中藥注射劑安全性問題分析及對(duì)策

1、The Children’s Hospital of Soochow University,中藥注射劑安全性問題分析及對(duì)策,毛晨梅 2010.09.26,中藥是我國(guó)的傳統(tǒng)藥物，歷史悠久，數(shù)千年來，它對(duì)保障國(guó)人的健康和中華民族的繁衍昌盛發(fā)揮了巨大的作用。 “安全”曾經(jīng)是中醫(yī)藥的 。 一塊金字招牌,葛根素注射劑 （2003）魚腥草注射液 （2006

2、）刺五加注射液 （2008）茵梔黃注射液 （2008）雙黃連注射液 （2009）香丹注射液 （2009）清開靈注射液 （2009）,中 藥 注 射 液 還 安 全 嗎？,匯 報(bào) 內(nèi) 容,中藥注射劑的概述影響中藥注射劑安全性的因素中藥注射劑安全管理對(duì)策,,,,中藥注射劑歷史回顧,20世紀(jì)40年代柴胡注射液誕生于太行山區(qū)，八路軍用柴胡提取揮發(fā)油制成的供肌肉注射的小劑量針劑。1954年武漢制藥廠對(duì)

3、柴胡注射液重新鑒定后，投入大批生產(chǎn)。60年代初期，研制出茵梔黃注射液、板藍(lán)根注射液等20余個(gè)品種。以單味中藥為主，多以水煎法和水蒸氣蒸餾法制備。70年代是中藥注射劑一個(gè)“大躍進(jìn)”時(shí)期，進(jìn)入臨床使用的達(dá)700余種。應(yīng)用水煎醇沉的方法制備。,1985年至1998年期間，隨著第一部《藥品管理法》的頒布，新藥由衛(wèi)生部統(tǒng)一審批，審批制度的規(guī)范完善和技術(shù)要求提高，僅有12個(gè)品種被作為新藥經(jīng)衛(wèi)生部批準(zhǔn)上市，其中6個(gè)肌內(nèi)注射或靜脈滴注的小劑量針劑，

4、3個(gè)粉針或凍干制劑及3個(gè)大輸液。1998年至2007年共批準(zhǔn)中藥新藥注射劑14個(gè)品種（17個(gè)文號(hào)）：中小劑量針劑9個(gè)、凍干針劑4個(gè)及大輸液1個(gè)；,2007年,SFDA印發(fā)了《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》，進(jìn)一步提高了中藥注射劑的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，突出強(qiáng)調(diào)了中藥注射劑的安全性。,,2007年至今，尚未批準(zhǔn)過中藥注射劑新藥和仿制藥。,2007-7-10，鄭筱萸被執(zhí)行死刑。,,中藥注射劑定義,以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科技從中藥的單方或復(fù)方

5、中提取有效物質(zhì)制成的可供注入人體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑。,中藥注射劑的優(yōu)勢(shì)特色,中藥注射劑是對(duì)傳統(tǒng)中藥給藥途徑的重大突破，具有生物利用度高、作用迅速等特點(diǎn)。中藥注射劑的開發(fā)為中醫(yī)藥防治疑難雜癥提供了有效手段，使傳統(tǒng)中醫(yī)藥在危急重癥領(lǐng)域發(fā)揮積極作用的設(shè)想成為可能。中藥注射劑對(duì)于中藥的完善與發(fā)展具有重要的理論價(jià)值和實(shí)踐意義。,中藥注射劑分類,按處方組成分類 分為單方和復(fù)方注射劑按劑型分

6、類 小針劑、大輸液、凍干粉針劑按給藥途徑分類： 肌內(nèi)注射 靜脈注射或靜脈滴注 肌內(nèi)、靜脈注射均可 其它如穴位、病灶注射,按藥理作用分類清熱解毒：痰熱清注射液、喜炎平注射液、雙黃連注射液、穿琥寧注射液、清開靈注射液、莪術(shù)油注射液、魚腥草注射液、蒿甲醚注射液、克毒清注射液等，擴(kuò)血管、改善血液循環(huán)：銀杏葉注射液、銀杏達(dá)莫注射液、丹紅注射液、疏血通注射液、葛根素注射液、復(fù)方丹參注射液、紅花注射

