arbhctz在高血壓伴糖尿病患者中的臨床價值

1、ARB/HCTZ在高血壓伴糖尿病患者中的臨床應(yīng)用價值,我國糖尿病患病率在迅速增長,中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會 http://www.cdsnet.org.cn/zt/2009/2008ppt.jsp,超過60%的糖尿病患者合并高血壓,1. Singapore Med J 2008; 49(11): 868-873,2. 中國糖尿病防治指南20103. Deedwania PC. Arch Intern Med. 2000; 160(

2、11):1585-94.,高血壓和糖尿病都是心血管和腎臟病變的重要危險因子高血壓可使糖尿病患者的心血管風(fēng)險提高近2倍，同樣地，糖尿病也可使高血壓人群的心血管風(fēng)險增加2倍。因此二者并存的心血管危害的凈效應(yīng)是普通人群的4-8倍高血壓和糖尿病并存時，動脈粥樣硬化大大增加，患心血管疾病的概率可高達50%，心血管疾病死亡風(fēng)險也顯著升高,高血壓＋糖尿病＝事件增加,糖尿病增加高血壓患者的心血管事件風(fēng)險,4. SHEP Cooperative R

3、esearch Group. JAMA. 1991;265:3255-3264.5. Staassen JA et al, Lancet. 1997;350:1757-1764.6. Wang JG et al. Arch Intern Med. 2000;160:211-228.,ADVANCE研究嚴(yán)格降壓較強化降糖的心血管獲益更大,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60隨訪時間（月

4、）,7. Lancet 2007; 370: 829–408. ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72.,SHEP研究糖尿病高血壓患者降壓后獲益更多,9. Curb JD, et al. JAMA. 1996; 276(23):1886-92.,HOT糖尿病亞組分析高血壓伴糖尿病患者需要更低的目標(biāo)血壓,10. Hansson L et al, Lanc

5、et 1998;351:1755-1762.,從 UKPDS 到 ADVANCE 到 ACCORD,,SBP,134 vs.140 144 vs. 154,119 vs. 133,ACCORD,ACC,Myocardial infarctionMicrovascular end points,50,40,30,20,10,0,110,120,130,140,150,160,170,,,,,,,,,,,,,,Adjus

6、tdincidence per 1000 person years (%),,,,ACCORD:主要/次要終點,Also examined fatal/Nonfatal HF (HR=0.94, p=0.67), a composite of fatal coronary events, nonfatal MI and unstable angina (HR=0.94, p=0.50) and a composite of the pr

7、imary outcome, revascularization and unstable angina (HR=0.95, p=0.40),ACCORD研究的啟示,,Event,115-120mmHg,130-135mmHg,?,SBP,> 140 mmHg,ACCORD,,,,,,多數(shù)指南建議的合并糖尿病高血壓的降壓目標(biāo),,,2005年中國高血壓防治指南,2007ESH/ESC指南,2007 NKF-KDOQI 指南,20

8、08ASH指南,2010ADA指南,目標(biāo)血壓<130/80mmHg,合并糖尿病的血壓控制目標(biāo),,合并糖尿病的血壓控制目標(biāo),“考慮到我國人群卒中發(fā)生率顯著高于歐美國家，降低卒中致死致殘率應(yīng)成為我國高血壓防治主要內(nèi)容，因此嚴(yán)格控制血壓水平對于我國2型糖尿病患者具有更為重要的意義”“本共識仍推薦將＜130/80 mmHg 作為多數(shù)2型糖尿病患者的降壓治療目標(biāo)值”“對于高齡患者、一般健康情況較差或已發(fā)生嚴(yán)重大血管并發(fā)癥的患者，可將1

9、40/90mmHg作為降壓目標(biāo)”,11. 2010 糖尿病患者多重危險因素綜合管理中國專家共識,中國三甲醫(yī)院糖尿病伴高血壓患者達標(biāo)率僅15％,血壓達標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病或腎病患者血壓<130/80mmHg其他患者<140/90mmHg,開放性、多中心的橫斷面觀察性登記研究，入組已接受降壓藥物治療的門診高血壓患者2009年4月-6月，共納入全國22個城市，100家三甲醫(yī)院涉及心血管科、腎內(nèi)科、內(nèi)分泌科 5186例高血壓

