英國dic診療指南解讀

1、英國DIC診療指南解讀,國際輸血及血液學(xué)雜志2010年第33卷第2期， 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院血液科,定義,彌散性血管內(nèi)凝血(Disseminated Intravascular Coagulation，DIC)是一種在某些嚴(yán)重疾病基礎(chǔ)上，致 病因素引起機(jī)體凝血系統(tǒng)激活，血小板活化，纖維蛋白沉積，導(dǎo)致微血管內(nèi)彌散性微血栓形成，多種凝血因子及血小板消耗性降低，并伴以繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的獲得性全身性血栓-出血綜合征。血

2、栓形成或單純性出血都不能被稱為DICDIC的臨床表現(xiàn)多樣、診斷無“金標(biāo)準(zhǔn)”且治療個(gè)體化差異較大，因此成為困擾臨床醫(yī)生的難題。,血小板和凝血因子消耗,DIC相關(guān)的基礎(chǔ)疾病,全身性凝血激活,廣泛性纖維蛋白沉積,微血管血栓,器官衰竭,血小板降低和凝血因子缺乏,出血,,,,,,,,DIC的發(fā)病機(jī)制,DIC是一種病理過程，本身并不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，只是眾多疾病復(fù)雜的病理過程中的中間環(huán)節(jié)往往繼發(fā)于嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、外傷、 心血管疾病，肝臟疾病

3、、產(chǎn)科并發(fā)癥、嚴(yán)重輸血反應(yīng)和中毒等致病因素激活機(jī)體凝血系統(tǒng)從而引發(fā)凝血因子的消耗以及纖溶系統(tǒng)活化，最終表現(xiàn)為出血、栓塞、微循環(huán)障礙、微血管病性溶血及多臟器功能衰竭雖然DIC的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，但始終是以凝血酶的生成為中心關(guān)鍵環(huán)節(jié)。,與DIC相關(guān)的疾病,敗血癥/嚴(yán)重感染(任何微生物）創(chuàng)傷（多發(fā)性創(chuàng)傷，神經(jīng)損傷，脂肪栓塞）器官損傷（重癥胰腺炎）惡性腫瘤產(chǎn)科意外羊水栓塞胎盤早剝,血管畸形大的血管瘤動脈瘤毒性和免疫損害蛇咬傷

4、 ABO血型不合輸血移植排斥反應(yīng)嚴(yán)重肝功能衰竭,DIC的診斷,DIC的診斷不能依靠單一的實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)，需密切觀察臨床表現(xiàn)，結(jié)合并分析實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果加以綜合判斷。DIC是一個(gè)動態(tài)的過程，檢測結(jié)果只反映這一過程的某一瞬間，而且臨床狀況會影響檢測結(jié)果,DIC實(shí)驗(yàn)室檢查,止血功能凝血酶原時(shí)間(PT)活化部分凝血酶原酶時(shí)間(APTT)血小板計(jì)數(shù)以上可提供凝血因子消耗程度和活化程度。纖溶系統(tǒng)的活化纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)D

5、-二聚 體,DIC指標(biāo)異常的概率,通過薈萃分析5個(gè)獨(dú)立的臨床研究、共超過900例DIC患者的實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)，結(jié)論指出診斷項(xiàng)目出現(xiàn)異常的概率由高至低分別為血小板減少、纖維蛋白降解產(chǎn)物增加、PT延長、APTT延長和纖維蛋白原降低,血小板計(jì)數(shù),血小板計(jì)數(shù)減少或進(jìn)行性下降是診斷DIC敏感但非特異的指標(biāo)，98％的DIC存在血小板減少，其中大約50％計(jì)數(shù)低于50×109/L。凝血酶生成誘導(dǎo)血小板積聚，導(dǎo)致血小板消耗。但單次血小板計(jì)數(shù)對

