特殊人群用藥及肝腎疾病對臨床用藥的影響

1、上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院主任藥師 陸瑤華2012.9.21,特殊人群合理用藥及 肝腎疾病對臨床用藥的影響,Rational Use of Drug for Special Population and Effect of Liver and Kindey Disease on Drug Use,一、老年人合理用藥,Rational Use of Drug (RUD) for Aged People,胃運動gastric

2、motility機能movement減退，胃酸gastric acid 分泌secretion減少，偏堿性meta-basic藥物解離dissociation降低而減少藥物吸收；胃排空Gastric Emptying時間延長；腸蠕動enterokinesia減弱，血流量減少。,1.老年人PK特點-Absorption,因此，藥物在胃腸內(nèi)滯留時間延長，對胃腸道刺激增加，服同樣劑量的藥物，老年人血藥濃度比青年人低，而胃腸道反應增加。,脂

3、肪組織增加，使水溶性藥物表觀分布容積變小，血藥濃度增加，而脂溶性藥物liposolubility表觀分布容積變大，再分布現(xiàn)象增多，半衰期延長；血漿蛋白含量也隨年齡的增長而降低，使一些藥物與血漿蛋白結(jié)合率也相應降低，血液中的游離型藥物濃度明顯增加，導致藥物作用增強。,1.老年人PK特點-Distribution,老年人肝血流量減少；功能性肝細胞減少，肝臟的微粒體酶microsome enzyme活性降低，使藥物代謝作用隨年齡增長而降低

4、。肝臟的氧化作用oxidation、羥基化作用hydroxylation和乙酰化作用Acetylation也有所改變，應用經(jīng)肝臟代謝的藥物時應調(diào)整劑量。,1.老年人PK特點-Metabolism,老年人肝代謝慢，藥物半衰期比青年人長。 主要經(jīng)肝臟代謝滅活inactivated的藥物的劑量，應控制在青年人劑量的1/2-1/3，以免引起不良反應。,1.老年人PK特點-Metabolism,老年人腎單位nephron的數(shù)量減少，腎血

5、流量降低，腎小球過濾glomerular filtration下降，腎小管分泌tubular secretion功能減退；影響藥物排泄，使藥物血藥濃度增高或延緩藥物機體的消除，使藥物半衰期延長，從而老年人更易發(fā)生毒副作用。,1.老年人PK特點-Excretion,?鎮(zhèn)靜催眠藥物，分布容積增加，藥效延長； ?鎮(zhèn)痛藥，嗎啡類藥動學變化大，易引起呼吸抑制； ?抗精神病藥物和抗抑郁藥物，吩噻嗪類，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜及體位性低血壓；單胺氧化酶抑

6、制劑，產(chǎn)生體位性低血壓。 ?治療阿爾茨海默氏病藥物，膽堿酯酶抑制劑，引起惡心、嘔吐、肝毒性；,2.老年人常用藥物的特點,? 抗高血壓藥物：哌唑嗪、卡托普利等易致低血壓、心功血不足、腦缺血性昏厥；β受體阻斷劑，可誘發(fā)加重哮喘； ? 強心苷：半衰期延長50%以上； ? 抗心律失常藥：丙吡胺可致心衰； ? 抗微生物藥物：半衰期延長，毒性增加； ? 抗炎藥物：阿司匹林可致消化道出血等。,2.老年人常用藥物的特點,（1）選用盡

7、可能少的藥物 若需聯(lián)用藥物，則不宜超過3-4種，否則極有可能導致不良反應的發(fā)生或加劇。,1) 給藥方案應簡單明了、易于執(zhí)行,3.老年人合理用藥的基本原則,3.老年人合理用藥的基本原則,（2）給予最低有效劑量 以最低有效劑量開始治療或者是由小劑量逐漸加大，以求找到最合適的劑量，一般采用成年人的1/2-1/3或3/4的劑量，最好是劑量個體化。,1) 給藥方案應簡單明了、易于執(zhí)行,（3）選擇適宜的用藥時間 應盡量簡化

