ppi安全性問題

1、,郭璟靜河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院,PPI安全性問題,醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的基本原則,──希波克拉底（約前460—前377）,首先，以不傷害為原則,Primum non nocer（希臘文）,PPI的時(shí)代,20世紀(jì)末是PPI的時(shí)代1988年奧美拉唑誕生相繼問世蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑及埃索美拉唑 全球最常用的處方藥之一2010年，全美PPI銷售額達(dá)139億美元 ，高居藥物銷售額第三位,PPI發(fā)展史,PPI,PPIs即H+/K+-ATP

2、酶抑制劑為苯并咪唑類衍生物。能迅速穿過胃壁細(xì)胞膜，聚積在強(qiáng)酸性分泌小管中，轉(zhuǎn)化為次磺酰胺類化合物，與H+/K+-ATP酶的巰基共價(jià)結(jié)合，形成二硫鍵，使質(zhì)子泵失活，從而抑制中樞或外周介導(dǎo)的胃酸分泌。,,PPI,PPIs即H+/K+-ATP酶抑制劑，其抑酸作用強(qiáng)，特異性高，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)久。胃酸分泌的最后步驟是胃壁細(xì)胞內(nèi)質(zhì)子泵驅(qū)動(dòng)細(xì)胞內(nèi)H+與小管內(nèi)K+交換。PPIs阻斷了胃酸分泌的最后通道，與以往臨床應(yīng)用的抑制胃酸藥物-H2受體拮抗劑相比較，作

3、用位點(diǎn)不同且有著不同的特點(diǎn)，即夜間的抑酸作用好、起效快，抑酸作用強(qiáng)且時(shí)間長(zhǎng)、服用方便，所以能抑制基礎(chǔ)胃酸的分泌及組胺、乙酰膽堿、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。,PPI抑酸優(yōu)勢(shì),消化性潰瘍（PU）胃食管反流病(GERD)胃泌素瘤所致多發(fā)性潰瘍非類固醇類抗炎藥引起的潰瘍長(zhǎng)期H2RA治療耐受的潰瘍,PPI抑酸優(yōu)勢(shì),與組胺2受體拮抗劑（H2RA）相比，PPI的抑酸作用更強(qiáng) PPI能刺激胃竇G細(xì)胞釋放大量胃泌素而提高胃黏膜血流，促進(jìn)潰

4、瘍愈合,PPI持續(xù)用藥無耐受性,Merki HS et al. Gastroenterology 1994; 106:60-64,Median Time (%)pH>4,p<0.001 vs. omeprazole,,上圖中 從給藥的第二天開始，由于受體水平的下調(diào)，H2RA的抑酸效果明顯減弱，即便是增加劑量也無法彌補(bǔ)。雷尼替丁第二天所能達(dá)到的pH>4時(shí)間下降到50％左右，而第三天更低達(dá)40％。顯示其耐藥性的產(chǎn)生及延

5、續(xù)。而洛賽克非旦無耐藥性，其抑酸作用還隨時(shí)間呈累積上升的趨勢(shì)。,PPI應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn),研究顯示，在澳大利亞、愛爾蘭和英國(guó)接受PPI治療的患者中，分別有63%、33%和67%不符合其所在國(guó)家的用藥標(biāo)準(zhǔn) 美國(guó)舊金山公共衛(wèi)生部研究認(rèn)為，美國(guó)2/3 PPI 處方不合理,PPI應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn),PPI應(yīng)用安全性 PPI過度應(yīng)用PPI與其他藥物相互作用PPI與酸相關(guān)疾?。褐尾∫嘀虏?？,PPI應(yīng)用安全性more may be risky,藥物本身不