7、液、路路通注射液、川芎嗪注射液、刺五加注射液、燈盞花素注射液、β一七葉皂苷注射液等，,補(bǔ)益類：黃芪注射液、參麥注射液、生脈注射液、補(bǔ)骨脂注射液抗腫瘤類：康艾注射液、艾迪注射液、香菇多糖注射液、蟾酥注射液等退黃護(hù)肝類：半邊蓮注射液、茵梔黃注射液、肝炎靈注射液、田基黃注射液、苦參注射液等祛風(fēng)止痛類：祖師麻注射液、腫節(jié)風(fēng)注射液、正清風(fēng)痛靈注射液等。,目前，全國(guó)有300多家企業(yè)生產(chǎn)已有批準(zhǔn)文號(hào)的中藥注射劑共109種（包括59種單味藥及50

8、個(gè)多味藥），年銷售額超過200億元，年使用量超過4億人次。,,“雖甘草、人參，誤用之害，皆毒藥之類也” -----徐靈胎.清代用之不當(dāng)，參術(shù)無異砒塷 -------王孟英.清代,,中藥注射劑不良反應(yīng)占中藥的比例據(jù)綜合文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)反映：近年來不良反應(yīng)比例有升高趨勢(shì),中藥注射劑不良反應(yīng)的特點(diǎn)類型 以過敏反應(yīng)（43.52%）和過敏性休克（

9、12.29%）為主品種 以老品種為主，新品種發(fā)生不良反應(yīng)的幾率相對(duì)較低,2009年藥品不良反應(yīng)／事件報(bào)告中成藥前20名品種情況,1、雙黃連注射液2、清開靈注射液3、參麥注射液4、香丹注射液5、血塞通注射液6、舒血寧注射液7、丹參注射液8、紅花注射液9、生脈注射液10、痰熱清注射液,11、血栓通注射液12、黃芪注射液13、燈盞花素注射液14、咳特靈片（膠囊）15、刺五加注射液16、喜炎平注射液17、丹紅

10、注射液18、脈絡(luò)寧注射液19、維C銀翹片（膠囊、顆粒）20、鼻炎康片,2009年藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告中： 中成藥排列前20個(gè)品種中，注射劑品種有17個(gè)2009年嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告中： 中成藥排列前20個(gè)品種中，注射劑品種有19個(gè) —《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告》（2009年）,,因藥品質(zhì)量缺陷導(dǎo)致的損害（AE）因合格藥品使用不當(dāng)導(dǎo)致的損害（AE）合格藥品按說明書正

11、常使用情況下導(dǎo)致的損害（ADR）,,中藥注射劑引起ADR/ADE主要包括,中藥注射劑不良反應(yīng)的類型,過敏反應(yīng)溶血反應(yīng)發(fā)熱反應(yīng)其他反應(yīng),,過 敏 反 應(yīng),過敏反應(yīng)即變態(tài)反應(yīng)，是外來性抗原物質(zhì)（致敏原）與體內(nèi)抗體間所發(fā)生的一種非正常免疫反應(yīng)。 致敏原：有效成分和它的降解產(chǎn)物蛋白質(zhì)鞣質(zhì)、草酸鹽樹脂重金屬、農(nóng)藥殘留物不溶性微粒,溶 血 反 應(yīng),注射給藥的血藥濃度高，溶血性成分在局部高濃度情況下，會(huì)產(chǎn)生不良后

12、果。 如含有皂苷類溶血成分或吐溫-80等表面活性劑的注射劑，藥物進(jìn)入機(jī)體后，由于免疫等因素引起紅細(xì)胞大量破壞，臨床上出現(xiàn)貧血、黃疸、醬油色尿，甚至危及生命。,發(fā) 熱 反 應(yīng),中藥注射劑中的熱原屬外源性熱源，是原料中或制備過程中引入的微生物的代謝產(chǎn)物，這些物質(zhì)能使體溫明顯升高，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、寒顫。其 他 反 應(yīng) 胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)精神癥狀等。,中藥注射劑不良反應(yīng)臨床表現(xiàn),全身性反應(yīng)（過敏性休克、寒戰(zhàn)、發(fā)

13、熱、體溫下降、煩躁等）皮膚附件損害（皮疹、瘙癢、潮紅、血管神經(jīng)性水腫等）消化系統(tǒng)損害（肝功能異常、黃疸肝炎、消化道出血、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等）心血管系統(tǒng)損害（紫紺、胸悶、心悸、心律失常、心絞痛、低血壓、休克、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、靜脈炎等）呼吸系統(tǒng)損害（呼吸困難、喉頭水腫、哮喘、呼吸道梗阻、急性肺水腫等）血液系統(tǒng)損害（白細(xì)胞減少、紫癜、再生障礙性貧血、彌漫性血管內(nèi)凝血、粒細(xì)胞減少、多臟器出血等）外周血管損害（脈管炎、靜脈疼痛

