《歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家醫(yī)藥法規(guī)及監(jiān)管》系列講座6歐盟

1、歐洲背景歐洲法律法規(guī)體系歐洲上市許可體系歐洲監(jiān)督檢查體系歐洲監(jiān)管當(dāng)局體系歐洲藥典會(huì)認(rèn)證項(xiàng)目歐洲藥典會(huì)國(guó)際協(xié)調(diào),歐盟,,歐洲背景1949 - 歐洲理事會(huì), The Council of Europe, 47個(gè)國(guó)家, 近8億人口，政治共同體，旨在社會(huì)發(fā)展。1952 - 歐洲煤鋼共同體1958 - 改為歐洲共同體(1957年羅馬協(xié)議)1965 - 稱共同體1993 –歐盟, The European Union ,

2、25個(gè)國(guó)家，共同體統(tǒng)合在歐洲聯(lián)盟下, 貿(mào)易實(shí)體轉(zhuǎn)為經(jīng)濟(jì) 和政治聯(lián)盟,單一市場(chǎng),旨在人員、貨物自由流動(dòng)。藥品是單一市場(chǎng)的目標(biāo)之一。涵蓋5億人口。,歐盟,歐洲藥品法律法規(guī)體系 - 1965：頒布了第一個(gè)藥品監(jiān)管指令，制定了基本原則 - 1975：頒布了第一個(gè)關(guān)于藥品檢驗(yàn)和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)的指令 - 1985：“1992單一市場(chǎng)”計(jì)劃啟動(dòng) - 1993：理事會(huì)法規(guī)2309/93EEC和其他法規(guī)，包括歐洲藥品上市許可新程

3、序和監(jiān)督法規(guī) - 1995：正式實(shí)施藥品集中批程序 - 1998：強(qiáng)制實(shí)施互認(rèn)程序 - 2000：頒布孤兒藥法,歐盟,,- 2001：臨床試驗(yàn)指令 頒布法定執(zhí)行GMP的2001/83法規(guī)。 - 2003：ICH的通用技術(shù)文件（CTD）正式采用。- 2004：頒布了新的藥品法律法規(guī)，2005年實(shí)施 。 頒布了傳統(tǒng)藥指令- 2006：批準(zhǔn)第一個(gè)生物制品相似

4、藥品 - 2007：藥物警戒體系法規(guī) 實(shí)施臨床試驗(yàn)指令,歐盟,,藥品上市許可體系 - 集中審批程序（CP） - 雙方互認(rèn)程序（MRP） - 非集中程序（DP） - 國(guó)家審批程序（NP）,歐盟,,新藥分類：Part A: 生物技術(shù)產(chǎn)品 Part B: 新活性物質(zhì) - 重組DNA產(chǎn)品 - 重大創(chuàng)新- 基因表達(dá)生物活性

5、蛋白 - 重大治療價(jià)值- 混合和單克隆抗體觀 - 來(lái)自人體血液/血漿新產(chǎn)品 - 新活性物質(zhì),歐盟,,強(qiáng)制集中審批：A類產(chǎn)品，即生物技術(shù)產(chǎn)品 2005年11月起，增加強(qiáng)制集中審批的新活性物質(zhì)品種：用于治療糖尿病癌癥、獲得性免疫缺陷?。℉IV），神經(jīng)失調(diào)（海茲默病等）孤兒藥 （危機(jī)生命的或嚴(yán)重疾病，其

6、發(fā)病率低于萬(wàn)分之五，10年市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，集中審批、減低集中審批程序所要交費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，EU支持研究開(kāi)發(fā)經(jīng)費(fèi)支持）,歐盟,,2008年5月起，增加強(qiáng)制許可品種:自主免疫疾病和其他免疫缺陷病毒性疾病其他根據(jù)歐盟提出的經(jīng)理事會(huì)批準(zhǔn)的擴(kuò)大品種Part B: 新活性物質(zhì) （自愿）,歐盟,,雙方互認(rèn)程序 - 大部分普通藥品，銷往兩個(gè)以上成員國(guó)國(guó)家。 （一國(guó)批準(zhǔn)后，可向另一個(gè)或多國(guó)申請(qǐng)，后審國(guó)要參考 原批準(zhǔn)國(guó)家的評(píng)價(jià)報(bào)告，