6、良反應(yīng)機(jī)體感染 鈣吸收減少與骨折 維生素和鐵的吸收減少 高胃泌素血癥,夜間酸突破（NAB）心臟安全性,2013 美國(guó)GERD指南：全面評(píng)估PPI安全性問題,Katz PO, et al. Am J Gastroenterol 2013;108(3):308-328,,,,,,骨折風(fēng)險(xiǎn),腸道感染,社區(qū)獲得性肺炎,藥物相互作用（氯吡格雷）,PPI治療與骨折風(fēng)險(xiǎn),Katz PO, et al. Am J Gastroenterol

7、 2013;108(3):308-328,推薦意見,,強(qiáng)烈推薦,,中級(jí)別證據(jù),迄今最長(zhǎng)時(shí)間隨訪：PPI治療與骨質(zhì)疏松無關(guān),Targownik LE, et al. Gastroenterology 2010 ; 138 : 896 – 904,應(yīng)用加拿大馬尼托巴省骨密度數(shù)據(jù)庫(kù)（Manitoba Bone Mineral Density Database）進(jìn)行的研究：髖部或腰椎骨質(zhì)疏松的患者（T-score ≤2.5）與骨密度（BMD）正

8、常的人群（ T-score ≥1.0 ）按1:3 配對(duì)。,多因素Logistic回歸分析,PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量的定義：奧美拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑（20mg）、蘭索拉唑（30mg）、泮托拉唑（40mg）調(diào)整的混雜因素包括：其他疾?。ㄈ缧难懿?、高血壓等）、骨質(zhì)疏松相關(guān)的骨折、體重指數(shù)、經(jīng)濟(jì)水平等,2010研究：只有合并至少1項(xiàng)危險(xiǎn)因素的患者，PPI治療增加髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn),Corley DA, et al. Gastroenterology

9、2010 ; 139 : 93 – 101,病例對(duì)照研究：1995年-2007年9月美國(guó)Kaiser Permanente, Northern California (KPNC)綜合性衛(wèi)生保健系統(tǒng)中的33752名髖部/股骨患者，同時(shí)匹配130471名無骨折的對(duì)照者。,至少2年P(guān)PI治療與髖骨骨折的關(guān)系：合并≥1項(xiàng)危險(xiǎn)因素： OR 1.25 (95% CI 1.16-1.35)不合并危險(xiǎn)因素： OR 0.66 (95% CI

10、0.38-1.12) 交互作用P值=0.02,增加髖骨骨折的危險(xiǎn)因素包括：,,,文獻(xiàn)報(bào)道，長(zhǎng)期(≥1年)特別是高劑量使用PPI，會(huì)增加骨質(zhì)疏松發(fā)生的危險(xiǎn)，且與藥物劑量和療程呈正相關(guān)，PPI治療>5年會(huì)使骨質(zhì)疏松發(fā)生的危險(xiǎn)性增加1．62倍，>7年會(huì)使骨質(zhì)疏松性髖關(guān)節(jié)骨折的危險(xiǎn)增加4．55倍，而6～12個(gè)月的PPI治療會(huì)增加患骨質(zhì)疏松和骨折的危險(xiǎn)。這可能與PPI抑制胃酸使鈣吸收

11、減少有關(guān)，建議有髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者慎用或使用最低有效劑量的PPI，尤其老年患者還應(yīng)補(bǔ)充足量鈣和維生素D。,PPI治療與腸道感染,Katz PO, et al. Am J Gastroenterol 2013;108(3):308-328,推薦意見,,強(qiáng)烈推薦,,中級(jí)別證據(jù),2011系統(tǒng)性回顧：PPI治療增加腸道感染風(fēng)險(xiǎn),Bavishi C, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 1269-128

12、1,檢索PubMed、OVID Medline數(shù)據(jù)庫(kù)，評(píng)估PPI治療與腸道致病菌感染的相關(guān)性,臨床實(shí)踐中的注意事項(xiàng),Sheen E, et al. Dig Dis Sci 2011 ; 56 : 931 – 950,斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃腸與肝病科,對(duì)免疫功能缺陷或有慢性基礎(chǔ)病的住院患者，應(yīng)權(quán)衡長(zhǎng)期PPI治療的獲益風(fēng)險(xiǎn)。 當(dāng)患者有致命性的腸道感染，而沒有需要緊急抑酸治療的適應(yīng)癥時(shí)，應(yīng)中斷PPI治療。,PPI治療與社區(qū)獲得性肺炎,Katz