14、和靜脈炎）中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)損害（頭痛、幻覺、錐體外系反應(yīng)、抽搐、嗜睡、癲癇、驚厥等）泌尿生殖系統(tǒng)損害（腎衰、尿頻、血尿、蛋白尿、性機(jī)能減退、尿毒癥等）肌肉骨骼系統(tǒng)損害（四肢震顫、劇烈肢痛等）其他特殊感覺器官損害（角膜水腫、球結(jié)膜出血、眼瞼水腫等）其他（泌乳、低毒性感染）,,影響中藥注射劑安全性的因素,藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)藥品的流通存儲(chǔ)環(huán)節(jié)藥品的使用環(huán)節(jié)患 者 個(gè) 體 差 異藥品監(jiān)管環(huán)節(jié),藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié),原料藥材的質(zhì)量無法得到保

15、障,“凡諸草木昆蟲，產(chǎn)之有地根葉花實(shí)，采之有時(shí)失其地則性味少異失其時(shí)則性味不全 元代 .李東垣 . 《用藥法象》,由于藥材質(zhì)量常常受到野生與栽培、產(chǎn)地、環(huán)境條件、采收季節(jié)、加工炮制方法、儲(chǔ)存條件、運(yùn)輸過程以及農(nóng)藥殘留、外源性污染等多方面的影響，容易造成質(zhì)量不穩(wěn)定。 藥材是生產(chǎn)中藥注射劑的源頭，源頭質(zhì)量關(guān)如果出現(xiàn)問題，將很難保證中間體和終產(chǎn)品的質(zhì)量，將對(duì)產(chǎn)品的安全性產(chǎn)生極大影響。,制備工

16、藝落后,在中藥注射劑中，有80％以上是在上世紀(jì)70至80年代國(guó)家實(shí)施新藥審批辦法以前開發(fā)的品種。由于當(dāng)時(shí)管理和科技條件的限制，其生產(chǎn)工藝欠完善，臨床療效和安全性不能得到充分的保障。中藥注射劑的常用制備工藝為水提醇沉法、醇提水沉法、蒸餾法或上述方法的聯(lián)合應(yīng)用。這些方法存在多種雜質(zhì)不易徹底除盡，有效成分損失較大，生產(chǎn)周期較長(zhǎng)，產(chǎn)品穩(wěn)定性較差，質(zhì)量不易控制等諸多缺點(diǎn)，難以保證產(chǎn)品安全有效。同時(shí)在生產(chǎn)過程中添加的助溶劑、穩(wěn)定劑，也有可能造成

17、藥品不良后果。,企業(yè)生產(chǎn)過程中執(zhí)行GMP存在問題,2006年“齊二藥”事件后，SFDA對(duì)藥品生產(chǎn)業(yè)執(zhí)行GMP的情況進(jìn)行了飛行檢查，據(jù)來自SFDA網(wǎng)站上的數(shù)據(jù)顯示，到2007年初，SFDA共依法收回GMP證書157張，由此可見藥品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)過程中實(shí)施GMP存在很大問題。,藥品的流通存儲(chǔ)環(huán)節(jié),“刺五加”注射液致人死亡案開庭 以銷售假藥罪判處原黑龍江完達(dá)山藥業(yè)股份有限公司云南片區(qū)銷售經(jīng)張國(guó)宏有期徒刑七年，并處罰金人

18、民幣9000元，以銷售假藥罪判處該公司原質(zhì)量保證部主任王汝平有期徒刑三年，緩刑五年，并處罰金人民幣9000元。,“刺五加”注射液致人死亡案開庭,藥品的使用環(huán)節(jié),過度使用中藥注射劑導(dǎo)致不良事件增多 不少人觀念上認(rèn)為：中藥比西藥副作用小，輸液比口服藥起效快，因而主動(dòng)要求使用中藥注射劑。 中藥注射劑在給藥途徑、藥物療效、安全性等方面已不同于傳統(tǒng)制劑。它取自中藥但不是傳統(tǒng)意義上的中藥，注射劑所能產(chǎn)生的不良反應(yīng)它也會(huì)發(fā)生。采用靜脈給