6、診斷幫助不大， 因?yàn)槠淇赡茉谡７秶“逵?jì)數(shù)進(jìn)行性下降對診斷DIC更有價(jià)值血小板計(jì)數(shù)減少 還可見于未合并DIC的急性白血病、敗血癥或血小板減少癥等。,纖維蛋白降解產(chǎn)物及D-二聚體,纖維蛋白原在凝血酶的作用下轉(zhuǎn)化為纖維蛋白反映繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn) FDP是纖維蛋白原和交聯(lián)纖維蛋白單體的降解產(chǎn)物D二聚體僅為交聯(lián)纖維蛋白單體被纖溶酶降解的產(chǎn)物，對診斷DIC更有特異性。二者不做單獨(dú)診斷DIC的標(biāo)準(zhǔn)，須結(jié)合血小板與凝血時(shí)間 外

7、傷、近期手術(shù)或靜脈血栓栓塞時(shí)FDP和D二聚體均會升高FDP經(jīng)肝臟代謝與腎臟分泌，肝腎功能 異?？筛蓴_FDP的水平,PT和APTT,由于凝血因子的消耗與合成的減少肝功能異常、 VitK的缺乏、合成蛋白減少、大量出血50-60％的DIC中在疾病的某一階段存在PT和APTT的延長近半數(shù)DIC患者PT和APTT正?；蚩s短活化的凝血因子(如凝血酶或因子Xa)所致PT和APTT正常并不能排除凝血系統(tǒng)的激活，必須動態(tài)監(jiān)測TT并未包含于

8、ISTH評分系統(tǒng)中,纖維蛋白原(Fib),Fib測定對DIC的診斷幫助不大，因Fib屬急性期反應(yīng)蛋白，盡管持續(xù)消耗，但在血漿中的水平仍可在正常范圍在臨床上，低Fib的敏感性在DIC中為28％，并且僅在極為嚴(yán)重的DIC患者存在低Fbg血 癥。Fib水平在高達(dá)57％DIC患者處于正常水平。,與DIC相關(guān)的疾病,敗血癥/嚴(yán)重感染(任何微生物）創(chuàng)傷（多發(fā)性創(chuàng)傷，神經(jīng)損傷，脂肪栓塞）器官損傷（重癥胰腺炎）惡性腫瘤產(chǎn)科意外羊水栓塞胎

9、盤早剝,血管畸形大的血管瘤動脈瘤毒性和免疫損害蛇咬傷 ABO血型不合輸血移植排斥反應(yīng)嚴(yán)重肝功能衰竭,ISTH的DIC診斷評分系統(tǒng),顯性DIC評分系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評估：病人是否有已知與明顯DIC相關(guān)的基礎(chǔ)疾??？如果是：繼續(xù)如果沒有：不使用這種算法全面的凝血試驗(yàn)PT,PC,Fib,D-dimer或FDP檢測結(jié)果得分PC （血小板計(jì)數(shù)） >100*109 =0; 3 6sec=2 Fib

10、 >1g/L=0; <1g/L=1 計(jì)算得分5分為顯性DIC，每天重復(fù)評分 <5分為提示非顯性DIC：1-2天后重復(fù)評分,國際血栓和止血協(xié)會The International Society for Thrombosis and Haemostasis,舉例,患兒霍子涵，主因發(fā)熱10天入院的。入院時(shí)的凝血實(shí)驗(yàn)檢查PC （血小板計(jì)數(shù)） 44 *109 /L (

11、100sec (>6sec=2 )Fib （纖維蛋白原 ）100sec (>6sec=2 )Fib （纖維蛋白原 ） 0.32g/L (<1g/L=1 )D-dimer mg/L (明顯增加=3）總評分8分,舉例,第二天給予血小板、凝血酶原復(fù)合物、冷沉淀、冰凍血漿及肝素鈉等治療后再次復(fù)查凝血實(shí)驗(yàn)檢查

12、PC （血小板計(jì)數(shù)） 65 *109 /L (6sec=2 )Fib （纖維蛋白原 ） 0.69g/L (<1g/L=1 )D-dimer 0.8 mg/L (中度增加=2）總評分6分,ISTH評分系統(tǒng),存在引起DIC的潛在疾病 是應(yīng)用該積分系統(tǒng)的前提與專家評估的DIC相比，該積分的敏感性為91％、特異性為97％，并且適用范圍廣，可