10、患者,總體,伴冠心病,伴糖尿病,血壓達標(biāo)率(%),0.00,5.00,10.00,15.00,20.00,25.00,30.00,35.00,40.00,31.1%,31.3%,14.9%,13.2%,伴腎臟疾病,12. 胡大一等，中國門診高血壓患者治療現(xiàn)狀登記研究，中華心血管病雜志2010年3月,合并糖尿病降壓達標(biāo)困難原因分析,態(tài)度知識基礎(chǔ)時間/實踐局限血壓監(jiān)測不充分僅關(guān)注短期目標(biāo),態(tài)度擔(dān)心藥物副作用缺乏疾病教育/反饋藥

11、物成本衛(wèi)生保健途徑,13. Am J Kidney Dis.2000;36(3):646-661.14. J Hypertens 2005; 23:230515. Hypertension 2000; 35:103816. Am J Hypertens 2004; 17:91517. J Cardiometab Syn 2007; 2:114,,,,治療困難,醫(yī)生因素,患者因素,疾病因素,RAS激活容量增多血流動力學(xué)改變

12、靶器官損傷,,血糖過高可使近端腎小管上血管緊張素II表達過多,AGE 可以腎臟RAS各成分表達增加,18. Kidney International, Vol. 55 (1999), pp. 454–46419. Diabetes 2007;376,糖代謝障礙引起腎內(nèi)RAS過度激活,,D-glucose, mM,IR-rANG% of control, 100%,200,150,100,50,5,15,25,20,10,**,

13、***,***,,,,,,,糖尿病狀態(tài)下腎臟RAS激活對容量負(fù)荷增加的重要影響,高灌注高濾過,,腎小管濾過葡萄糖增多,,近端腎小管重吸收Na增多，到達致密斑的Nacl 反而減少,,腎小管-小球反饋無法 充分發(fā)揮,,RPF GFR過高,,糖尿病狀態(tài)下腎小管-小球反饋異常,,過多葡萄糖濾過后從近端腎小管重吸收 需要鈉離子一起參與，造成Na重吸收增多,Na- Glu-T,容量增多血壓增高,,+,,,,腎臟RAS激活A(yù)ng

14、 II,容量負(fù)荷增加—SV 高血糖導(dǎo)致血漿滲透壓增高，循環(huán)容量增多 葡萄糖鈉轉(zhuǎn)運體激活： RAS激活 腎小管鈉重吸收增加： RAS激活、胰島素抵抗和交感激活系統(tǒng)RAS指標(biāo)不易表現(xiàn) （血RAS指標(biāo)被模糊）腎臟RAS過度興奮使過高容量不能得到調(diào)節(jié)--PR交感神經(jīng)過度興奮--PR血管病變，順應(yīng)不良： AGE、脂代謝--CP,高血壓伴糖尿病的病理生理特點RAS激活和容量增多,MAP＝(SV+RR)+(PR+CP

15、),糖尿病患者血壓>130/80mmHg(eGFR≥50ml/min),SBP高于目標(biāo)血壓<20mmHg起始應(yīng)用ARB或ACEI并逐步加至足量,SBP高于目標(biāo)血壓≥20mmHg起始應(yīng)用ARB 或ACEI + 噻嗪類利尿劑 或CCB,加用長效噻嗪類利尿劑或者CCB,加用CCB或β受體阻滯劑,2-3周內(nèi)復(fù)查血壓仍未達標(biāo),使用醛固酮受體阻滯劑若已用CCB，加用另一亞類CCB藥物,4周內(nèi)復(fù)查血壓仍未達標(biāo),建議高血壓專科醫(yī)

16、生會診,,,,,,,ASH推薦： SBP高于目標(biāo)血壓≥20mmHg的糖尿病患者首選ARB+利尿劑作為初始治療,2-3周內(nèi)復(fù)查血壓仍未達標(biāo),2-3周內(nèi)復(fù)查血壓仍未達標(biāo),19. George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13,2010ADA指南推薦：RAS阻斷劑+利尿劑是高血壓伴糖尿病患者的一線聯(lián)合方案,BP≥130/80 mmHg,,,BP:130-139/80-89 mmHg,BP≥140

17、/90 mmHg,,生活方式干預(yù)≤3個月,BP≥130/80 mmHg,,糖尿病伴高血壓藥物治療方案必須包括ACEI或ARB若需進一步控制血壓可加用利尿劑 eGFR≥ 30 ml/min /1.73 m2時，加用噻嗪類利尿劑 eGFR<30 ml/min/1.73 m2 時，加用袢利尿劑 (C)為降壓達標(biāo)，常需要多個藥物(≥2個) 進行治療(B),20. Diabetes Care.2010;33:S11-S-6