13、 PO, et al. Am J Gastroenterol 2013;108(3):308-328,推薦意見,,有條件推薦,,中級(jí)別證據(jù),多項(xiàng)研究顯示：只有短期應(yīng)用PPI，增加社區(qū)獲得性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，而長(zhǎng)期治療不增加,1. Johnstone J, et al. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:1165-1177; 2. Hermos JA, et al. Clin Infect Dis 2012;54:3

14、3-42,2010年一項(xiàng)Meta分析：包括6項(xiàng)嵌入式病例對(duì)照研究，評(píng)估成人中PPI治療與社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的關(guān)系1,新處方PPI患者的CAP風(fēng)險(xiǎn),長(zhǎng)期PPI治療患者的CAP風(fēng)險(xiǎn),OR 1.92 (95% CI 1.40-2.63),OR 1.11 (95% CI 0.90-1.38),另一項(xiàng)研究中：PPI治療1-15天的患者與治療≥181天的患者相比，CAP風(fēng)險(xiǎn)有增高趨勢(shì)，調(diào)整OR 1.25 (95% CI 0.91-1.71

15、)2,臨床實(shí)踐中的注意事項(xiàng),Sheen E, et al. Dig Dis Sci 2011 ; 56 : 931 – 950,斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃腸與肝病科,即使肺部疾病患者，只要有治療適應(yīng)癥，均應(yīng)給予PPI治療 免疫抑制、老齡、吸煙、COPD，或有其他社區(qū)獲得性肺炎危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)每年接種流感疫苗。,,PPI致呼吸系統(tǒng)疾病罕見。蘭索拉唑偶會(huì)產(chǎn)生咽炎、鼻炎、咳嗽、流感樣癥狀?！吨袊?guó)實(shí)用醫(yī)藥》孫彩青等報(bào)道了1例十二指腸球部潰瘍患者

16、服用OME 2 d后開始出現(xiàn)咳嗽，并逐日加重，呈陣發(fā)性劇烈干咳，夜間明顯伴少量白色黏痰，4 d后還伴有哮喘，給予抗生素治療未見好轉(zhuǎn)，停OME6 d后，咳嗽停止。,PPI與氯吡格雷的相互作用,PPI與氯吡格雷：理論上的“黃金搭檔”,,,1. Khalique SC, et al. Cardiol Rev. 2009;17:198-200; 2. Sung JJ, et al. Gut. 2011;60:1170-1177; 3. Bhat

17、t DL, et al. Circulation. 2008;118:1894-1909,,質(zhì)子泵抑制劑,,阿司匹林,,氯吡格雷,,阿司匹林,,氯吡格雷,,降低上消化道出血風(fēng)險(xiǎn),2008美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)(ACCF)、美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(ACG)及美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(AHA) 降低抗血小板藥物和NSAID治療胃腸道風(fēng)險(xiǎn)的專家共識(shí)3： PPI可降低所有接受抗血小板治療患者的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)；所有接受雙抗

18、（阿司匹林和氯吡格雷）治療的患者均應(yīng)常規(guī)給予PPI治療,,對(duì)于心內(nèi)科急性冠脈綜合征（ACS，acute coronary syndrome）患者，阿司匹林和氯吡格雷常常同時(shí)用于冠心病的二級(jí)預(yù)防，但這兩種抗血小板藥的聯(lián)用也會(huì)增加上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)；所以，在2009年“氯吡格雷風(fēng)波”出現(xiàn)之前，心內(nèi)科醫(yī)生常常聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑，以降低上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。理論上，PPI和氯吡格雷應(yīng)該是“黃金搭檔”。在此背景下，2008 美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)(AC