13、用于急性或慢性DIC、感染或非感染因素所致 DIC的診斷由于該診斷標(biāo)準(zhǔn)簡單易行，能在全球任 何地區(qū)推廣。,DIC的治療,指南強(qiáng)調(diào)原發(fā)病治療是終止DIC病理過程的最關(guān)鍵措施在某些情況下，凡是病因能迅速去除或控制的DIC患者，凝血功能紊亂往往能自行糾正。但多數(shù)情況下，相應(yīng)的支持治療，特別是糾正凝血功能紊亂的治療是緩解疾病的重要措施。,替代治療,替代治療并非單純建立在實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的基礎(chǔ)上，而是主要根據(jù)臨床狀況來決定。如果患者有活動性

14、出血，或有高度出血風(fēng)險(xiǎn)，或患者需要進(jìn)行創(chuàng)傷性診療，都是替代治療的適應(yīng)范圍。替代治療是否有效主要依靠觀察出血癥狀的改善情況，并反復(fù)監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)和凝血相關(guān)實(shí)驗(yàn)。,血小板,輸注指證未出血患者血小板計(jì)數(shù)低于(10-20)×109/L存在活動性出血且血小板計(jì)數(shù)低于50×109／L血小板輸注要求足量，首次用量至少在l個(gè)治療量,新鮮冰凍血漿(FFP),FFP所含血小板及凝血因子濃度比新鮮全血高1倍，并可減少輸入液體總

15、量、避免紅細(xì)胞破壞產(chǎn)生膜磷脂等促凝因子進(jìn)入患者體內(nèi)，是DIC患者較理想的凝血因子補(bǔ)充制劑。 冰凍血漿的輸注劑量取決于臨床表現(xiàn)和適應(yīng)證一般凝血因子缺乏初次劑量在15ml/Kg大出血的初次劑量在30～60ml/Kg多數(shù)凝血因子水平將上升25%～50%。,血漿,凝血酶原復(fù)合物濃縮劑(PCC),PCC具有容 量小的優(yōu)點(diǎn)，但缺少因子V，而且有可能加重凝血功能紊亂，發(fā)生血栓栓塞，故應(yīng)謹(jǐn)慎使用從血中提取，內(nèi)含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，適用于治

16、療和預(yù)防凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ缺乏所致的出血，故DIC晚期凝血因子缺乏或繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)時(shí)可用，每血漿當(dāng)量單位相當(dāng)于1ml新鮮血漿中Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子含量，一般每瓶200-300當(dāng)量單位。,纖維蛋白原濃縮劑和冷沉淀,適用于急性DIC有明顯低纖維蛋白原血癥或出血極為嚴(yán)重者3g纖維蛋白原濃縮劑預(yù)期可以使血漿纖維蛋白原提高1 g／L200mL新鮮冰凍血漿制備1個(gè)單位冷沉淀。體積為(20±5)ml，其中因子Ⅷ≥80IU、Fib 15

17、0～200mg以及血管性血友病因子、纖維結(jié)合蛋白等,重組的FⅦa,有關(guān)于重組的FⅦa成功治療 DIC和危及生命的出血的報(bào)道。但其用于DIC的有效性和安全性均不明。需謹(jǐn)慎使用基因重組活化凝血因子Ⅶ制品(γFⅦa)，商品名稱諾其(Nonoseven)，由丹麥諾和諾德公司研制生產(chǎn)，并于1996年開始應(yīng)用于臨床,抗凝治療,基于DIC為機(jī)體凝血系統(tǒng)的廣泛激活，理論上講抗凝治療應(yīng)為合理的治療手段。目前為止還沒有臨床隨機(jī)對照研究證實(shí)肝素的使用能夠

18、降低DIC患者的死亡率。小樣本的非對照研究有提示低分子肝素能夠糾正DIC相關(guān)的實(shí)驗(yàn)檢測指標(biāo)異常。,肝素,指南推薦，明顯多發(fā)性栓塞現(xiàn)象，如皮膚、黏膜栓塞性壞死，動靜脈血栓形成致急性腎功能和呼吸功能衰竭等是治療劑量肝素應(yīng)用的適應(yīng)癥。對于合并DIC的危重病人，若無活動性出血，可使用預(yù)防劑量的普通或低分子量肝素，以預(yù)防靜脈血栓栓塞。,肝素－一種硫酸粘多糖,與抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)結(jié)合，增強(qiáng)AT-Ⅲ對活化Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用

