萬珂在特殊人群的應(yīng)用及安全性管理

1、萬珂在特殊人群的應(yīng)用及安全性管理,內(nèi) 容 概 要,萬珂在MM患者特殊人群中的應(yīng)用腎功能不全MM患者肝功能不全MM患者心功能不全MM患者伴有糖尿病的MM患者萬珂的安全性管理周圍神經(jīng)病變的特點、處理和預(yù)防消化道不良事件的處理,多種原因?qū)е露喟l(fā)性骨髓瘤患者腎功能受損,,腎功能受損,,,輕鏈沉淀,,,高鈣血癥高鈣尿癥,,,淀粉樣變性輕鏈蛋白尿,間質(zhì)性腎炎,多尿脫水腎前氮質(zhì)血癥,,腎病綜合癥,,溶瘤綜合征,高尿酸癥急性

2、尿酸性腎病,郝希山等，簡明腫瘤學(xué) 2001;764.,萬珂在腎功不全患者中的藥代學(xué)研究,腎功能不全患者藥代動力學(xué)研究在2006 ASCO會議上的報告研究設(shè)計：51名成人癌癥（包括MM、NHL和其他癌癥）患者，按肌酐清除率分五組,Mulkerin D, et al. ASCO 2006, abstract # 2032,萬珂在腎功不全患者中的藥代學(xué)研究,結(jié)論：萬珂清除率不受腎功能影響；總體毒性反應(yīng)為輕度，腎功能受損患者對萬珂耐受性良

3、好；肌酐清除率在20ml/min 之上的患者可接受萬珂1.3mg/m2的劑量,Mulkerin D, et al. ASCO 2006, abstract # 2032,萬珂應(yīng)用于腎功不全MM患者APEX亞組分析,在所有亞組中，萬珂比地塞米松療效更佳AE發(fā)生率、停藥比例、由于AE減量的比例在所有亞組是相似的,San Miguel et al. IMW 2007 (abstract PO-1114),萬珂用于腎功不全MM患者的療效和

4、安全性,Jagannath et al. Cancer 2005;103:1195–200,按照肌酐清除率的分組情況,腎功正常的患者與腎功受損患者的毒性反應(yīng)相似平均血清肌酐似乎不受萬珂的影響血中測定的蛋白酶體活性不受腎功能影響腎功不全患者的緩解率（31％）與總體患者（36％）相當(dāng),三個分組的3級以上不良事件發(fā)生率比較,設(shè)計 美國5個腫瘤中心的回顧性病例分析樣本 24個重度腎衰正在接受或計劃接受透析的MM患者腎衰的病因：

5、MM進展 (n = 14), 急性腎衰 (n = 4), 其他原因 (n = 6) 治療 萬珂1.3 mg/m2 單藥或聯(lián)合，在血液透析之前 (n = 2), 腹膜透析之中* (n = 1) 或血液透析之后 (n = 19) 應(yīng)用,,*在腹膜透析之中，其他病例是血液透析,Chanan-Khan, et al. Blood 2007; 109(6); 2604-2606,萬珂應(yīng)用于腎衰透析患者的療效和安全性,療效ORR：78%

6、 (14/18); CR + nCR：33%; 中位DOR：12.5 月 (范圍 2.5-20+)2個CR的患者能夠停止透析，1個CR的患者減少了對透析的需要安全性不良事件輕到中度，并且可控制嚴重不良反應(yīng)很少，1例3級PN,,Chanan-Khan, et al. Blood 2007; 109(6); 2604-2606,萬珂應(yīng)用于腎衰透析患者的療效和安全性,某些藥物根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整劑量,（1）Cockcroft公

7、式　　Ccr＝(140-年齡)×體重(kg)/72×Scr(mg/dl)　　女性按計算結(jié)果×0.85 *1mg/dl=88.402µmol/L （2）Durate公式：該公式與實測Ccr相關(guān)性較好，且不需測體重，更適合于危重病人。　　Ccr＝109.8/Scr(mg/dl)-1.8(男)　　Ccr＝77.65/Scr(mg/dl)+2.2(女) （3）24h內(nèi)生肌酐清

8、除率=尿肌酐濃度(µmol/L)×24h尿量(L)/血漿肌酐濃度(µmol/L),治療中可能引起腎功損害的因素,多發(fā)性骨髓瘤進展藥物的腎毒性溶瘤綜合征：重在預(yù)防脫水：腹瀉、大汗等,萬珂在腎功不全MM患者中應(yīng)用的小結(jié),藥代：萬珂清除率與腎功能無關(guān)安全性：萬珂應(yīng)用于腎功不全MM患者的不良事件發(fā)生率與腎功正常MM患者相似療效：腎功不全MM患者緩解率與總體MM患者相當(dāng)萬珂用量：肌酐清除率在20ml/mi

9、n之上的患者不需調(diào)整劑量聯(lián)合用藥劑量：可能需要根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率進行調(diào)整透析患者應(yīng)用時機：非透析日或透析前后至少間隔2小時治療中預(yù)防因疾病進展、溶瘤綜合癥、腹瀉或大汗脫水等因素導(dǎo)致的腎功損害。,萬珂在肝功能受損患者中的研究和應(yīng)用,萬珂主要通過肝酶代謝，在肝功損害患者體內(nèi)的清除率可能下降；如果患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶高于正常值上限的2.5～3倍，暫不使用萬珂治療；肝炎患者應(yīng)用時應(yīng)檢測肝功能，根據(jù)病毒拷貝數(shù)，決定是否用拉米夫定；肝功能不全

