一院12例青春前期ISS兒童GH（1.1U/kg.w）治療的近期療效,蘇喆. 中華內(nèi)分泌代謝雜志,2008;24(3):239,GH治療的劑量調(diào)整策略,根

31、據(jù)體重-選擇和調(diào)節(jié)劑量根據(jù)治療反應(yīng)---調(diào)節(jié)劑量ISS治療劑量FDA批準(zhǔn)的劑量范圍：0.3-0.37 mg/kg/wk （0.9~1.1 U/kg.w）2008年5月批準(zhǔn)Genotropin 的ISS劑量可達(dá) 0.47 mg/kg/wk2 （1.4 U/kg.w）生長(zhǎng)預(yù)測(cè)模型---未來(lái)的劑量調(diào)整工具血清IGF-I水平的測(cè)定有助于評(píng)價(jià)依從性和GH敏感性， 以及監(jiān)測(cè)安全性（IGF-I > 2.5SDS要考

32、慮減少劑量）,,GH治療ISS的安全性和有效性的監(jiān)測(cè),每3-6個(gè)月監(jiān)測(cè)高度、體重、青春期發(fā)育及不良反應(yīng)體格檢查有無(wú)脊柱側(cè)彎、扁桃體肥大、視乳頭水腫和 股骨頭滑脫治療一年后通過(guò)計(jì)算身高速度SDS和身高SDS變化值 評(píng)價(jià)治療反應(yīng)定期監(jiān)測(cè)青春期發(fā)育階段和骨齡，重新評(píng)估預(yù)測(cè)身高， 考慮是否需要加入措施調(diào)整青春發(fā)育速度血清IGF-I監(jiān)測(cè)可用于評(píng)價(jià)GH治療的有效性、安全性和 依從性，可以有助于劑量調(diào)整,,G

33、H治療低反應(yīng),GH治療第一年低反應(yīng)生長(zhǎng)速率SDS < +1或身高SDS變化值 < 0.3-0.5(取決于年齡)新出現(xiàn)的治療低反應(yīng)評(píng)價(jià)工具預(yù)測(cè)模型特定年齡或特定性別的GH反應(yīng)圖表處理在保證依從性的情況下，GH治療反應(yīng)低，則應(yīng)考慮增加劑量增加劑量后治療1-2年后，生長(zhǎng)速率仍不足則應(yīng)停止使用GH,,ISS —加用青春期調(diào)節(jié)劑？,ISS 患兒青春期開始若預(yù)測(cè)身高低于- 2.0 SDS， 可考慮加用GnRH類似物

34、， 男性患兒也可選用芳香酶抑制劑青春期調(diào)節(jié)劑的潛在問(wèn)題缺乏長(zhǎng)期有效性和安全性的研究數(shù)據(jù)青春期延遲對(duì)機(jī)體和心理發(fā)育的影響也是未知的,,GH治療的療程,觀念一 ISS達(dá)到接近成人身高后應(yīng)停藥， 即生長(zhǎng)速率16歲，女孩骨齡>14歲觀念二 ISS達(dá)正常成人身高范圍內(nèi)（> - 2SDS）可終止治療其他影響療程的因素患者家屬的滿意度進(jìn)一步治療的花費(fèi)利益分析其他原因,,成人身高SDS成人身高

35、SDS－治療開始時(shí)身高SDS成人身高－預(yù)測(cè)身高成人身高－靶身高,GH遠(yuǎn)期療效的判斷,,GH治療的副作用,ISS患兒GH治療的可能的副作用與其他GH治療適應(yīng)癥所遇到的副作用是一致的，但發(fā)生的頻率更小目前尚無(wú)長(zhǎng)期副作用的報(bào)道治療后安全性監(jiān)測(cè)推薦集中在腫瘤發(fā)生率和 代謝相關(guān)副作用,,未來(lái)研究方向,改善診斷手段，幫助劃分ISS的不同亞群 和評(píng)價(jià)治療反應(yīng)引入心理學(xué)的評(píng)估工具、干預(yù)方法和結(jié)果進(jìn)行控制良好的臨床研究以探

36、討GH和GnRH類似物聯(lián)合治療，芳香酶抑制劑和IGF-I等領(lǐng)域,,特發(fā)性矮小GH治療的反思-1,是否一種“病” “illness” ？是 – 矮不是 – 統(tǒng)計(jì)學(xué)診斷和父母的過(guò)高期望,Is treating a poorly defined illness ethical?Paul J Caldwell general practitionerBeverley, North Humberside HU17 8UQ, UK【BM

37、J 2011;342:d2144 doi: 10.1136/bmj.d2144】,,特發(fā)性矮小GH治療的反思-2,費(fèi)用！ 英國(guó)，增加的4cm成年身高的GH費(fèi)用相當(dāng)于 200萬(wàn)支的麻疹疫苗 28個(gè)打水機(jī) in sub-Saharan Africa,Is growth hormone treatment ethical or cost effective?Jerry K Wales

38、paediatric endocrinologistSheffield University, Sheffield, UK【BMJ 2011;342:d2142 doi: 10.1136/bmj.d2142】,,小 結(jié),ISS（Ht<-2SD）---統(tǒng)計(jì)學(xué)診斷排除性診斷 謹(jǐn)慎！治療的選擇 GH……FDA適應(yīng)癥 合用GnRHa或芳香化酶抑制劑？近期和遠(yuǎn)期療效的評(píng)