19、藥方式，藥物無需經(jīng)過人體胃腸屏障而直接進(jìn)入血管，若含有毒物質(zhì)立即就能發(fā)作，產(chǎn)生致命的毒性反應(yīng)不適當(dāng)?shù)乃幤吠其N活動(dòng) 不適當(dāng)?shù)乃幤吠其N活動(dòng)，很容易影響醫(yī)生的處方行為，它不僅擾亂市場(chǎng)秩序，而且給不合理用藥造成很大安全隱患。,,,藥品使用不注意辨證熱證熱者寒之誤用熱藥——火上澆油寒證寒者熱之誤用寒藥——雪上加霜,不分虛實(shí)，濫用滋補(bǔ)性藥物不分證型，心血管疾病普遍用生脈注射液,藥不對(duì)證與ADR癥狀的關(guān)系,關(guān)系發(fā)熱反應(yīng)——清熱解

20、毒類注射液腰痛及胃腸反應(yīng)——清熱解毒類注射液、復(fù)方丹參注射液心悸、眩暈、血壓升高等——補(bǔ)益類注射液分析——與臨床上遣藥未能準(zhǔn)確進(jìn)行辨證有關(guān)對(duì)雖有體溫升高但屬中醫(yī)風(fēng)寒束表或風(fēng)寒束肺的患者，使用清熱解毒類注射液治療，可使患者衛(wèi)陽(yáng)閉束、表寒不解，反出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、體溫上升的情況。對(duì)素體陽(yáng)虛或脾胃虛寒的患者使用藥性寒涼的注射液，可致寒凝經(jīng)脈氣血，陽(yáng)氣受損，脾胃氣機(jī)升降失調(diào)而出現(xiàn)腰痛、腹痛、嘔吐等癥。對(duì)無體虛的患者使用補(bǔ)益類注射液則

21、會(huì)出現(xiàn)心悸、眩暈、血壓升高等不良反應(yīng)。,超功能主治用藥,典型病例患兒，女，日齡4天，頭胎足月順產(chǎn)。以“皮膚黃染三天”入院。入院查體：體重4kg，全身皮膚黏膜重度，血清總膽紅素551μmol／L，間接膽紅素541μmol／L，肝功能正常，診斷為“新生兒高膽紅素血癥”。給予靜茵梔黃注射液5mL+10％葡萄糖注射50mL，同以青霉素、能量合劑、維生素K1靜脈滴注及藍(lán)光照射治療。用藥第三天，在輸注茵梔黃注射液過程中，患兒出現(xiàn)發(fā)

22、熱，體溫38℃，精神差，立即停止輸液，經(jīng)對(duì)癥治療后，10天后痊愈出院。,分析： 在案例中，茵梔黃注射液說明書注明用于肝膽濕熱，“用于急性、遷延性、慢性肝炎”。新生兒高膽紅素血癥有“黃疸”，屬不合理用藥 另外，說明書注明“一次使用10～20mL，用10％葡萄糖注射液250～500mL稀釋后滴注”，并無兒童用藥項(xiàng)，給予患兒茵梔黃注射液5mL+10％葡萄糖注射液50mL靜脈滴注，此病例還存在由于配制溶劑用量不足導(dǎo)致使用藥物濃度過高的

23、問題。,超劑量使用,典型病例  患兒，女，11歲，因上呼吸道感染給予靜脈滴注炎琥寧2 g。靜滴2分鐘后，患者突然出現(xiàn)咳嗽，憋悶，呼吸不暢，隨即出現(xiàn)惡心、嘔吐、煩躁不安，立即給予地塞米松5 mg肌注，10％葡萄糖酸鈣10 ml靜脈推注，5分鐘后上述癥狀消失。    炎琥寧注射劑說明書提示：“靜脈滴注，一日0.16～0.4 g，一日1~2次；肌肉注射

24、，一次40～80 mg，一日1~2次”。但國(guó)家中心收到的部分病例仍存在超劑量使用情況。,超適應(yīng)證使用,典型病例  患兒，女，1歲，因腹瀉伴發(fā)熱(體溫37.8℃)給予炎琥寧注射劑80 mg靜脈滴注。用藥約1分鐘時(shí)，患兒出現(xiàn)面色青紫、唇發(fā)紺、呼吸困難、心跳停止等癥狀，立即給予肌注腎上腺素、靜滴地塞米松、吸痰、人工呼吸等，癥狀好轉(zhuǎn)。 炎琥寧注射劑用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染的治療，超適應(yīng)證主要表現(xiàn)

25、為用于治療其他系統(tǒng)病毒感染或細(xì)菌感染，如腹瀉、支原體性肺炎、淋巴結(jié)炎、腦梗塞等。,違反配伍禁忌,典型病例： 患者，男，40歲。因發(fā)熱、嘔吐、全身乏力，診斷為腸胃型感冒。給予輸液治療，第一組：硫酸慶大霉素注射液24萬u+西米替丁注射液600mg+氯化鈉注射液250mL；第二組：清開靈注射液20mL+5％葡萄糖注射液250mL。輸完第—組，第二組輸入約70mL時(shí)，患者出現(xiàn)抽搐 、胸悶、氣促、呼吸抑制等癥狀。立即停止輸液，給予抗過