10、患者藥代動力學(xué)研究NCI 6432在進行中。,Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.,說明書：觀察到患有心臟疾病或危險的患者發(fā)生急性充血性心衰或惡化。此類患者應(yīng)密切監(jiān)測。建議對患者的心功能評定分級（紐約心臟學(xué)會心功能分級(NYHA)），綜合考慮患者的狀態(tài)（可請心臟科大夫會診）。嚴重心律失常和心功能減退的患者，應(yīng)謹慎使用。,,Chanan-Khan, et al. Blood 2007; 109

11、(6); 2604-2606,心功能不全MM患者的應(yīng)用,說明書：在臨床試驗中，有糖尿病患者口服降糖藥后出現(xiàn)低血糖癥和高血糖癥的報道。密切檢測口服抗糖尿病患者的血糖水平，注意調(diào)節(jié)抗糖尿病藥的劑量。治療方案的選擇和聯(lián)合用藥（如：Dex）劑量的調(diào)整。,,Chanan-Khan, et al. Blood 2007; 109(6); 2604-2606,伴有糖尿病MM患者的應(yīng)用,內(nèi) 容 概 要,萬珂在MM患者特殊人群中的應(yīng)用腎功能不全MM

12、患者肝功能不全MM患者心功能不全MM患者伴有糖尿病的MM患者萬珂的安全性管理周圍神經(jīng)病變的特點、處理和預(yù)防消化道不良事件的處理,1. Ropper AH et al. N Engl J Med. 1998;338:1601. 2. Mileshkin L et al. Blood. 2003;102:69.3. Singhal S, et al. N Engl J Med 1999;341:1565.,4. Pak

13、PL. Electromyogr Clin Neurophysiol .1999;39:323. 5. Paraplatin® Prescribing Information 2001. 6. Pace A et al. J Clin Oncol. 2003;21:927.,,MM患者的周圍神經(jīng)病變特點,多發(fā)性骨髓瘤病人的PN發(fā)生率高，原因：疾病相關(guān)（大約33%患者）1 治療相關(guān),類型： 軸突型 感覺運動 或 感覺

14、性 與萬珂相關(guān)的PN絕大多數(shù)是感覺神經(jīng)性 足部 > 手部， 感覺異常， 燒灼感， 感覺遲鈍， 麻木感,,劑量調(diào)整方案有利于降低嚴重PN發(fā)生率,PN ??期臨床（n=256) ??? 期臨床（n=331) 總發(fā)生率 35% 37％3* 級 13%

15、 7％4* 級 80% 69%,,,Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004. 1.3 mg/m2 dose populationRichardson et al. EHA 2004; Abstract 368.,???期臨床試驗中， 由于對PN的處理采用了劑量調(diào)整方案，>3級P

16、N發(fā)生率明顯低于??期臨床,萬珂治療相關(guān)PN出現(xiàn)的時間,San Miguel J, et al. ASH 2005, abstract #366,PN與累積劑量有關(guān)；PN累積發(fā)生率在第5～6個周期時達到平臺,萬珂：PN的可逆性 ( III 期臨床）,PN 的可逆性PN 在大多數(shù)病人是可逆的: ≥ 2級 PN 的患者中64% (58/91) 恢復(fù)到基線水平（55％）或改善（9％）中位改善或復(fù)原時間為判定周圍神經(jīng)病變后11

17、0 天中位改善或復(fù)原時間為最后一次使用萬珂后47 天,San Miguel J, et al. ASH 2005, abstract #366,及時評估，有利于PN的管理,Anderson KC, et al. ASCO 2006, abstract # 7504,評估時機基線時每個療程結(jié)束后治療中若PN進展評估方法神經(jīng)系統(tǒng)檢查FACT/GOG-Ntx問卷（癌癥治療功能評估/婦科腫瘤組神經(jīng)毒性問卷）,PN的處理：劑量調(diào)

18、整方案,正確的評估和藥物劑量調(diào)整，有效控制PN，有利于患者繼續(xù)治療,Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.,神經(jīng)營養(yǎng)藥物：VitB族、葉酸、谷氨酰胺；精神科用藥（抗癲癇、抗焦慮、抗抑郁類） ：卡馬西平（得理多）；加巴噴?。℅abapentin）；舍曲林等用于治療神經(jīng)痛；靜脈注射丙種球蛋白用于預(yù)防PN：新加坡國立醫(yī)療中心每次應(yīng)用萬珂前4小時，靜脈應(yīng)用丙種球蛋白12g，共治療復(fù)發(fā)MM 9例，無1例

19、出現(xiàn)PN。麻醉止痛藥：芬太尼；止痛貼劑；解熱鎮(zhèn)痛藥：慎用。,PN的探索性藥物干預(yù),與萬珂相關(guān)的PN小結(jié),病變類型和發(fā)生率絕大多數(shù)是感覺神經(jīng)性PN3級以上PN發(fā)生率 <10%（ III 期臨床）與累積劑量相關(guān)，第5～6個周期達到平臺可逆性大部分患者可逆中位恢復(fù)時間為最后一次萬珂給藥后47天可控制采用劑量調(diào)整方案后，可有效控制PN進展，使病人繼續(xù)治療藥物干預(yù)方案在探索中,消化道不良事件的處理,腹瀉：發(fā)生率1/2