19、CF)、美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(ACG)及美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(AHA) 聯(lián)合制定了“降低抗血小板藥物和NSAID治療胃腸道風(fēng)險(xiǎn)的專家共識(shí)”，對(duì)于PPI與氯吡格雷的聯(lián)合使用做出了積極推薦：PPI可降低所有接受抗血小板治療患者的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)；所有接受雙抗（阿司匹林和氯吡格雷）治療的患者均應(yīng)常規(guī)給予PPI治療。,2009年：PPI與氯吡格雷風(fēng)波,Ho PM, et al. JAMA 2009;301(9):937-944,Juurlink DN, et al

20、. Canadian Medical Association Journal 2009;180(7):713-718,Sibbing D, et al. Thromb Haemost 2009;101:714 -719,,,回顧性觀察性研究，而不是隨機(jī)對(duì)照研究,,以實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)為終點(diǎn)的研究,,JAMA的一項(xiàng)回顧性研究顯示PPI與氯吡格雷聯(lián)用與單用氯吡格雷相比，ACS出院后不良風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，表明PPI會(huì)使氯吡格雷的作用減弱。另一

21、項(xiàng)發(fā)表在《加拿大醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》的回顧性研究顯示，接受氯吡格雷治療急性心肌梗死患者中，同時(shí)使用質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑的患者氯吡格雷的效果會(huì)減弱，增加了心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。,,一項(xiàng)以實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)為終點(diǎn)的研究，探討不同PPI(泮托拉唑、奧美拉唑、埃索美拉唑)對(duì)氯吡格雷治療前冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)患者的血小板反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)奧美拉唑聯(lián)用氯吡格雷對(duì)后者的抗血小板作用具有減弱效果，而泮托拉唑和埃索美拉唑無明顯影響。值得注意的是，這些研究均非隨機(jī)對(duì)照研究，前兩個(gè)

22、是回顧性觀察性研究，第三個(gè)是以實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)為終點(diǎn)的研究。如果需要得到明確的結(jié)論，需要有更強(qiáng)的隨機(jī)對(duì)照研究。,Conclusions: There was no apparent cardiovascular interaction between clopidogrel and omeprazole.,,Bhatt DL, et al. N Engl J Med 2010;363:1909-1917,,Conclusions: The c

23、urrent findings do not support the need to avoid concomitant use of PPIs, when clinically indicated, in patients receiving clopidogrel or prasugrel.,,O ’ Donoghue ML, et al. Lancet 2009;374 :989-997,,Conclusions: In pati

24、ents using concomitant clopidogrel and PPI therapy, the risk of adverse cardiac outcomes was 0% based on data from well-controlled randomized trials.,,Gerson LB, et al. Dig Dis Sci 2012;57:1304-1313,,Conclusions: The res

25、ults from our meta-analysis of clinical outcome studies do not support the notion that individual PPIs confer differential risks for adverse cardiovascular events in patients receiving clopidogrel.,,Kwok CS, et al. Int J

26、 Cardiol 2013 (in press),,隨后的前瞻性研究和薈萃分析顯示并無顯著相關(guān),,前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,,薈萃分析,,在此背景下，后續(xù)進(jìn)行了一系列的前瞻性研究和薈萃分析，結(jié)果幾乎都顯示：PPI聯(lián)用氯吡格雷，并未增加心血管病風(fēng)險(xiǎn)。,,2010年一項(xiàng)發(fā)表在NEJM的前瞻性試驗(yàn)，研究雙聯(lián)抗血小板治療中，氯吡格雷與奧美拉唑合用或與安慰劑合用時(shí)的復(fù)合作用，原發(fā)性胃腸道的終點(diǎn)是顯性或隱性復(fù)合出血、十二指腸潰瘍或糜爛、梗阻、穿孔，心血

