ndm1診療指南肖永紅解讀

1、產(chǎn)NDM-1泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染診療指南,肖永紅浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染病診治國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,診療指南,定義與簡(jiǎn)介;病原與流行病學(xué);臨床特點(diǎn);實(shí)驗(yàn)室診斷；抗菌治療;預(yù)防與控制;其他.,產(chǎn)NDM-1細(xì)菌,產(chǎn)NDM-1細(xì)菌：全稱“產(chǎn)Ⅰ型新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶（New Delhi Metallo-β-lactamase 1, NDM-1）腸桿菌科細(xì)菌”，簡(jiǎn)稱“產(chǎn)NDM-1細(xì)菌”，是一種對(duì)多種抗菌藥物廣泛耐藥的細(xì)菌，主要

2、為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌；特點(diǎn)：屬于腸桿菌科細(xì)菌，致病力與普通腸桿菌科細(xì)菌沒有差別；由于產(chǎn)生NDM-1導(dǎo)致廣泛耐藥，為“泛耐藥菌”；主要導(dǎo)致醫(yī)院感染；源于南亞地區(qū)，已在全球播散。,細(xì)菌耐藥概念,多重耐藥（multiple drug resistance, MRD）: 指細(xì)菌同時(shí)對(duì)三種以上結(jié)構(gòu)不同（作用機(jī)制不同）抗菌藥物耐藥，如頭孢菌素、喹諾酮類、氨基糖苷類；泛耐藥（pan-drug resistance, PDR）:細(xì)菌對(duì)

3、本身敏感的所有藥物耐藥；超級(jí)細(xì)菌（superbug）:并非科學(xué)概念，一般指PDR與部分MDR，沒有確切定義，以下細(xì)菌屬于此列：MRSA/VRSA;VRE;MDR-PA,PDR-AB;ESBL(+)+AmpC(+) 腸桿菌產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌（包括產(chǎn)NDM-1細(xì)菌）,細(xì)菌耐藥的危害,Cosgrove, et al.Clinical Infectious Diseases 2006; 42:S82–9,產(chǎn)與不產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和

4、肺炎克雷伯菌感染的后果比較,細(xì)菌耐藥的危害,肖永紅 等，抗生素類藥物濫用公共問題研究，2008,為什么需要關(guān)注產(chǎn)NDM-1細(xì)菌,泛耐藥導(dǎo)致的治療挑戰(zhàn)；多種腸桿菌科細(xì)菌發(fā)現(xiàn)；快速從南亞地區(qū)傳播到歐美國家；不僅在醫(yī)院感染這種發(fā)現(xiàn)，同時(shí)社區(qū)感染這種發(fā)現(xiàn)。,,診療指南,定義與簡(jiǎn)介;病原與流行病學(xué);臨床特點(diǎn);實(shí)驗(yàn)室診斷抗菌治療;預(yù)防與控制;其他.,細(xì)菌耐藥機(jī)制,,,PBP,PBP,PBP,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

5、,,,,,,,g,g,g,plasmid,,,,,,,,,,,,,,,,,,,AB,AB,,,,,III通透性降低,I 抗菌藥物鈍化,IV主動(dòng)外排,,抗菌藥物鈍化酶,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,II 抗菌靶位變異,β-內(nèi)酰胺酶分類,,,,β-內(nèi)酰胺酶,,,,,,金屬碳青霉烯酶：活性部位需要有鋅離子結(jié)合，包括：NDM-1、IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型別。,非金屬碳青霉烯酶：活性部位不需要金屬離子存在，包括OXA(

6、D類)、KPC（C類）代表酶。,,,,,產(chǎn)NDM-1細(xì)菌的發(fā)現(xiàn),2008年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中發(fā)現(xiàn)對(duì)碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌，該菌對(duì)所有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥，對(duì)環(huán)丙沙星也不敏感，僅對(duì)多粘菌素E敏感；該患者有多年糖尿病和中風(fēng)史，經(jīng)常往返于印度和瑞典之間，此前4月曾因臀部膿腫在印度住院治療，其后回到瑞典，因尿路感染再度入院；這株細(xì)菌攜帶一種新型金屬β-內(nèi)酰胺酶，研究人員根據(jù)患者感染地命名這種酶為NDM-1。,,南亞和英國流