26、敏、強(qiáng)心、心肺復(fù)蘇、吸氧等處理，癥狀緩解。,分析：清開靈注射液說明書注意事項(xiàng)注明“已確認(rèn)清開靈注射液不能與硫酸慶大霉素、青霉素G鉀、腎上腺素、阿拉明、乳糖酸紅霉素、多巴胺、山梗菜堿、硫酸美芬丁胺等藥物配伍使用”，該病例屬于違反配伍禁忌用藥。,患 者 個(gè) 體 差 異,不同個(gè)體由于遺傳基因、體內(nèi)代謝酶、免疫系統(tǒng)及健康狀況等差異，對(duì)藥物反應(yīng)也不盡相同。如過敏體質(zhì)者使用中藥注射劑時(shí)易發(fā)生各種過敏反應(yīng)，用藥時(shí)空腹，饑餓、精神緊張、過度疲

27、倦也易發(fā)生不良反應(yīng)。,過敏體質(zhì)用藥  典型病例 患者，女，72歲，有炎琥寧注射劑過敏史，因上呼吸道感染給予靜脈滴注炎琥寧。用藥2分鐘后，患者呼吸驟停、心跳減慢、唇發(fā)紺、皮膚青紫、血壓測(cè)不到。立即給予腎上腺素1 mg、地塞米松20 mg靜滴，經(jīng)氣管插管、人工通氣、胸外心臟按壓、多次注射腎上腺素（累計(jì)4 mg）、異丙嗪25 mg，1.5小時(shí)后搶救無效死亡。

28、  部分患者為過敏體質(zhì)，或既往有藥物過敏史，使用炎琥寧注射劑后發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)。,與原發(fā)病有一定關(guān)聯(lián) 有的注射劑的ADR是在一定的病理?xiàng)l件下發(fā)生的。清開靈針劑：CNS原發(fā)病發(fā)生CNS不良反應(yīng)（31%）＞非CNS原發(fā)病者（3%）。 原因：患CNS疾病時(shí)血腦屏障通透性增強(qiáng)，進(jìn)入CNS藥液增多。蝮蛇抗栓酶（抗凝、溶栓）：治療腦血栓、心肌梗死，致腦梗死、急性心肌梗死各2例。 原因：該制劑能溶解動(dòng)脈硬化壁上的隱性血

29、栓，使附壁血栓或動(dòng)脈硬化斑塊脫落而流至小動(dòng)脈微血管網(wǎng)，從而引起基底節(jié)等部位的梗死。,藥品監(jiān)管環(huán)節(jié),藥品初始研究數(shù)據(jù)不充分，審批要求不高現(xiàn)有已批準(zhǔn)上市銷售的中藥注射劑140種，涉及企業(yè)300多家，文號(hào)1000多個(gè)，其中： 　1993年前，批準(zhǔn)了100余個(gè)中藥注射劑，主要為原地方標(biāo)準(zhǔn)品種（含少量部標(biāo)品種）；1993～1999年，按照原衛(wèi)生部藥政局發(fā)布的《中藥新藥藥學(xué)研究指南》，批準(zhǔn)了近10個(gè)中藥注射劑；1999～2006年，按照

30、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥注射液新藥研究的技術(shù)要求》，批準(zhǔn)了14個(gè)中藥注射劑。,藥品監(jiān)管環(huán)節(jié),質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)欠完善，不能充分保證產(chǎn)品的安全性由于中藥注射劑成分復(fù)雜、有效成分大部分不明確，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)偏低，質(zhì)量可控性差，不少中藥注射劑鑒別項(xiàng)目專一性不強(qiáng)，有的甚至沒有含量測(cè)定，無法嚴(yán)格保證產(chǎn)品安全有效。國(guó)家SFDA于2000年頒布了《中藥注射劑指紋圖譜研究的技術(shù)要求(暫行)》后，有些中藥注射劑開始建立指紋圖譜技術(shù)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，但是，由