8、藥療方案，使老年患者易于領(lǐng)會與接受，最好是一日用藥一次，不宜間隔用藥和長期用藥。,1) 給藥方案應簡單明了、易于執(zhí)行,（4）選擇便于老年人服用的劑型 有些老年人吞服片劑或膠囊有困難，尤其是劑量較大或藥物種類較多時更難吞服?？赡軙r選用顆粒劑，口服更好。（5）選擇簡便、有效的給藥途徑 口服是一種簡便上、最安全的給藥方法，應盡量采用。急性疾患可選擇注射、舌下含服、霧化吸入等途徑給藥。,1)給藥方案應簡單明了、易于

9、執(zhí)行,（1）抗菌藥物 老年人一般具有體內(nèi)水份少，腎功能差等生理特點，給予與正常成年人相同的劑量時易導致高血藥濃度與毒性反應，此時應適當調(diào)整給藥劑量，尤其是使用對腎或中樞神經(jīng)有毒性的抗生素時更應注意。,2)熟悉藥物特性，注意藥物個體間差異,（2）腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 老年人常有關(guān)節(jié)痛，往往需服用腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，此類藥物最常見的不良反應是促進蛋白質(zhì)分解，形成負氮平衡，出現(xiàn)肌肉萎縮；骨質(zhì)形成障礙，骨質(zhì)脫鈣等可致骨質(zhì)疏松

10、、嚴重者可發(fā)生骨缺血壞死或病理性骨折。 使用激素時，不可長期使用，如必須用、需補充鈣劑及維生素D 。,2)熟悉藥物特性，注意藥物個體間差異,（3）解熱鎮(zhèn)痛藥： 解熱鎮(zhèn)痛類藥物如吲哚美辛、保泰松、安乃近等，容易損害腎臟，而出汗過多又易造成老年人虛脫。（4）利尿降壓藥： 利尿劑降壓效果肯定，但若過度用藥，則容易引起有效循環(huán)血量不足和電解質(zhì)紊亂，噻嗪類利尿劑不宜用于糖尿病和痛風的病人，利血平則有加重老年人的抑郁癥副作

11、用。,2)熟悉藥物特性，注意藥物個體間差異,① 有些藥物毒性較大，稍有蓄積就會產(chǎn)生嚴重后果。如依米丁長期應用可使心肌變性，引起心衰、心率紊亂、甚至死亡；② 半衰期較長的藥物不可久用，如溴化物的半衰期長達12天，一般連續(xù)用藥不能超過7天，否則會蓄積中毒；③ 有些藥物如維生素，雖然毒性很小，但是如果長期應用則可導致體內(nèi)維生素不平衡，影響機體的正常功能，甚至中毒。,3)合理停藥，防止蓄積中毒,① 藥物依賴性精神藥物、抗焦慮藥物（安

12、定、利眠寧）久用可引起依賴性，一般用藥不超過3個月，如必須應用，應更換藥品② 成癮性嗎啡、杜冷丁等不能超過5天，因一般用藥一周就產(chǎn)生耐藥，1-2周就可引起成癮。如必須再用時應間隔10天,4)及時停藥，防止藥物的依賴性和成癮性,① 長期應用氯丙嗪可引起藥源性精神病，也可引起再生障礙性貧血。② 長期應用廣譜抗生素可引起二重感染，因此一般用藥不超過2周。除敗血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎之外，一般急性感染可在退熱后2-4天停藥，磺胺局部用藥

13、一般不超過5天。,5)防止藥源性疾病,合理延長給藥時間可以鞏固療效，防止疾病復發(fā)： 抗結(jié)核治療，一般病情穩(wěn)定后繼續(xù)服藥一年左右； 抗精神病藥物治療，一般維持用藥1-2年左右； 抗癲癇藥物治療，小劑量維持用藥可長達3-4年。,6)合理延長給藥時間,3.老年人合理用藥的基本原則一般原則,用藥方案簡明(concise)小劑量應用擇時用藥控制療程(course of treatment)及時停藥控制嗜好與注意飲食(appe