18、1.,利尿劑在高血壓伴糖尿病中的應(yīng)用利：降壓療效、循證證據(jù)弊：對糖代謝/血鉀的影響利>弊？弊>利？,ARB與小劑量利尿劑聯(lián)合用藥降壓達標(biāo)率最高,38. Lawson Health Research Institute, London, On, Canada; sanofi-aventis Canada Laval, Québec, Canada,達到BP控制目標(biāo)的患者比例：35% ARBs + H

19、CTZ vs：30% ACIEs + HCTZ (p=0.006)，32% ARBs + CCBs (p=0.03)， 28% ACEIs + CCBs (p=0.001).,時間 (相對于起始治療的季度),BP達標(biāo)患者比例隨治療時間的變化(相對于起始治療的季度),用與不用氫氯噻嗪的比較,主要終點：包括心血管死亡、腦卒中和心肌梗死,LIFE研究再分析: 氫氯噻嗪增加ARB獲益,SHEP研究糖尿病患者使用利尿劑獲益更多,35. C

20、urb DJ, et al. JAMA. 1996;276(23):1886-1892.,*P<0.05 for treatment effect in diabetics compared to nondiabetics CV= cardiovascular, MI= myocardial infarction, CHD= coronary heart disease,,Diabetes in Large Hypertensi

21、on Trials,36. Tidssky Nor Laegeforen, 2009 Sep 10;120(17):1740-4.,高血壓伴糖尿病相關(guān)臨床研究顯示利尿劑組和非利尿劑組不良事件發(fā)生率相當(dāng),觀察12,550例患者6年顯示不同藥物對新發(fā)糖尿病的影響,21. T.W Gress et al N Eng J Med 2000;342:905-12,,,1.4,,小劑量利尿劑未增加糖尿病發(fā)生風(fēng)險,37. Am J Hyperte

22、ns. 2010 Apr;23(4)440-6. Epub 2010 Jan 28.,利尿劑劑量加倍降壓療效未加倍但血鉀顯著降低,利尿劑相關(guān)糖代謝異常與利尿劑應(yīng)用后導(dǎo)致的低血鉀有關(guān),22. ZIHkb, A J, et al. Hypertension 2006;40:219-224,血容量?,心輸出量?,腎血流量?,RAS ?,體位性低血壓,GFR ?,腎前性氮質(zhì)血癥,腎小管尿酸和鈣的重吸收?,醛固酮?,低血鉀,糖耐量?,LDL-

23、C ?,血尿酸?,血鈣?,,,,,,,,,,,,,,ARB,,×,,,,ARB降低利尿劑相關(guān)性低血鉀發(fā)生,孫寧玲主編 .高血壓治療學(xué).北京;人民衛(wèi)生出版社:2009,安博諾(厄貝沙坦/氫氯噻嗪) 配伍優(yōu)良協(xié)同增效強效降壓,收縮壓,a p < 0.01 vs 厄貝沙坦b p < 0.001 vs 厄貝沙坦,未接受治療患者,曾經(jīng)接受治療患者,治療1-2周SBP的變化 (mm Hg),厄貝沙坦/HCTZ厄貝沙坦

24、,-16.9a,-13.0,-12.2,-17.7b,,0,-10,-20,-30,-40,,,,,,,A,34. Franklin S,et al Presented at the 24th ASH, May 6-9 2009, San Francisco USA,舒張壓,a p < 0.01 vs 厄貝沙坦,治療1-2周DBP的變化 (mm Hg),-11.9,-10.3,-10.0,-12.2a,0,-10,-20,-30,

25、-40,,,,,,,,B,厄貝沙坦/HCTZ厄貝沙坦,未接受治療患者,曾經(jīng)接受治療患者,安博諾起效迅速第1周可降低收縮壓達12-18mmHg,收縮壓,a p < 0.001 vs 厄貝沙坦,,,厄貝沙坦/HCTZ厄貝沙坦,a p < 0.001 vs 厄貝沙坦b p < 0.01 vs 厄貝沙坦,舒張壓,,,厄貝沙坦/HCTZ厄貝沙坦,安博諾治療8周可顯著降低收縮壓達29-31mmHg,34. Frankl