27、管主要終點(diǎn)是復(fù)合心血管死亡、非致命性心肌梗死、血管重建、卒中。研究顯示氯吡格雷和奧美拉唑?qū)π难軟]有明顯的交互作用。,,2009年發(fā)表在Lancet的兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)分析臨床中使用氯吡格雷和普拉格雷聯(lián)合或不聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑的藥效反應(yīng)。principle-timi 試驗(yàn)，主要結(jié)果是評(píng)估6小時(shí)血小板聚集的抑制作用；在TRITON-TIMI38試驗(yàn)中，主要終點(diǎn)是復(fù)合心血管死亡，心肌梗死、卒中。用多變量Cox模型傾向評(píng)分來評(píng)估PPI使用與臨床終點(diǎn)的

28、關(guān)系。本研究顯示，臨床上接受氯吡格雷或普拉格雷治療的病人，無需避免PPI的使用。,,2012年的一項(xiàng)薈萃分析，回顧了26項(xiàng)研究共1024篇文獻(xiàn)（16篇已發(fā)表文獻(xiàn)，納入復(fù)合標(biāo)準(zhǔn)的10篇），主要分析基于明確的血管終點(diǎn)：包括所有原因的死亡率、心血管死亡、心肌梗死或中風(fēng)。次要分析也納入可能的心臟事件，其中包括再住院心臟病、血管重建。基于嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示：患者同時(shí)使用氯吡格雷和PPI治療，心臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)為0%。,,最后一項(xiàng)研究收集了

29、截止2011年12月收錄在MEDLINE, EMBASE and Cochrane中的隨機(jī)和非隨機(jī)試驗(yàn)，對(duì)患者接受氯吡格雷與PPI所導(dǎo)致的不良心血管事件進(jìn)行了隨機(jī)效應(yīng)薈萃分析，使用L2統(tǒng)計(jì)評(píng)估異質(zhì)性。分析結(jié)果顯示PPI對(duì)使用氯吡格雷患者心血管風(fēng)險(xiǎn)增加上缺乏一致的證據(jù)，不能夠確切的說PPI與氯吡格雷聯(lián)用增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。,PPI與氯吡格雷相互作用的藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ),Khalique SC, et al. Cardiol Rev. 2009;1

30、7:198-200,Tantry US, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2011;4:365-80.,,,,,,,質(zhì)子泵抑制劑,,PPI與氯吡格雷的相互作用：其他影響因素,Fernando H, et al. Thromb Haemost. 2011;105:933-44.,Tantry US, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2011;4:365-80.,,質(zhì)子泵抑制劑

31、,藥物與氯吡格雷的相互作用：非PPI獨(dú)有,2003;107:32-37,,,2008;52(19):1557-1563,注：阿托伐他汀經(jīng)P450 (CYP) 3A4代謝,循證醫(yī)學(xué)時(shí)代：從理論到實(shí)踐，證據(jù)是試金石,http://servers.medlib.hscbklyn.edu/ebm/2100.htm,系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析,,基礎(chǔ)研究和中間指標(biāo)研究：為臨床終點(diǎn)研究提供假說臨床終點(diǎn)研究（特別是RCT和Meta分析）：臨床決策的基礎(chǔ),K

32、atz PO, et al. Am J Gastroenterol 2013;108(3):308-328,2013 美國(guó)GERD指南：推薦意見,,強(qiáng)烈推薦,,高級(jí)別證據(jù),臨床實(shí)踐中的注意事項(xiàng),對(duì)于每例患者，均需謹(jǐn)慎地權(quán)衡利弊，評(píng)估其心血管獲益與胃腸道出血并發(fā)癥之間的平衡，然后決定是否需要在應(yīng)用抗血小板的同時(shí)預(yù)防性應(yīng)用PPI。胃腸道出血的高危人群包括：曾有胃腸道出血史、高齡、同時(shí)接受抗凝劑、類固醇類抗炎藥或NSAID（包括阿司匹林）