7、行情況,www.thelancet.com/infection Published online August 11, 2010 DOI:10.1016/S1473-3099(10)70143-2,產(chǎn)NDM-1細(xì)菌種類,,產(chǎn)NDM-1細(xì)菌敏感性,www.thelancet.com/infection Published online August 11, 2010 DOI:10.1016/S1473-3099(10)70143-2,全球

8、產(chǎn)NDM-1細(xì)菌流行情況,,,,,,,,,,,,傳播方式,醫(yī)院內(nèi)感染污染的醫(yī)療器械;污染的醫(yī)療用品;污染的手跨國傳播跨國醫(yī)療旅游,,,,診療指南,定義與簡(jiǎn)介;病原與流行病學(xué);臨床特點(diǎn);實(shí)驗(yàn)室診斷；抗菌治療;預(yù)防與控制;其他.,產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染臨床特點(diǎn),產(chǎn)NDM-1細(xì)菌主要表現(xiàn)為多重耐藥，致病力與敏感細(xì)菌沒有差別；主要引起醫(yī)院感染；有社區(qū)感染報(bào)道；感染危險(xiǎn)因素：危重患者，入住ICU；長期住院患者；使用廣

9、譜抗菌藥物，或長期應(yīng)用抗菌藥物；插管或侵襲性操作；免疫抑制；呼吸機(jī)應(yīng)用;……,產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染臨床特點(diǎn),主要感染類型：泌尿道感染；傷口感染；醫(yī)院肺炎；呼吸機(jī)相關(guān)肺炎；血流感染；導(dǎo)管相關(guān)感染； 感染表現(xiàn)沒有特別之處。碳青霉烯治療感染無效，提示該類細(xì)菌感染可能，需要及時(shí)進(jìn)行檢查。,,診療指南,定義與簡(jiǎn)介;病原與流行病學(xué);臨床特點(diǎn);實(shí)驗(yàn)室診斷抗菌治療;預(yù)防與控制;其他.,實(shí)驗(yàn)室診斷,產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染臨

10、床表現(xiàn)與敏感菌沒有差異，臨床診斷困難；對(duì)碳青霉烯治療無效的陰性菌感染需要考慮這類細(xì)菌感染可能；診斷主要依據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果；實(shí)驗(yàn)室檢查分為三步： 表型篩查-表型確認(rèn)-基因確證,產(chǎn)NDM-1細(xì)菌表型篩查,美羅培南或亞胺培南紙片法（K-B法，10μg紙片）或最低抑菌濃度（MIC）測(cè)定法對(duì)腸桿菌科細(xì)菌進(jìn)行初步篩查，達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)，需進(jìn)行表型確認(rèn)。 K-B法：美羅培南或亞胺培南抑菌圈直徑≤22mm。

11、MIC測(cè)定法：美羅培南MIC≥2mg/L；或亞胺培南對(duì)大腸埃希菌、克雷伯菌屬、沙門菌屬和腸桿菌屬M(fèi)IC≥2mg/L。,亞胺培南,美羅培南,亞胺培南,美羅培南,產(chǎn)NDM-1細(xì)菌表型確認(rèn),雙紙片協(xié)同試驗(yàn):采用亞胺培南(10μg)、EDTA（1500 μg） 兩種紙片進(jìn)行K-B法，兩紙片距離10-15mm，在含EDTA紙片方向處，亞胺培南抑菌圈擴(kuò)大，即可判定產(chǎn)金屬酶。,產(chǎn)NDM-1細(xì)菌表型確認(rèn),采用亞胺培南（美羅培南）/EDTA復(fù)合紙片進(jìn)行