26、in S,et al Presented at the 24th ASH, May 6-9 2009, San Francisco USA,安博諾(300mg/12.5mg)治療9個月,安博諾(300mg/12.5mg)治療3個月,安博諾治療各期高血壓療效顯著,血壓降低值(mmHg),,舒張壓,收縮壓,-35.7,-20.5,-18.4,-44.0,-8.6,-10.4,-15.4,-18.6,32. Schrader J, et al

27、. Clin Drug Investig. 2007;27(11):783-96,,,舒張壓,舒張壓,收縮壓,收縮壓,-11.8,-14.6,-28.7,-23.5,輕度高血壓收縮壓140-159mmHg或舒張壓90-99mmHg,中度高血壓收縮壓160-179mmHg或舒張壓99-109mmHg,重度高血壓收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥110mmHg,對于新診斷的中重度高血壓安博諾起始治療,有效降低收縮壓達29mmH

28、g,與基線相比的血壓變化(mmHg),第1周,第8周,收縮壓舒張壓,,,34. Franklin S,et al Presented at the 24th ASH, May 6-9 2009, San Francisco USA,與基線相比的血壓下降值(mmHg),對于各種單藥治療未達標(biāo)的高血壓患者安博諾可降低收縮壓超過27mmHg,ARB,ACEI,CCB,b-阻滯劑,利尿劑,23. Schmieder RE, et al Va

29、scular Health and Risk Management 2009:5 991–1000,與基線相比的收縮壓變化(mmHg),2型糖尿病N=99,肥胖N=378,24. Matthew R, et al Journal of Clinical Hypertension 2007, Supply 5, 9(12):23-30,安博諾治療高血壓伴2型糖尿病患者降低收縮壓達21mmHg,對新診斷和單藥治療未達標(biāo)的各種類型患者

30、安博諾治療可有效降低收縮壓達26-31mmHg,24. Matthew R, et al Journal of Clinical Hypertension 2007, Supply 5, 9(12):23-30,,0,-5,-10,-15,-25,-20,-35,-30,相對于基線的平均變化 (mm Hg),≥65歲(n=121),<65歲(n=675),BMI≥30 kg/m2(n=378),BMI<30 kg/

31、m2(n=414),是(n=99),否(n=697),高(n=593),低(n=202),CV 風(fēng)險,2型糖尿病,肥胖,年齡,SeSBPSeDBP,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,SeSBP，坐位收縮壓；SeDBP，坐位舒張壓,25. Coca A et al. Clin Ther 2003;25:2849–2864,安博諾24小時平穩(wěn)降壓T/P比值高 平滑指數(shù)高,安博諾降壓持久平穩(wěn),谷峰比值高,谷峰比值(T/P比

32、值)：是指藥物降壓的谷效應(yīng)值與峰效應(yīng)值之間的比值，是長效降壓的判斷指標(biāo)。谷峰比值大于50%的藥物才能在24小時內(nèi)持續(xù)作用。美國FDA要求將要藥物的谷峰比值大于50%才能采用1天1次的給藥方式。,97%,89%,25. Coca A. et al Clin Ther. 2003;25(11):2849–2864,安博諾300mg/25mg（n＝57）,舒張壓<90 mmHg 患者比例(%),治療2周,治療4周,治療8周,26.

33、孫寧玲, 等. 中華心血管病雜志, 2005, 33(7): 618-621.,中國人群安博諾治療降壓達標(biāo)率達94%以上,C,SBP/DBP <140/90mmHg達標(biāo)患者比例 (%),a p ≤ 0.001 vs 厄貝沙坦,A,厄貝沙坦/HCTZ厄貝沙坦,46.0a,30.1,0,10,,20,30,40,50,60,70,42.6a,25.5,,,,,,,未接受治療患者,曾經(jīng)接受治療患者,SBP<140 mmHg

34、達標(biāo)患者比例 (%),a p ≤ 0.001 vs 厄貝沙坦,a p ≤ 0.001 vs 厄貝沙坦,DBP<90 mmHg達標(biāo)患者比例 (%),61.4a,39.9,0,10,20,30,40,50,60,70,58.4a,42.2,,,,,,未接受治療患者,曾經(jīng)接受治療患者,起始治療和單藥未達標(biāo)換用安博諾達標(biāo)率均更高,34. Franklin S,et al Presented at the 24th ASH, May 6