33、治療、以及幽門螺桿菌感染者。存在上述多種危險(xiǎn)因素者的胃腸道出血危險(xiǎn)可進(jìn)一步增高。,Abraham NS, et al. Circulation. 2010;122:2619-2633,PPI應(yīng)用致消化系統(tǒng)不良反應(yīng)（ADR）,胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)是PPI最常見的ADR，主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、腹脹、便秘、惡心、嘔吐等，發(fā)生率為1％～4％，一般無需停藥或停藥后可自行緩解，個(gè)別嚴(yán)重者需對(duì)癥治療。據(jù)文獻(xiàn)?報(bào)道，蘭索拉唑引起的腹瀉較為突出，PTZ

34、次之，腹瀉的原因可能是PPI抑制了結(jié)腸泵，使結(jié)腸pH值升高，進(jìn)而影響膽鹽的溶解性，導(dǎo)致腹瀉。,肝損害,PPI主要通過肝臟P450酶系統(tǒng)代謝，對(duì)肝臟有一定的毒性。輕者表現(xiàn)血清AST、ALT、膽紅素等一過性升高，停藥后可恢復(fù)，嚴(yán)重的可引起急性暴發(fā)性肝炎。據(jù)國(guó)外報(bào)道，服用OME后，人P450LA2免疫活性蛋白及P450LAl酶的活性顯著增高，可引發(fā)嚴(yán)重暴發(fā)性肝衰竭。,胃嗜鉻細(xì)胞增生和類瘤的形成,長(zhǎng)期服用PPI可抑制胃酸分泌，致胃內(nèi)細(xì)菌過度

35、生長(zhǎng)，促進(jìn)胃內(nèi)亞硝酸鹽合成和胃泌素升高，引起胃嗜鉻細(xì)胞增生和類瘤的形成。建議長(zhǎng)期服用者，每年進(jìn)行胃鏡檢查一次，防止類瘤形成,過敏反應(yīng),使用PPI可出現(xiàn)多種過敏癥狀，常見有皮疹、紅斑及全身瘙癢，少見蕁麻疹、皰疹及皮膚過敏性水腫，嚴(yán)重的可引起急性彌漫性表皮壞死及過敏性休克。,自身免疫性疾病,PPI長(zhǎng)期使用可能改變某些激素水平，誘導(dǎo)包括自身免疫性抗體在內(nèi)的蛋白質(zhì)合成，可能導(dǎo)致多關(guān)節(jié)炎、自身免疫綜合征等。有文獻(xiàn)報(bào)道l例62歲患家族性包涵體

36、肌病伴嚴(yán)重反流性食管炎的男性，每天服OME 20 mg，2周后誘發(fā)紅斑狼瘡綜合征。,中樞神經(jīng)癥狀,服用PPI后少數(shù)患者出現(xiàn)頭疼、頭暈、耳鳴、乏力、嗜睡、失眠、焦慮、抑郁、指端麻木等癥狀，嚴(yán)重者引發(fā)共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)精神錯(cuò)亂(發(fā)生率約1％)。。由于OME和RPZ（雷貝拉唑）易使人產(chǎn)生幻覺，PPI被列入最易引發(fā)幻覺的十類藥物之一。,視力損害,PPI中RPZ致視力障礙發(fā)生率最高，OME次之，輕者視力下降、視物模糊、視野縮小等，停藥可自行恢復(fù)，

37、嚴(yán)重者可能出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的失明。研究者認(rèn)為，PPI因抑制H+一k+一ATP酶，降低細(xì)胞內(nèi)pH值，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管收縮或萎縮，進(jìn)而影響視力，嚴(yán)重可致盲。20世紀(jì)90年代德國(guó)布萊梅監(jiān)控中心收到過9例與PPI有關(guān)的視力損傷病例，其中4例致盲。,泌尿系統(tǒng),研究者認(rèn)為，PPI所致急性間質(zhì)性腎炎(AIN)是PPI的類反應(yīng)，發(fā)病可能與特異性細(xì)胞免疫介導(dǎo)的反應(yīng)有關(guān)，與用藥劑量、患者年齡、性別無關(guān)。其損害腎臟主要表現(xiàn)在腰部不適、發(fā)熱、嗜睡、血肌酐及尿素氮升高

