關(guān)注特殊人群用藥問(wèn)題

1、特殊人群的臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征,特殊人群是指： 新生兒及小兒老年人 妊娠期及哺乳期婦女,兒童臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué),一、小兒藥動(dòng)力學(xué),吸收 (absorption) (1)脂溶性藥物口服吸收差。 (2)皮膚吸收好，但易致過(guò)敏或皮炎。 (3)肌注效果差。 (4)病重常采用靜脈或皮下注射，防止?jié)B出和高滲血癥。,一、小兒藥動(dòng)力學(xué),2.  分布 (distribution)白蛋白合成減少，游

2、離型藥物增加。 禁用高血漿蛋白結(jié)合率的藥物 內(nèi)源性配體(如膽紅素)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合增強(qiáng)(2) 體液量大，脂肪含量低，致水溶性藥物分布廣泛， 血濃低，而脂溶性藥物血濃高。(3) 血腦屏障發(fā)育不全，中樞藥作用增強(qiáng)。,一、小兒藥動(dòng)力學(xué),3.  代謝 (metabolism)Ⅰ相酶在出生1周后達(dá)成年人水平，Ⅱ相酶發(fā)育不完善。故脂溶性藥物代謝減慢。(2) 新生兒肝比重大(4%)，對(duì)新生兒藥

3、物代謝有利。(3) 游離型藥物增加，藥物代謝代償性加快。,一、小兒藥動(dòng)力學(xué),4.  排泄 (elimination) 腎小球數(shù)量少(30%)，藥物排泄減慢。(2) 酸堿與水鹽代謝調(diào)節(jié)能力差，易出現(xiàn)平衡失調(diào)。,二、小兒藥物治療特點(diǎn),對(duì)藥物的反應(yīng)因年齡而異 嗎啡對(duì)新生兒呼吸中樞的抑制作用明顯高于年長(zhǎng)兒；在未成熟兒中，麻黃堿使血壓升高的作用卻低得多。藥物在組織內(nèi)的分布因年齡而異 巴比妥類、

4、嗎啡、四環(huán)素在嬰幼兒腦中濃度明顯高于年長(zhǎng)兒肝臟解毒功能 新生兒和早產(chǎn)兒，肝酶系統(tǒng)發(fā)育不成熟，使藥物的半衰期延長(zhǎng)腎的排泄功能 新生兒特別是未成熟兒腎的排泄功能不足先天遺傳因素 家庭中有遺傳病史、有藥物過(guò)敏史的患兒應(yīng)謹(jǐn)慎選擇藥物。,三、小兒給藥途徑的選擇,口服給藥：口服難吸收注射給藥：不宜肌肉注射給藥，靜脈注射是新生兒吸收最快、療效可靠的最常用的方法經(jīng)皮給藥：給藥方便，注意小兒勿手摸后誤人口、眼直腸給藥：不經(jīng)肝直

5、接進(jìn)入體循環(huán)，如小兒退熱栓呼吸道給藥：吸入劑，吸收面積大，速度快；局部給藥，用于呼吸道疾病的治療和某些麻醉用藥,四、小兒用藥原則,治療過(guò)程中要抓住主要矛盾； 病情變化及時(shí)更改治療方案； 用藥時(shí)要掌握藥物的性能、作用機(jī)制、不良反應(yīng)和適應(yīng)證；精確計(jì)算藥物劑量和選擇適當(dāng)?shù)姆椒?；合并使用的藥物不宜過(guò)多；囑咐家長(zhǎng)及時(shí)復(fù)診以免病情變化而貽誤治療。,e.g.,VPA（丙戊酸）血清濃度水平的測(cè)定中已報(bào)道其有效范圍為 40 ～ 100 mg/

6、L，但是如直接使用固定藥物劑量則難以控制病情，因此，對(duì)于兒童良好的藥物治療尤為重要。臨床中 VPA 治療兒童癲癇，除了控制及改善發(fā)作癥狀外，同時(shí)還應(yīng)減少不良反應(yīng)，避免影響患兒的學(xué)習(xí)能力。VPA 的藥物代謝動(dòng)力學(xué)顯示，其口服藥物的生物利用度接近 100%，大部分藥物在血液中分布，并存在與細(xì)胞外液的快速交換過(guò)程，同時(shí)藥物也可在腦脊液( CSF) 和大腦中分布，CSF 中丙戊酸鹽的濃度與血漿中游離藥物濃度接近。兒童則很短。,Wei S H,