14、tite,diet)提高用藥依從性(compliance),3.老年人合理用藥的基本原則選藥原則（4R）,需有明確的用藥指證（right patient）避免不適用于老年人的藥物（right drug）選擇合適的藥物劑型（right dose）慎用補藥tonicity remedies或抗衰老antidotal的藥物（right drug）,老年人個體化用藥的“3S”原則,簡化原則（ Simple）：即老年人用藥應少而精，盡

15、量減少用藥種類，合用藥物最好不超過5種，可適當使用長效制劑，以減少用藥次數(shù)，也可選擇具有兩種療效的藥物，如β受體阻滯劑或鈣離子拮抗劑可治療高血壓和心絞痛。,支持和關(guān)愛原則（Support）：即對主要疾病積極治療，針對次要疾病，通過精神、飲食或運動療法等促進患者自身調(diào)節(jié)功能。同時鼓勵親友關(guān)心老年人精神狀態(tài)，這些均能極大程度提高老年人疾病治療的綜合療效。,隨訪原則（ Survey）：隨訪原則即堅持定期復查，觀察療效和不良反應，及時調(diào)整用藥方

16、案，這是真正做到個體化用藥的最后保證。,患者，男，70 歲，診斷為原發(fā)性高血壓病合并肺部感染，既往腎功能較差，BUN 7.14 ~10.71 mmol/L，青霉素加慶大霉素肌注。2 天后，腎功能衰竭，BUN 升至 28.56 ~ 35.70 mmol/L，5 天后尿閉，7 天后死亡，尸檢發(fā)現(xiàn)多灶性腎近曲小管壞死。,案例分析（1）,分析：本例為急性藥物中毒性腎功能衰竭，在腎功能差的老年患者應用有腎毒性的氨基糖苷類抗生素慶大霉素，加速了腎功

17、能衰竭。老年人用藥應遵循用藥簡單和個體化原則，選擇藥物時既要考慮疾病狀態(tài)，又要考慮到既往疾病及各器官的功能情況，同時應避免應用有肝、腎毒性的藥物。,案例分析（2）,患者，女性，78歲，因冠心病急性發(fā)作于2010年3月入院。同時伴有高血脂、高血壓、2型糖尿病、骨質(zhì)疏松和失眠。入院后行冠脈造影支架術(shù)。,經(jīng)會診，心臟內(nèi)科、內(nèi)分泌科、神經(jīng)內(nèi)科和骨科醫(yī)生針對各自科室疾病開具了相應的藥物進行治療，共計15種。2日后，肝功檢查顯示，血清轉(zhuǎn)氨酶比入院時

18、正常值升高10倍，同時空腹血糖不但未控制，反而升至9.0 mmol/L。,對患者用藥綜合分析發(fā)現(xiàn)是藥物不良反應所致，使用藥物中7種藥物均有升高肝酶水平的副作用，導致藥物肝毒性疊加，同時他汀類藥物影響代謝和內(nèi)分泌系統(tǒng)，使血糖升高。在藥物數(shù)量減至必須使用的4種之后，患者病情得到控制。,老年人用藥的干預研究,國外經(jīng)驗  在美國的一所老年病病房，Owens在一項臨床研究中，把436例病人分為兩組，一為實驗組，一為對照組。在實

19、驗組當中，有藥劑師審查病人病歷，并與醫(yī)生一起巡房。結(jié)果在實驗組中，平均每個病人應用的藥物的種類由5.9種減至5.3種，而“不恰當處方”（作者將其定義為：采用不必要的藥物；采用重復的藥物；采用互相影響的藥物；采用有禁忌的藥物；不正確的劑量、用藥次數(shù)及時間；采用會引致醫(yī)源性疾病的藥物）率由37.0%減至20.0%。,在美國的另一所老年病科門診的臨床研究中，Hanlon把208例病人分為實驗組和對照組，在實驗組當中，由藥劑師在門診部與病人分析