38、、血尿、蛋白尿和尿閉，嚴(yán)重的引起AIN，最后導(dǎo)致急性腎衰竭。據(jù)雷招寶等不完全統(tǒng)計(jì)，到目前為止國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道總病例數(shù)不會(huì)少于250例，而國(guó)內(nèi)PPI致AIN的報(bào)告僅6例，其中OME所致AIN最多，至少200例。PPI所致的AIN雖然罕見，但后果很嚴(yán)重，約1％～3％的急性腎功能損傷是源于急性間質(zhì)性腎炎。臨床應(yīng)用PPI一旦出現(xiàn)上述癥狀或體征，應(yīng)立即停藥觀察。,運(yùn)動(dòng)系統(tǒng),PPI可誘發(fā)各類肌病包括肌無力、肌痛、肌炎、多肌炎等，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的橫紋肌溶解

39、，尤其與他汀類藥聯(lián)用更易發(fā)生。David等人的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示：868例肌病病人中有292例與PPI有關(guān)，其中OMEl68例，PTZ_55例，ES025例，蘭索拉唑23例，RPZ21例。PTZ及ESO分別引起肌酸磷酸激酶(CPK)升高23例、7例，肌無力14例、7例，橫紋肌溶解癥12例、8例，肌病2例、2例，肌炎3例、l例和多肌炎l例、0例。292例肌病(排除肌痛)中有69例停用PPI后，病情恢復(fù)；15例再次用藥肌病再現(xiàn)；1例

40、在不同階段分別服用蘭索拉唑、ESO和RPZ后，均出現(xiàn)肌痛和肌無力癥狀；,血液系統(tǒng),主要表現(xiàn)為溶血性貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、粒細(xì)胞缺乏和全血細(xì)胞減少癥。李旭梅等報(bào)道1例30歲男患者靜滴OME 40 mg+NS 100 ml／d，2 d后出現(xiàn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞均不同程度進(jìn)行性下降，停用OME，給予升白細(xì)胞藥物治療后均逐步恢復(fù)正常。曾忠榮等[121報(bào)道100例使用注射用PTZ的患者，白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少發(fā)生率為15％，。因此，使用PP

41、I時(shí)一定要定期進(jìn)行血常規(guī)檢查，如出現(xiàn)上述癥狀，及時(shí)停藥，進(jìn)行對(duì)癥治療。,低鎂血癥,臨床2006年就認(rèn)識(shí)到PPI治療1年內(nèi)即可引起低鎂血癥，似乎也屬于PPI的類反應(yīng)之一。2011年3月2日，美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)向公眾發(fā)布信息，警示如長(zhǎng)期使用PPI可導(dǎo)致血液中鎂含量降低，引起低鎂血癥。輕者表現(xiàn)惡心、嘔吐、厭食及神經(jīng)衰弱，嚴(yán)重時(shí)常發(fā)生如纖維顫動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、抽搐和強(qiáng)直、眼球震顫、反射亢進(jìn)等神經(jīng)肌肉及行為異常；同時(shí)，Hoom等研究顯示嚴(yán)

42、重的低鎂血癥可伴低血鈣、低血鉀等。因此，患者在使用PPI治療時(shí)出現(xiàn)難以解釋的低鎂血癥、低血鈣、低血鉀或相關(guān)癥狀時(shí)，應(yīng)警惕PPI引起的ADR。,,此外尚有OME致口腔潰瘍、嚴(yán)重脫發(fā)、消化道出血、急性尿潴留、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛，及PTZ致急性胰腺炎、脫發(fā)等罕見報(bào)道。,PPI應(yīng)用安全性的不同意見1,研究方法也并非完全嚴(yán)格的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究關(guān)于PPI對(duì)鈣吸收影響的研究，所選擇的是40～70歲婦女，而這部分人群的本身生理原因就會(huì)導(dǎo)致鈣吸