31、于指紋圖譜仍然存在一些技術(shù)問題，國(guó)家并沒有強(qiáng)制推廣此項(xiàng)技術(shù)，只是試行。因此，很多企業(yè)并沒有采用指紋圖譜來進(jìn)行生產(chǎn)中的質(zhì)量控制。以現(xiàn)有的質(zhì)量控制方法很難保證中藥注射劑內(nèi)在質(zhì)量的均一和穩(wěn)定。,,藥品監(jiān)管環(huán)節(jié),中藥注射劑安全評(píng)價(jià)研究匱乏 我國(guó)中藥安全性評(píng)價(jià)與研究尚處于初級(jí)階段，病例報(bào)告和文獻(xiàn)綜述較多，科學(xué)評(píng)述和深入的流行病學(xué)研究很少，缺少針對(duì)中醫(yī)藥特點(diǎn)的研究。,,中藥注射劑安全管理對(duì)策,（一）嚴(yán)格控制中藥注射劑的研發(fā) 應(yīng)審慎立

32、項(xiàng)開發(fā)項(xiàng)目，引導(dǎo)控制中藥注射劑的研發(fā)和使用。要嚴(yán)格遵循《中藥注射劑研究的技術(shù)要求》中所制定的“中藥注射劑的研制應(yīng)根據(jù)臨床急癥重癥等用藥需要及療效明顯優(yōu)于其他給藥途徑”的原則，提高研發(fā)標(biāo)準(zhǔn)。,（二）注重上市前安全性評(píng)價(jià) 上市前安全性評(píng)價(jià)是藥物安全性評(píng)價(jià)的重要組成部分，也是保證患者用藥安全的第一道屏障。,GLP和GCP,（三）補(bǔ)充新藥申報(bào)過程中缺少的藥理、藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)：,已批準(zhǔn)的138個(gè)品種應(yīng)該根據(jù)其現(xiàn)有的臨床前試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)研究

33、的實(shí)際情況，結(jié)合當(dāng)前新藥審批的要求，由企業(yè)單獨(dú)或聯(lián)合補(bǔ)充完整新藥審批時(shí)所需符合GLP及GCP要求的實(shí)驗(yàn)資料。,（四）加強(qiáng)生產(chǎn)流通環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理,GAPGMPGSP,（五）科學(xué)合理地使用中藥注射劑,患者在接受治療時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照《中藥注射劑臨床使用基本原則》規(guī)定：能口服給藥的，不選用注射給藥；能肌內(nèi)注射給藥的，不選用靜脈注射或滴注給藥。必須選用靜脈注射或滴注給藥的應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。,1、樹立正確的輸液觀念,2、中醫(yī)理論指導(dǎo)用中藥注射劑,中

34、藥注射劑是現(xiàn)代制劑技術(shù)和中醫(yī)理論結(jié)合的產(chǎn)物，具有現(xiàn)代注射劑型的優(yōu)點(diǎn)，又在一定程度上保留著中藥的屬性。中藥注射劑的使用要遵循中醫(yī)理論的指導(dǎo)，辨病與辯證結(jié)合。,3、按中藥注射劑說明書適應(yīng)癥用藥,充分了解中藥注射劑的功能主治，嚴(yán)格掌握其適應(yīng)癥，權(quán)衡患者的治療利弊，謹(jǐn)慎用藥。對(duì)某些中藥注射劑目前兒童、老年人用藥尚無足夠的臨床資料，建議醫(yī)護(hù)人員應(yīng)全面權(quán)衡用藥利弊，嚴(yán)格掌握適用人群，慎用于兒童、老年人。,4、用中藥注射劑要注意個(gè)體差異,不同個(gè)體

35、由于遺傳基因、體內(nèi)代謝酶、免疫系統(tǒng)及健康狀況等有差異，對(duì)藥物反應(yīng)也不盡相同，用藥時(shí)要加以注意。過敏體質(zhì)患者易發(fā)生不良反應(yīng)，在正常劑量或小于正常劑量的情況下也可發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。,5、合理使用中藥注射劑溶媒,中藥注射劑在藥液溶解或稀釋時(shí)，藥液內(nèi)微粒會(huì)劇增，而不溶性微粒可引起靜脈炎、肉芽腫、熱源反應(yīng)、過敏反應(yīng)、局部組織的血栓和壞死、肺水腫等合理選擇溶媒是有效降低中藥注射劑不良事件的措施之一,,,6、中藥注射劑不宜混用,中藥注射劑與其它