7、如不同意，原需經(jīng)EMEA仲裁 ）非集中審批程序 - 普通藥品 類似互認(rèn)程序，不同是一個(gè)藥品事前從未在一個(gè)成員國(guó)里申請(qǐng)過(guò)，同時(shí)向兩個(gè)國(guó)家申請(qǐng)，由參考國(guó)藥品監(jiān)管當(dāng)局審批，涉及到另一國(guó)家參與審批。即共同完成審批）。,歐盟,,國(guó)家審批程序 - 普通藥品，僅想在本國(guó)或一個(gè)國(guó)家銷售。上市申請(qǐng)技術(shù)指導(dǎo)原則 - 按照歐盟原則和ICH 的原則，應(yīng)用CTDGMP監(jiān)督檢查： PIC標(biāo)準(zhǔn) - GMP互認(rèn)協(xié)定的

8、國(guó)家有： - 制劑方面： 澳大利亞、新西蘭、加拿大、瑞士、日本 - 原料藥方面：澳大利亞、新西蘭、瑞士,歐盟,,歐洲藥品監(jiān)管當(dāng)局和職能： - 歐盟委員會(huì) （EU Commission, 布魯塞爾 - 歐洲藥品局（Europe Medicines Agency，倫敦） - 歐洲藥品質(zhì)量局（European Directorate for the Quality of Medicines, EDQM

9、） - 成員國(guó)藥品監(jiān)管當(dāng)局,歐盟,,- 歐盟委員會(huì)：負(fù)責(zé)制定法律法規(guī)及政策制定。負(fù)責(zé)集 中審批藥品的最后行政批準(zhǔn)。代表歐盟參加國(guó)際活動(dòng)。 - 歐洲藥品局：負(fù)責(zé)集中審批的品種的受理、組織 CPMP和成員國(guó)參與具體品種審批，組織制定有關(guān)技術(shù) 指導(dǎo)原則。 - 歐洲藥品質(zhì)量局：負(fù)責(zé)組織制定歐洲藥典，負(fù)責(zé)歐洲藥 品檢驗(yàn)網(wǎng)絡(luò) - 成員國(guó)藥品監(jiān)管當(dāng)局：參與歐盟藥品法律法

10、規(guī)的制修 定、歐洲藥典的制修定、集中審批和互認(rèn)審批工作、國(guó) 家審批程序的藥品審批、本國(guó)藥品監(jiān)管。,歐盟,,EDQM - 在歐洲藥典委員會(huì)的基礎(chǔ)上于1996年組建。 - 制定歐洲藥典、檢驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)/藥品抽檢計(jì)劃、與歐盟藥品質(zhì) 量控制有關(guān)合作監(jiān)督檢查活動(dòng)。包括向歐盟提供原料藥 標(biāo)準(zhǔn)信息等、開(kāi)展藥典標(biāo)準(zhǔn)適用性出證，承擔(dān)WHO標(biāo)準(zhǔn) 品制備發(fā)放（抗生素等）歐洲藥典會(huì)

11、 - 1964年成立（35個(gè)國(guó)家，14個(gè)觀察員：WHO、中國(guó)、 美國(guó)、加拿大、馬來(lái)西亞等）,歐盟,,官方檢驗(yàn)網(wǎng)絡(luò) OMCLS，即Official Medicines Control Laboratories - 1994年，EDQM負(fù)責(zé)建立 - 歐洲藥典會(huì)成員國(guó)，也包括觀察員國(guó)官方試驗(yàn)室自愿參 加的藥品質(zhì)量檢驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)，現(xiàn)有30多個(gè)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室參加。 - 對(duì)經(jīng)互認(rèn)程序批準(zhǔn)的