20、每種藥物的用途，再與醫(yī)生商議處方，結(jié)果“不恰當處方”的情況由24.0%減至6.0%。,如何干預？,摒棄傳統(tǒng)的藥物治療效果的療效指標,樹立“以人為本”的全新觀念, 關(guān)心和重視老年保健工作。開展老年藥學,認真研究老年人用藥和用藥劑量問題,保證老年人安全合理用藥。加強醫(yī)護人員、藥劑師及病人的溝通，在老年病科內(nèi)，進行定期的監(jiān)察及檢討。加強醫(yī)護人員對“不恰當處方”的警覺性，向病人及其家屬傳授藥物應用的常識。,加強藥師和醫(yī)生的溝通，制訂處方指引，

21、鼓勵醫(yī)生按照指引處方開藥。開展藥師下臨床工作，發(fā)現(xiàn)不恰當處方，馬上提醒醫(yī)生，并提供其他適當?shù)倪x擇。甚至可以運用電腦化標簽系統(tǒng)檢查處方，發(fā)現(xiàn)兩種互相產(chǎn)生不良反應或有禁忌的藥物，就顯示警告訊號。,二、 妊娠期、哺乳期合理用藥,RUD for Pregnancy and Lactation,妊娠期胃酸分泌減少，胃排空時間延長、胃腸道gastrointestinal tract平滑肌張力減退muscular hypotonus，腸蠕動enter

22、ocinesia減弱，口服藥物的吸收延緩，峰值后推pusher、降低。導致：弱酸類藥物如水楊酸鈉吸收減少；弱堿類藥物如鎮(zhèn)痛、安眠類藥物的吸收增多。妊娠晚期，由于肺潮氣量和肺泡交換量的增加，吸氣量增加，使吸入性藥物吸收增加。早孕時嘔吐頻繁的孕婦,口服藥物的效果更受影響。,1.妊娠期PK特點-Absorption,分布容積：血容量約增加35％-50％，血漿增加多于紅細胞，血液稀釋dilution，心排出量cardiac output

23、增加，體液總量total body water平均增加8000m1，故妊娠期藥物分布容積明顯增加。,1.妊娠期PK特點-Distribution,藥物與蛋白結(jié)合： 妊娠期白蛋白減少，使藥物分布容積增大； 游離型藥物比例增加，使孕婦用藥效力增高。試管試驗證實妊娠期藥物非結(jié)合部分增加的常用藥有：地西泮、苯妥英鈉、苯巴比妥、利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛爾、水楊酸、磺胺異噁唑。,1.妊娠期PK特點-Distribution,妊娠期

24、肝微粒體酶活性增加，代謝增強。,1.妊娠期PK特點-Metabolism,妊娠期母體腎血流量增加，通過腎排泄藥物加快；后期和妊高癥hypertension during pregnancy患者腎血流量減少，腎功能受影響，使由腎排出的藥物作用延緩，反使藥物容易在體內(nèi)蓄積，應加以重視。,1.妊娠期PK特點-Excretion,藥物對胎兒危害的分類標準： 美國FDA于1979年，根據(jù)動物實驗和臨床實踐經(jīng)驗及對胎兒(fetal

25、)的不良影響，將藥物分為A、B、C、D、X五類。,2.妊娠期合理用藥與藥物致畸作用 RUD and teratogenesis,A類： 動物實驗和臨床觀察未見對胎兒有損害， 是最安全的一類，如青霉素鈉。B類： 動物實驗顯示對胎兒未見到危害， 但臨床研究未能證實或無臨床驗證資料。 多種臨床常用藥屬此類，如紅霉素erythromycin磺胺類sulfonamides、地高辛、氯苯那敏ch