36、注射劑混合，多種藥物間可能發(fā)生氧化、水解、聚合反應(yīng)，出現(xiàn)顏色改變、渾濁或沉淀，同時(shí)會(huì)伴有藥物成分的變化，影響療效，甚至可能產(chǎn)生新的致敏性物質(zhì)，導(dǎo)致不良反應(yīng)。,7、規(guī)范中藥注射劑輸液操作,輸液配藥時(shí)嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作規(guī)程規(guī)范藥液配制后的存放時(shí)間、給藥 濃度、給藥速度、與臨床常用藥品 的配伍禁忌輸液的液體溫度過低、輸液室內(nèi)溫度過低或過高均是引起過敏反應(yīng)及發(fā)熱反應(yīng)的因素。,8、縮短藥物配液后擱置的時(shí)間,配藥后放置時(shí)間也會(huì)影響藥液微粒

37、和穩(wěn)定性，放置時(shí)間越長(zhǎng)越會(huì)增加污染的機(jī)會(huì)，有些藥品對(duì)配液時(shí)間有明確規(guī)定。應(yīng)盡可能縮短藥物配液后擱置的時(shí)間，最好現(xiàn)配先用，切忌為了工作方便，而將大量液體一次性全部配好待用。,9、中藥注射劑加強(qiáng)性狀檢查,在中藥注射劑臨床使用前要認(rèn)真檢查有無質(zhì)量問題，包括液體的澄明度、有無雜質(zhì)、溶液瓶有無裂痕、鋁蓋有無松動(dòng)。一次性輸液用品包裝有無破損以及有效期等。檢查時(shí)光線要充足，檢查方法要按直立、倒立、平視三步驟進(jìn)行，確認(rèn)安全后方可配制。配液后也要注意

38、是否發(fā)生變化，如果出現(xiàn)渾濁、沉淀、變色等問題，不得使用。,10、凈化操作環(huán)境,凈化操作環(huán)境可明顯減少配制過程中熱原和微粒的侵入。治療室、輸液室、病房要保持清潔、空氣流通，用紫外線消毒1-2次/天，嚴(yán)禁非工作人員進(jìn)入治療室。,11、選用帶終端的輸液器,輸液器終端可有效截留各種途徑產(chǎn)生的輸液微粒，是避免直徑較大微粒進(jìn)入人體的最后關(guān)卡。所以選用合格的 輸液器非常重要。,12、嚴(yán)格中藥注射劑使用劑量,應(yīng)嚴(yán)格按照說明書規(guī)定的用法用量給藥

39、，不得超劑量應(yīng)用，尤其是兒童患者 有學(xué)者研究3414例中藥注射劑不良反應(yīng)，其中超劑量用藥者為730 例, 占總數(shù)的21.38%。其中兒童為268 例, 占兒童總數(shù)的39.76%，可見超劑量用藥可加大不良反應(yīng)發(fā)生幾率。,13、控制中藥注射劑滴注速度,滴注速度過快可使循環(huán)血量急劇增加，加重心臟負(fù)荷血藥濃度升高過快，超過安全范圍而產(chǎn)生毒性作用高滲溶液輸入速度過快時(shí)，可引起短暫的低血壓輸液速度過慢，血藥濃度低于應(yīng)有的治療

40、濃度，達(dá)不到搶救要求和治療效果,中藥注射劑滴速要適當(dāng)慢些，用藥前10min內(nèi)滴速宜控制在15~20滴/min并對(duì)患者進(jìn)行密切觀察10min后若無不良反應(yīng)發(fā)生再將滴速調(diào)至30~40滴/min氣溫較低時(shí)，血管刺激明顯，要適當(dāng)采取保暖措施,13、控制中藥注射劑滴注速度,14、中藥注射劑使用有療程,應(yīng)按說明書的療程用藥臨床要把握“中病即止”的原則。避免長(zhǎng)期使用帶來的不良事件或不良反應(yīng),15、中藥注射劑宜單獨(dú)使用,中藥注射劑兩組或兩組以上

41、液體序貫靜滴的情況還較普遍中藥注射劑宜單獨(dú)使用，確實(shí)需要兩組或兩組以上液體治療的情況下，需適當(dāng)間隔一定時(shí)間。,雙黃連注射劑死亡病例報(bào)告80%的患者有合并用藥,多數(shù)合并使用了1-4種的注射劑，主要為利巴韋林、青霉素、地塞米松、頭孢曲松、清開靈、頭孢噻肟鈉等。死亡的主要原因?yàn)檫^敏性休克和過敏樣反應(yīng)，不排除原患疾病進(jìn)展、合并用藥、混合配伍、過敏體質(zhì)、救治不及時(shí)或不當(dāng)?shù)取?16、中藥注射劑皮膚過敏試驗(yàn),中藥注射劑為防止嚴(yán)重過敏反應(yīng)，必要時(shí)可作