12、上市藥品有重點(diǎn)的進(jìn)行質(zhì)量抽驗(yàn)。 - 協(xié)助歐盟對(duì)經(jīng)集中審批的藥品進(jìn)行抽驗(yàn)。 - 對(duì)歐洲的疫苗和血液制品批簽發(fā)。 - 制定指導(dǎo)原則。,歐盟,,EDQM 藥典標(biāo)準(zhǔn)適用性認(rèn)證 - 適用性證書 ：“執(zhí)行歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)后，與生產(chǎn)工藝有關(guān) 的所有雜質(zhì)和潛在污染（包括生產(chǎn)地所和原輔材料）均 能得到滿意的控制 ”。 - TSE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估證書 - 歐盟認(rèn)可，自愿，不等于EDMF

13、 - 現(xiàn)場(chǎng)檢查工藝和GMP - 已發(fā)3000多證書,歐盟,,EDQM歐洲藥典適用性申請(qǐng)： - 資料提交： 適用性申請(qǐng)附件1，TSE申請(qǐng)附件2要求； 執(zhí)行GMP，或ISO9000或HACCP等質(zhì)量 保證體系；接受 EDQM檢查 - 收到回復(fù)： 確認(rèn)提交資料完整性后，8天之內(nèi)發(fā)出收到資料回復(fù)。

14、 - 資料審核： EDQM進(jìn)行并咨詢獨(dú)立專家及內(nèi)部官員， 需要時(shí)，實(shí)驗(yàn)室復(fù)核，4個(gè)月完成技術(shù)審 核，1個(gè)月完成結(jié)論發(fā)書。,歐盟,,資料內(nèi)容：1-2批樣品，全檢量，有額外雜質(zhì)，附標(biāo)準(zhǔn)品 一般信息：名稱、廠家、產(chǎn)品歷史、新方法論證 化學(xué)和藥學(xué)信息 - 生產(chǎn)方法（如一步合成或不多步，原始材料合成

15、信息） - 生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量控制（關(guān)鍵中間體檢查） - 研發(fā)化學(xué)（新方法驗(yàn)證） - 雜質(zhì)（與歐洲藥典不同，高于1%定性，可能毒性說(shuō)明 - 溶劑 （ICH殘留溶劑標(biāo)準(zhǔn)） - 批分析檢驗(yàn)（兩批） - 技術(shù)特性 （多聚性、粒度等）,歐盟,,- 滅菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、熱原 （詳細(xì)的滅菌步驟）- 包衣，添加劑（歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)/各論允許的） - 穩(wěn)定性 （CPMP/QWP/556/

16、96 指導(dǎo)原則，等同ICH原則）- 專家報(bào)告 （資料的關(guān)鍵內(nèi)容評(píng)價(jià)應(yīng)以專家報(bào)告的形式提出，說(shuō)明歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)/各論控制原料藥的能力，特別是對(duì)提出的可能雜質(zhì)，或替代方法的必要性）。- 雜質(zhì)可能的毒性 如果相關(guān)時(shí)，申請(qǐng)人要提供雜質(zhì)的可能的毒性信息?？梢酝ㄟ^(guò)文獻(xiàn)資料或提供數(shù)據(jù)說(shuō)明提出的限度的合理性* www.edqm.eu,歐盟,,歐洲藥典會(huì)國(guó)際協(xié)調(diào) - 藥典討論工作組，The Pharmacopoeia Discuss

17、ion Group (PDG) - 歐洲藥典會(huì) 、日本藥典會(huì)、美國(guó)藥典會(huì) European Pharmacopoeia (EP), Japanese Pharmacopoeia (JP), United States Pharmacopeias (USP) - 工作進(jìn)展： 通則的34個(gè)方法已協(xié)調(diào)了7個(gè) （毛細(xì)電泳、內(nèi)毒素）,歐盟,,63個(gè)輔料標(biāo)準(zhǔn)已協(xié)調(diào)統(tǒng)一了