26、lorphenamine,2.妊娠期合理用藥與藥物致畸作用 RUD and teratogenesis,C類： 僅在動物實驗證實對胎兒有致畸或殺胚胎(Embryo )的作用，但在人類缺乏研究資料證實。 如硫酸慶大霉素、氯霉素Chloramphenicol、鹽酸異丙嗪Promethazine等。D類： 臨床有資料表明對胎兒有危害，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無代替藥物，權(quán)衡利弊后再應用。如抗驚厥藥苯

27、妥英鈉，鏈霉素Streptomycin等。X類： 證實對胎兒有危害，妊娠期禁用banned的藥物。,2.妊娠期合理用藥與藥物致畸作用RUD and teratogenesis,臨床實踐證明有致畸作用的藥物：乙醇；抗腫瘤藥物：苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、阿糖胞苷等?？股兀核沫h(huán)素、氯霉素等。 性激素：己烯雌酚、氯米芬等。 丙戊酸鈉、苯妥英鈉、三甲雙酮、沙立度胺(反應停)及香豆素類(

28、如華法林) 等。,2.妊娠期合理用藥與藥物致畸作用RUD and teratogenesis,表1 妊娠第1-3個月用藥參考表,表2 妊娠4-9個月的用藥參考表,單藥有效的避免聯(lián)合用藥有療效肯定的老藥，避免用新藥小劑量有效的，避免用大劑量盡量避免使用C類、D類藥物，尤其早孕期間 若病情急需，要使用肯定對胎兒有危害的藥物，則應考慮終止妊娠termination of pregnancy。,3. 妊娠期用藥原則,妊娠期用

29、藥注意事項,單藥有效不聯(lián)合，小量有效不大量，能用老藥不用新，早期不用C類藥；選藥一定要安全，治療方案個體化；血藥濃度要監(jiān)測，療效不定不可用；神經(jīng)垂體縮宮素，麥角胺類都不用；抗菌治療要慎重，病人胎兒都要看；氨基糖苷喹諾酮，各有風險不可用。β內(nèi)酰胺可首選；厭氧感染甲硝唑。,母乳喂養(yǎng)breast feeding有利于乳兒(lactant）的生長發(fā)育，可增進母嬰感情；相當多的藥物可通過乳汁Lac feminium轉(zhuǎn)運為乳兒吸收，有些藥

30、物可影響乳汁的分泌和排泄。,4. 哺乳期合理用藥RUD for Lactation,藥物從母乳進入新生兒體內(nèi)的數(shù)量，與兩方面因素有關(guān)；藥物分布到乳汁中的數(shù)量；新生兒neonate能從母乳中攝入(intake)藥物的量。,4. 哺乳期合理用藥,哺乳期禁用藥物：抗腫瘤藥、激素類、甲硝唑及喹諾酮類等；哺乳期慎用藥物：氨茶堿aminophylline、氨基糖苷類、吩噻嗪類phenothiazine、硫脲類等；使用哺乳期禁用或

31、慎用藥物，應暫停哺乳。哺乳期允許應用的藥物，也應掌握適應證indication，適時適量應用。,4.哺乳期合理用藥,三、 兒童合理用藥,RUD for Children,小兒的生理、生化特點 與成人相比，新生兒、嬰兒和兒童的生理生化功能具有明顯的差異,小兒的生理、生化特點,（1）胃腸道吸收：胃排空時間長, 胃酸分泌很少, 新生兒腸蠕動enterokinesia不規(guī)則, 改變藥物的生物

32、利用度。 （2）皮膚吸收：兒童皮膚角化層薄，藥物穿透性高， 吸收多，局部外用時需注意潛在的危險性。（3）肌內(nèi)注射：新生兒和嬰兒骨骼較成人少， 皮下脂肪subcutaneous fat也少，受刺激即引起 血管收縮vasoconstriction， 減少藥物吸收，不適宜肌內(nèi)注射給藥。,1.小兒PK特點-Absorption,小兒總體液約占體重的比例大，改變藥物的分布容積。主要影響細