19、阻止血小板凝集和破壞妨礙凝血激活酶的形成阻止凝血酶原變?yōu)槟敢种颇福瑥亩恋K纖維蛋白原變成纖維蛋白,兒科DIC應(yīng)用肝素的用法及用量：,肝素鈣 每次10u/kg q6h ih 比較安全的劑量肝素鈉 5-15u/kg/h 泵點(diǎn) 普通或低分子量肝素兩種，目前主張用普通肝素肝，原因是作用時(shí)間短，而且如果過量的話，可以用魚精蛋白拮抗，但是低分子肝素鈉作用時(shí)間長，且過量后無應(yīng)對措施。應(yīng)用期間密切觀察血常規(guī)血小板計(jì)數(shù)、

20、凝血功能如有活動性出血或出血傾向要慎用或者不用。,抗纖溶治療,通常不推薦用于DIC所致的出血,指南推薦：診斷方面,DIC的診斷應(yīng)該結(jié)合臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室信息。 (Ⅳ級，C級) 國際血栓形成和止血學(xué)會DIC評分系統(tǒng)為DIC 診斷提供了客觀的手段，該評分系統(tǒng)與臨床表現(xiàn)和結(jié)局相關(guān)性好。(Ⅳ級，C級) 動態(tài)監(jiān)測實(shí)驗(yàn)室結(jié)果和臨床觀察是至關(guān)重要的。 (Ⅲ級，B級),指南推薦：治療方面,治療DIC的關(guān)鍵是治療基礎(chǔ)疾病或消除誘因 (Ⅳ級，C級)

21、對于DIC患者，血小板或血漿成分的輸注不應(yīng)該主要依據(jù)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，一般而言應(yīng)該給有活動性出血的患者(Ⅳ級，C級) 對于DIC患者，有活動性出血，或者存在出血的高風(fēng)險(xiǎn)(如術(shù)后或接受有創(chuàng)性診療的患者)，和血小板計(jì)數(shù)低于50×109／L，應(yīng)該考慮血小板輸注。 (Ⅳ級，C級)對于無出血的DIC患者，不主張進(jìn)行預(yù)防性的血小板輸注，除非患者存在出血的高風(fēng)險(xiǎn)。(Ⅳ級，C級),指南推薦：治療方面,對于有出血的DIC患者，PT和APTT，可給

22、予新鮮冷凍血漿。輸注指征不應(yīng)單純依據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，而應(yīng)考慮到患者是否存在活動性出血和需要接受有創(chuàng)性診療。并沒有證據(jù)證實(shí)輸注血漿會導(dǎo)致凝血活化。 (Ⅳ級，C級) 如果因限制液體入量而無法給出血的患者輸注新鮮冷凍血漿時(shí)，可考慮用凝血因子濃縮物比如凝血酶原復(fù)合物濃縮劑。DIC是全部凝血因子的缺乏，而凝血酶原復(fù)合物濃縮劑僅包含部分凝血因子，因此該制 劑僅能部分糾正凝血因子缺失。(IV級，C級) 新鮮冷凍血漿替代治療若無法糾正嚴(yán)重的低纖維蛋

23、白癥血癥(<1g／L)，可考慮使用纖維蛋白原濃縮物或冷沉淀。(IV級，C級),指南推薦：治療方面,對于危重非出血DIC患者，推薦使用預(yù)防劑量的肝素或低分子量肝素預(yù)防靜脈血栓栓塞。(I b級，A 級)一般而言，DIC患者不推薦使用抗纖溶治療。(IV 級，C級),英國血液學(xué)會DIC指南推薦分級系統(tǒng),證據(jù)質(zhì)量分級I a 來源于隨機(jī)對照研究的臨床薈萃分析結(jié)果I b 來源于≥ 1個(gè)隨機(jī)對照研究的分析結(jié)果Ⅱa 來源于≥1個(gè)設(shè)計(jì)良