35、-9 2009, San Francisco USA,INCLUSIVE研究亞組分析安博諾治療高血壓伴糖尿病患者達標(biāo)率高,27. Sowers JR, et al J of Clin Hyper 2006;8(7):470-480,達標(biāo)率(％),2型糖尿病N=79,肥胖N=187,33. Raskin P, et al. Journal of Human Hypertensiaon 1999;13:678-683,*血壓達標(biāo)指舒張

36、壓(DBP)＜90mmHg,安博諾150-300mg/12.5-25mg（N=1098）,安博諾降壓持久達標(biāo)治療1年后達標(biāo)率達83%,N=1,006,血壓達標(biāo)率％,6個月 12個月 24個月,28. Littlejohn T et al, Clin Exp Hypertens.1999;21:1273-1295,安博諾治療降壓持久達標(biāo)治療2年后達標(biāo)率仍超過80%,顯著變量 p

37、 值非顯著變量SBP基線水平更高0.0001種族男性的效應(yīng)大于女性0.01年齡 (連續(xù)變量)女性0.002老年 (≥65 歲)2型糖尿病0.0001冠心病史糖尿病男性的效應(yīng)大于糖尿病女性0.04心血管病史應(yīng)用他汀0.03脂質(zhì)水平療程0.0001血糖水平代謝綜合征抗血小板治療腰圍BMI基線值,INCLUSIVE研究亞組分析糖尿病是安博諾降壓治療的獲益優(yōu)勢人群,,基線SB

38、P每增加1mmHg,SBP下降幅度增加 0.9±0.1mmHg糖尿病患者比非糖尿病患者SBP下降多5.0±1.2 mmHg治療時間增加10天，血壓下降增加 0.6±0.1 mmHg,29. Saunders E, et al J of Clin Hyper 2008;10(1):27-33,INCLUSIVE 研究： 收縮壓反應(yīng)的預(yù)測因子(n=728),縮寫： INCLUSIVE， 厄貝沙坦/氫氯噻嗪在

39、不同患者人群中的降壓作用,30. Bobrie G, et al. Am J Hypertens. 2005;18:1482–1488,,,安博諾降壓效果顯著優(yōu)于纈沙坦/氫氯噻嗪,安博諾降壓療效顯著優(yōu)于氯沙坦/氫氯噻嗪,24h動態(tài)血壓下降值(mmHg),31. Neutel JM, et al. The Journal of International Medical Research. 2005;33:620-631,P=0.0

40、1,(N=16),(N=15),安博維,氯沙坦/氫氯噻嗪,,,收縮壓,舒張壓,安博諾治療高血壓伴糖尿病患者安全性良好低血鉀發(fā)生率低,24. Matthew R, et al Journal of Clinical Hypertension 2007, Supply 5, 9(12):23-30,,,,,厄貝沙坦可抵消HCTZ的降血鉀作用,厄貝沙坦 0mg/天,37.5mg/天,100mg/天,300mg/天,HCTZ

41、 12.5mg/天 12.5mg/天 12.5mg/天 12.5mg/天,8周后血清鉀與基礎(chǔ)值相比較后的平均變化（mEq/L）,Data on file, Bristol-Myers Squibb and Sanofi.,中國人群使用安博諾低血鉀發(fā)生率僅0.4％,26. 孫寧玲, 等. 中華心血管病雜志, 2005, 33(7): 618-621.,安博諾治療中國高血壓患者幾乎沒有咳嗽、下肢水

42、腫和面色潮紅等不良反應(yīng)報道,低血鉀發(fā)生率僅為0.4%,發(fā)生率％,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.3,0.9,0.8,0.4,0.3,0.1,0,1,2,3,4,5,疲倦乏力,頭痛,消化道反應(yīng),低血鉀/血鉀異常,皮疹/皮膚瘙癢,下肢水腫,大規(guī)模臨床門診治療隨訪顯示安博諾安全性良好不良事件發(fā)生率僅0.66%,,0.66%,0.15%,0.27%,不良反應(yīng),嚴(yán)重不良反應(yīng),因不良反應(yīng)停藥,不良反應(yīng)發(fā)生率(％),23.

43、 Schmieder RE, et al Vascular Health and Risk Management 2009:5 991–1000,專利、原研制及單獨定價藥品臨時最高零售價格標(biāo)準(zhǔn) http://service2.bipc.gov.cn/bjpc/mediprice/WesternMedicine_qry.jsp.,安博諾性價比高是日治療費用最低的原研ARB單片聯(lián)合降壓制劑,總 結(jié),糖尿病合并高血壓的患者CVD風(fēng)險顯著增