12、K-B法藥敏試驗(yàn)，復(fù)合紙片比單藥紙片的抑菌圈直徑增大值≥5mm；亞胺培南（美羅培南）/EDTA 復(fù)合E試條協(xié)同試驗(yàn)測(cè)定MIC，單藥與復(fù)合制劑的MIC比值≥8;即可判定產(chǎn)金屬酶。,產(chǎn)NDM-1細(xì)菌基因確證,采用NDM-1的基因特異引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增及產(chǎn)物測(cè)序。,,PCR,測(cè)序,各醫(yī)院對(duì)陽性結(jié)果須加以復(fù)核，同時(shí)菌株送有條件參考實(shí)驗(yàn)室進(jìn)一步檢測(cè)確證。,診療指南,定義與簡(jiǎn)介;病原與流行病學(xué);臨床特點(diǎn);實(shí)驗(yàn)室診斷抗菌治療;預(yù)防與控制;

13、其他.,治療基本原則,依據(jù)臨床微生物檢測(cè)結(jié)果，合理選擇抗菌藥物。臨床微生物室應(yīng)擴(kuò)大抗菌藥物敏感性測(cè)定范圍，包括更多的非β-內(nèi)酰胺抗菌藥物（如氨基糖苷類、喹諾酮類、替加環(huán)素、米諾環(huán)素、磷霉素、多粘菌素等），為臨床用藥提供參考。去除感染危險(xiǎn)因素，盡量減少對(duì)患者的侵襲性操作，及時(shí)撥出導(dǎo)管、膿腫引流等；積極治療原發(fā)疾病。,替加環(huán)素,四環(huán)素類衍生物，超廣譜抗菌藥物，對(duì)產(chǎn)NDM-1細(xì)菌MIC90值為2-8mg/L，敏感率56%-67%。臨床研究

14、單用或聯(lián)合用藥治療產(chǎn)碳青霉烯酶細(xì)菌感染有一定療效。,,,,,四環(huán)素,米諾環(huán)素,替加環(huán)素,替加環(huán)素體外抗菌活性比較,替加環(huán)素對(duì)產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科細(xì)菌（104株）體外抗菌活性比較,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2008, p. 570–573,替加環(huán)素體外抗菌活性比較,替加環(huán)素對(duì)產(chǎn)碳青霉烯酶克雷伯菌（60株）體外抗菌活性比較,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHE

15、MOTHERAPY, Feb. 2008, p. 570–573,替加環(huán)素體外抗菌活性比較,替加環(huán)素對(duì)產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌屬細(xì)菌（24株）體外抗菌活性比較,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2008, p. 570–573,替加環(huán)素治療產(chǎn)碳青霉烯酶細(xì)菌感染,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 62, 895–904,多粘菌素,屬多肽

16、類抗菌藥物，包括多粘菌素B和粘菌素兩種。粘菌素對(duì)產(chǎn)NDM-1細(xì)菌MIC90為2-32mg/L，敏感率89%-100%。小樣本研究提示單用治療效果差，需要和其它藥物聯(lián)合用藥。口服不吸收，需要靜脈注射給藥，腎毒性明顯。,多粘菌素B,多粘菌素E,多粘菌素體外抗菌活性比較,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 56, 128–132,碳青霉烯類,產(chǎn)NDM-1細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類耐藥，但體外MIC值

17、差異較大，個(gè)別研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)MIC值低（<4mg/L）的菌株感染有一定療效，需要和其它藥物聯(lián)合使用。,,亞胺培南,美羅培南,朵利培南,碳青霉烯類治療產(chǎn)金屬酶腸桿菌科細(xì)菌感染,Clin Infect Dis 2008; 46: 847–854.,氨基糖苷類,不同藥物間呈部分交叉耐藥，我國臨床分離的產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌對(duì)阿米卡星、異帕米星具有一定敏感性。對(duì)輕、中度感染可以單用，重度感染需要與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用。用藥期間注意藥物耳

18、腎毒性。,其它藥物,氟喹諾酮類：腸桿菌科細(xì)菌對(duì)喹諾酮類耐藥突出，需要根據(jù)藥物敏感性測(cè)定結(jié)果選擇藥物。磷霉素：體外研究表明對(duì)部分耐藥菌有效，但缺乏臨床研究數(shù)據(jù)。,靜脈注射磷霉素治療嚴(yán)重疾患者碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌感染Clin Microbiol Infect. 2010 ;16(2):184-6.11例患者為各種碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌感染，給予磷霉素2-4 g Q6h 聯(lián)合其它藥物治療.平均療程14 +/- 5.6天，所有患