7、 Liu C C, Fan P C. Pediatric Drugs, 2014, 16(1):83-89.Verrotti A, Carelli A, Journal of Child Neurology, 2014, 29(12):1757-64.,老年人臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué),一、老年人藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),吸收 (absorption) 吸收少、慢而持久 胃酸分泌減少 胃排空速度、腸蠕動(dòng)減慢

8、 胃腸、肝血流量減少（首過(guò)消除減慢）,,一、老年人藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),2. 分布 (distribution)水溶性分布少，脂溶性分布廣，結(jié)合型減少機(jī)體組成成分改變 : 水分減少、脂肪增加血漿蛋白改變 : 白蛋白合成減少，?1酸性糖蛋白增加 （弱酸性、中性藥物）（弱堿性藥物）主要影響高血漿蛋白結(jié)合率（＞80%）藥物,,一、老年人藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),3. 代謝 (metabolism)藥物代謝減慢 肝血流量減少

9、 肝體積減小，數(shù)目減少 肝藥酶活性降低，肝藥酶誘導(dǎo)或抑制作用減弱用藥量應(yīng)為年輕人的1/3~1/2 肝功能正常 ? 代謝功能正常,,一、老年人藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),4. 排泄 (elimination)排泄減慢腎體積縮?。?0%）腎小球數(shù)目減少（30%~50%）腎血流量降低（50%~60%）主要經(jīng)腎排泄藥物，需減量或延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間,,二、老年患者用藥的基本原則,慎重區(qū)別疾病發(fā)生的主觀和客觀

10、影響因素，要全面綜合分析，權(quán)衡利弊緩急，做到合理用藥。(1) 明確用藥目的，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證 盡可能少用藥、不用藥，合理安排精神和物質(zhì)生活(2) 恰當(dāng)選擇藥物種類及劑型 選用溫性藥，液體、粉劑藥，不宜用緩釋劑型,二、老年患者用藥的基本原則,(3) 用藥個(gè)體化，必要時(shí)實(shí)行藥物監(jiān)測(cè)。一般來(lái)說(shuō)，用藥量宜?。?/4），間隔宜長(zhǎng)。監(jiān)測(cè)藥物如: 安全范圍小、毒性大的藥物 非線性動(dòng)力學(xué)特征藥物

11、心、肝、腎功能不全聯(lián)合用藥,,二、老年患者用藥的基本原則,(4) 控制嗜好與飲食。如煙、酒、茶、飲料、鹽對(duì)藥物作用的影響。(5) 療程不宜過(guò)長(zhǎng)，防止藥源性疾病，必要時(shí)定期 復(fù)查或隨訪。(6) 控制用補(bǔ)藥，尤其療效不確切。 如抗衰老藥、增智藥。,阿托品可用來(lái)解除胃腸痙攣性疼痛，是常用的、效果肯定的解痙止痛藥。但是這類藥除了有解除平滑肌痙攣的作用外，還有散大瞳孔使眼壓增高的作用，還可抑

12、制汗腺分泌、加快心跳的作用。這對(duì)老年人均有不利的影響，因此老年人不宜用這類的藥物治療胃痛。,e.g.,妊娠期及哺乳期婦女,一、妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),母體藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)1.  吸收：口服吸收慢、少、持久胃酸分泌減少胃腸排空、蠕動(dòng)減慢,一、妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),母體藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)2. 分布分布容積增加：孕婦血容量約增加，心排出量增加，體液總量平均增加8000m1血漿蛋白結(jié)合率降低：妊娠期白蛋白減少；很多蛋白結(jié)合部

13、位被內(nèi)分泌激素等物質(zhì)所占據(jù)，游離型藥物比例增加，使孕婦用藥效力增高。,一、妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),母體藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)3. 代謝妊娠期肝微粒體酶活性有所增加 例如：苯妥英鈉等藥物羥化過(guò)程加快，可能與妊娠期間胎盤分泌的孕酮的影響有關(guān)。妊娠期高雌激素水平的影響，使膽汁郁積，藥物從肝清除速度減慢。,一、妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),母體藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)4. 排泄早期心博量↑→腎血流量↑排泄↑晚期腎動(dòng)脈受壓→腎血流量↓排泄↓,一、妊娠期藥代動(dòng)