43、收減少,PPI應(yīng)用安全性的不同意見2PPI是否可引起胃底腺息肉（FGPs ）,PPI治療可使患者胃酸濃度下降，胃液對(duì)小凹上皮細(xì)胞所分泌黏液的沖刷作用減弱，由此導(dǎo)致腺體的相對(duì)阻塞和代償性擴(kuò)張，從而產(chǎn)生增生性息肉,相反觀點(diǎn) :2001年一項(xiàng)納入了2251例患者的研究證實(shí)，F(xiàn)GPs發(fā)生率5.2%，與對(duì)照組相比無顯著差異,PPI應(yīng)用安全性的不同意見3,目前尚無證據(jù)說明接受PPI治療血漿胃泌素水平升高的患者胃癌危險(xiǎn)增加 荷蘭Erasmus大

44、學(xué)醫(yī)學(xué)中心van Soest :質(zhì)子泵抑制劑(PPI)致血清胃泌素水平升高及細(xì)菌過度生長(zhǎng)，并未增加結(jié)直腸腫瘤的危險(xiǎn),PPI與其他藥物相互作用,PPI與酮康唑，地高辛，阿司匹林，氯吡格雷等相互作用PPI增加服用氯吡格雷的急性冠脈綜合征（ACS）出院患者死亡或再發(fā)心梗的風(fēng)險(xiǎn)？競(jìng)爭(zhēng)性細(xì)胞色素P450（CYP）同工酶CYP 3A4和2C19等的代謝泮托拉唑 <雷貝拉唑<奧美拉唑<蘭索拉唑,PPI與其他藥物相互作用,質(zhì)子泵

45、抑制劑不與鉍劑或鋁劑合用 ，鉍劑或鋁劑需要在胃酸的作用下，以鹽的形式沉積于胃黏膜，保護(hù)潰瘍面，應(yīng)錯(cuò)開服藥時(shí)間質(zhì)子泵抑制劑與Ｈ2受體拮抗劑合用，Ｈ2受體拮抗劑減少靜止泵轉(zhuǎn)化為活性泵，從而降低質(zhì)子泵抑制劑療效，可夜間加用Ｈ2受體拮抗劑,小結(jié),綜上所述，PPI引起的ADR呈現(xiàn)多樣化，幾乎累及身體各個(gè)器官系統(tǒng)，雖然大多數(shù)較輕，停藥后可逐漸恢復(fù)，較重的及時(shí)停藥和采取對(duì)癥措施進(jìn)行治療后也都能恢復(fù)正常，但有的如過敏性休克、暴發(fā)性肝衰竭等可危及生命。

46、因此，食品藥品監(jiān)管部門應(yīng)加強(qiáng)對(duì)PPI藥品的監(jiān)測(cè)，及時(shí)有效地發(fā)現(xiàn)其ADR；醫(yī)藥護(hù)人員要給予足夠關(guān)注，提高用藥安全意識(shí)，認(rèn)真觀察和問詢患者使用PPI后出現(xiàn)的不適情況，并采取應(yīng)對(duì)措施確?；颊哂盟幇踩簧a(chǎn)企業(yè)應(yīng)積極收集其生產(chǎn)的PPI發(fā)生的ADR信息，進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，通過加強(qiáng)宣傳，指導(dǎo)臨床合理用藥，及時(shí)修訂說明書等措施，充分發(fā)揮PPI的良好療效，盡量避免ADR尤其是嚴(yán)重ADR的發(fā)生。,小 結(jié),基于現(xiàn)有證據(jù)，大多數(shù)患者中PPI治療的獲益大于其風(fēng)險(xiǎn)。