19、者臨床與微生物療效良好，2例患者死亡 (18.2%)，沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)。,治療方案,輕、中度感染：敏感藥物單用即可，如氨基糖苷類、喹諾酮類、磷霉素等；也可聯(lián)合用藥，如氨基糖苷類+環(huán)丙沙星、環(huán)丙沙星+磷霉素等；無效患者可以選用替加環(huán)素、多粘菌素。重度感染：根據(jù)藥物敏感性測(cè)定結(jié)果；選擇敏感或相對(duì)敏感抗菌藥物聯(lián)合用藥（如替加環(huán)素+多粘菌素、替加環(huán)素+磷霉素、替加環(huán)素+氨基糖苷類、碳青霉烯類+氨基糖苷類、碳青霉烯類+多粘菌素、喹諾

20、酮類+碳青霉烯類等）；應(yīng)嚴(yán)密觀察患者治療反應(yīng)，及時(shí)根據(jù)藥物敏感性測(cè)定結(jié)果以及臨床治療反應(yīng)調(diào)整治療方案。,診療指南,定義與簡(jiǎn)介;病原與流行病學(xué);臨床特點(diǎn);實(shí)驗(yàn)室診斷抗菌治療;預(yù)防與控制;其他.,1.加強(qiáng)對(duì)產(chǎn)NDM-1細(xì)菌監(jiān)測(cè),醫(yī)院重視臨床微生物檢驗(yàn)，提高細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)能力；臨床參考細(xì)菌檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用抗菌藥物；定期公布各醫(yī)院細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果；定期回顧細(xì)菌耐藥流行趨勢(shì)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常耐藥現(xiàn)象，早期發(fā)現(xiàn)產(chǎn)NDM-1細(xì)菌加以控制。,

21、2.加強(qiáng)抗菌藥物合理使用監(jiān)管,醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)有專門抗菌藥物合理使用管理小組，開展教育、培訓(xùn)、監(jiān)督、檢查抗菌藥物使用情況；嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)管理規(guī)定，特別是抗菌藥物分類管理規(guī)定。特殊使用抗菌藥物[衛(wèi)生部衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)(2009)38號(hào)]第四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利等；碳青霉烯類抗菌藥物：亞胺培南/西司他丁、美羅培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等；多肽類與其他抗菌藥物：萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺等；抗真菌藥

22、物：卡泊芬凈，米卡芬凈，伊曲康唑（口服液、注射劑），伏立康唑（口服劑、注射劑），兩性霉素B含脂制劑等。,碳青霉烯限制與非限制使用與碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌的發(fā)生情況比較,Antimicrobial Agents and Chemotherapy, May 2009, p. 1983-1986, Vol. 53, No. 5,3.加強(qiáng)醫(yī)院感染的預(yù)防與控制,加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員感染控制教育、培訓(xùn)，強(qiáng)化對(duì)NDM-1細(xì)菌等多重耐藥菌感染的預(yù)防、控制的認(rèn)

23、識(shí)。在進(jìn)行各種侵襲性操作中，嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作。,,嚴(yán)格執(zhí)行《醫(yī)務(wù)人員手衛(wèi)生規(guī)范》：醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須提供充足的手衛(wèi)生設(shè)施。醫(yī)務(wù)人員在接觸病人前后、進(jìn)行侵入性操作前、接觸病人使用的物品或處理其分泌物、排泄物后，必須洗手或用含醇類速干手消毒劑擦手。,3.加強(qiáng)醫(yī)院感染的預(yù)防與控制,3.加強(qiáng)醫(yī)院感染的預(yù)防與控制,加強(qiáng)對(duì)重點(diǎn)部門尤其是ICU物體表面的清潔、消毒 。消毒劑：含氯消毒劑、0.5%過氧乙酸、2%戊二醛、0.5%醋酸環(huán)己啶-乙醇等；表