14、力學(xué)特點(diǎn),胎兒藥代動(dòng)力學(xué)1.  吸收（三條途徑）胎盤（臍靜脈）胃腸道（羊水吞飲，羊水的腸道循環(huán))胎兒皮膚2.  分布肝、腦、心臟中游離濃度高，避免母體快速靜脈給藥。 肝、腦體積大，脂性大，且20~40%藥從臍靜脈經(jīng)靜脈導(dǎo) 管直接進(jìn)入下腔靜脈。,一、妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),胎兒藥代動(dòng)力學(xué)3. 代謝部位 — 胎肝、腎上腺等活性 — 比成人低可致某些藥物濃度高于母體，代謝產(chǎn)物活

15、性或毒性增加。4. 排泄腎小球?yàn)V過(guò)率低，排泄慢水溶性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積（如沙利度胺事件）,二、妊娠期合理用藥,妊娠期用藥原則單藥有效的避免聯(lián)合用藥用療效肯定的老藥，避免用尚難確定對(duì)胎兒有無(wú)不良影響的新藥；小劑量有效的避免用大劑量。早孕期間避免使用C類、D類和X類藥物。若病情急需，要使用肯定對(duì)胎兒有危害的藥物，則應(yīng)終止妊娠。,破傷風(fēng)免疫球蛋白和破傷風(fēng)抗毒素適用于預(yù)防和治療因外傷感染引起的破傷風(fēng)。兩者均是一種蛋白制劑，分

16、子量很大，很難透過(guò)胎盤屏障。FDA 分類均為C類，參照美國(guó) ACOG第160 條公告和美國(guó)免疫實(shí)踐咨詢委員會(huì) (ACIP) 的建議 ，孕期暴露于破傷風(fēng)后可預(yù)防性使用破傷風(fēng)免疫球蛋白和破傷風(fēng)抗毒素。且多項(xiàng)回顧研究顯示 ，這種免疫球蛋白和破傷風(fēng)抗毒素不會(huì)增加胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)。,e.g.,三、哺乳期婦女合理用藥,藥物經(jīng)母乳進(jìn)入新生兒的量取決于：藥物分布到母乳中的數(shù)量（一般1~2%）新生兒從母乳中攝入的藥量新生兒特點(diǎn)：白

17、蛋白少，代謝活性低，排泄能力弱,,三、哺乳期婦女合理用藥,哺乳期婦女用藥注意事項(xiàng)新生兒血漿白蛋白含量少，與藥物結(jié)合的能力差，新生兒肝功能尚未健全，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性低，使新生兒對(duì)多種藥物的代謝、消除能力低，易致藥物中毒。哺乳期忌用藥有抗腫瘤藥、鋰制劑、抗甲狀腺藥及喹諾酮類；應(yīng)用甲硝唑及放射性藥物時(shí)，應(yīng)暫停哺乳。哺乳期允許應(yīng)用的藥物，也應(yīng)掌握適應(yīng)證，適時(shí)適量應(yīng)用。,三、哺乳期婦女合理用藥,哺乳期用藥原則嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，可用可不

18、用的藥物堅(jiān)決不用;必須用藥時(shí)，選擇較成熟，安全性大，毒副作用小的藥物；避開藥物在乳汁中的濃度高峰期授乳;需應(yīng)用對(duì)乳兒有害的藥物時(shí)，應(yīng)先斷奶后在治療，保證母親與乳兒的健康安全。,甲苯咪唑在一個(gè)治療母親中誘導(dǎo)出奶產(chǎn)量略有下降。 治療結(jié)束后2-3天，這種現(xiàn)象也是可逆的，可能不應(yīng)成為過(guò)度關(guān)注或避免治療的原因。證實(shí)安全使用常規(guī)藥物時(shí)有必要的，本研究旨在特異性評(píng)估甲苯咪唑?qū)Σ溉槠谀赣H及其嬰兒的不良影響，結(jié)果確實(shí)令人放心。,Karra N,