42、皮膚過敏試驗(yàn)中藥注射劑皮膚過敏試驗(yàn)判斷：陰性:皮丘無改變，周圍部紅腫，無紅暈，無自覺癥狀陽(yáng)性:局部皮丘隆起，并出現(xiàn)紅暈，硬塊直徑大于1 cm；或紅暈周圍有偽足、癢感,17、中藥注射劑用藥前應(yīng)詳細(xì)了解過敏史,患有過敏性疾病者應(yīng)慎用中藥注射劑對(duì)某種中藥注射劑或其中某成分過敏的患者，不宜使用同類或含有同種成分的注射劑用藥前應(yīng)詳細(xì)了解過敏史，包括食物（如海產(chǎn)品）、花粉類及藥物過敏史或家庭過敏史。對(duì)于有過敏體質(zhì)的患者應(yīng)預(yù)先提醒，盡量避免

43、使用中藥注射劑。輸液過程中，應(yīng)密切觀察患者的反應(yīng),18、仔細(xì)閱讀中藥注射劑說明書,臨床醫(yī)護(hù)人員正確閱讀中藥注射劑說明書，并根據(jù)說明書的要求予以合理應(yīng)用是臨床醫(yī)護(hù)人員的職責(zé)，是保證中藥注射劑有效發(fā)揮臨床療效、減少不良事件發(fā)生的關(guān)鍵。,不良反應(yīng)的處理及治療,反應(yīng)輕者：停藥，自行緩解。反應(yīng)嚴(yán)重者：立即關(guān)閉所輸中藥注射液，改換5%葡萄糖液或0.9%生理鹽水接瓶，以維持靜脈通道，便于搶救用藥。置患者平臥位，注意保持呼吸道通暢，給予對(duì)癥治療。

44、出現(xiàn)過敏性休克，立即給0.1%腎上腺素0.5～1mg 皮下或靜脈推注，必要時(shí)可重復(fù)多次使用，同時(shí)給糖皮質(zhì)激素、抗組胺、血管活性藥及擴(kuò)容劑等，對(duì)表現(xiàn)氣陰衰脫或陽(yáng)氣暴脫的厥脫患者治以益氣養(yǎng)陰，回陽(yáng)固脫，給生脈、參附注射液靜脈推注或靜脈滴注，每15～30分視病情可重復(fù)給藥一次，直至癥狀消除。呼吸心跳停止者，即刻就地進(jìn)行人工呼吸、胸外心臟按壓、靜脈給藥等心肺復(fù)蘇術(shù)，注意整個(gè)復(fù)蘇過程都應(yīng)爭(zhēng)分奪秒，堅(jiān)持不懈，不可中途隨便停止。,（六）加強(qiáng)中藥注射

45、劑上市后再評(píng)價(jià)國(guó)家局組織對(duì)中藥注射劑品種開展再評(píng)價(jià)工作。以《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》為主要依據(jù)，結(jié)合生產(chǎn)工藝和處方核查、藥品抽驗(yàn)和不良反應(yīng)（事件）監(jiān)測(cè)情況，圍繞中藥注射劑安全性問題，從處方的合理性、工藝的科學(xué)性、質(zhì)量的可控性、標(biāo)簽說明書的規(guī)范性等方面對(duì)中藥注射劑進(jìn)行綜合分析，按照風(fēng)險(xiǎn)程度分類，分布推進(jìn)中藥注射劑再評(píng)價(jià)工作。,（七）加強(qiáng)中藥注射劑不良反應(yīng)的研究 加強(qiáng)對(duì)中藥注射劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，對(duì)監(jiān)測(cè)信息

46、及時(shí)進(jìn)行研究分析，強(qiáng)化監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的應(yīng)急反應(yīng)功能，提高藥品安全性突發(fā)事件的預(yù)警和應(yīng)急處理能力，切實(shí)保障患者用藥安全。,中藥注射劑是我國(guó)中醫(yī)藥文化的組成部分，是現(xiàn)代中醫(yī)藥創(chuàng)新取得的成果，已經(jīng)成為臨床疾病治療的獨(dú)特手段，正在發(fā)揮不可替代的作用。 關(guān)于開展中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知 國(guó)食藥監(jiān)辦〔2009〕28號(hào),結(jié) 語,醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)目前已成為我國(guó)的投資亮點(diǎn)，而中藥 產(chǎn)業(yè)則是朝陽(yáng)中的朝陽(yáng)。作為我國(guó)“十五”規(guī) 劃重點(diǎn)發(fā)展領(lǐng)