33、胞外水溶性藥物，如磺胺藥sulfa drug、青霉素、速尿Furosemide、頭孢菌素cephalosporin及氨基糖苷類抗感染藥物的分布。增加負荷量loading dose可獲得與成人相同血藥濃度。 新生兒藥物蛋白結(jié)合率比成人低，出生1-2年后，蛋白結(jié)合能力達成人水平。,1.小兒PK特點-Distribution,新生兒藥物代謝較慢，對乙酰氨基酚Paracetamol、氯磺丁脲chlorbutamide、苯巴比妥、苯妥英鈉、

34、地西泮等的氧化作用比成人低。氯霉素Chloramphenicol、水楊酸鹽salicylate、吲哚美辛Indometacin等的葡萄糖醛酸化作用glucuronate比成人低。 有些藥物的體內(nèi)代謝兒童比成人快。如苯巴比妥、氨茶堿、地西泮、苯妥英鈉、卡馬西平、磺胺藥半衰期比成人短。,1.小兒PK特點-Metabolism,1.小兒PK特點-Excretion,新生兒腎功能比成人低，影響所有經(jīng)腎排泄的藥物或活性代謝物的體內(nèi)消除?；前匪?/p>

35、、青霉素、頭孢菌素、氨基糖苷類抗感染藥物和地高辛半衰期顯著延長。 新生兒尿液偏酸，可促進弱堿性alkalescence 藥物的排泄，而降低弱酸性weak acid藥物的排泄。,有些藥物在新生兒和嬰兒身上會出現(xiàn)特殊的藥效學作用藥物敏感性增加，常規(guī)劑量嗎啡可引起呼吸抑制；高鐵血紅蛋白癥，因還原酶不足，慎用氧化性藥物；神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應，血腦屏障不全；灰嬰綜合癥，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性不足；生長發(fā)育障礙，應用皮質(zhì)激

36、素可對抗生長激素作用；牙色素沉著，四環(huán)素類藥物可沉積于骨組織和牙齒。,2.小兒用藥的特有反應,部分藥物易致新生兒溶血、黃疸和核黃疸,胎兒出生后2-3d出現(xiàn)生理性黃疸，大約2周自然消退。新生兒應用某些藥物可使血中游離膽紅素升高，加重黃疸，甚至誘發(fā)膽紅素腦病或核黃疸。（1）易引起新生兒溶血或黃疸的藥物①解熱鎮(zhèn)痛藥：非那西丁、乙酰苯胺、阿司匹林、安替比林等；②抗瘧藥：伯氨喹、撲瘧喹、阿的平、奎寧等；③抗菌藥：尤其是長效磺胺（如磺胺林

37、）呋喃妥因、呋喃他酮、呋喃唑酮等；,④抗生素：新生霉素、四環(huán)素、青霉素、頭孢菌素、利福平等；⑤中樞神經(jīng)抑制藥：吩噻嗪類（如氯丙嗪、丙氯拉嗪），地西泮、苯巴比妥、水合氯醛等；⑥其他：對氨水楊酸、異煙肼、甲苯磺丁脲、奎尼丁、丙磺舒、合成維生素K、甲睪酮、黃體酮、皮質(zhì)激素、四氯化碳、苯甲酸鈉、咖啡因、煙酸鈉、洛貝林、去乙酰毛花苷、毒毛花苷K 、氨苯砜等。,部分藥物易致新生兒溶血、黃疸和核黃疸,新生兒對導致高鐵血紅蛋白癥的藥物極敏感，其主要

38、原因有：一是新生兒紅細胞內(nèi)的6-磷酸葡萄糖脫氫酶和谷胱甘肽還原酶不足，致使亞鐵血紅蛋白易被氧化成高鐵血紅蛋白；其二是由于紅細胞內(nèi)高鐵血紅蛋白還原酶和促酶活性低，不能使高鐵血紅蛋白還原逆轉(zhuǎn)，若服用具有氧化作用的藥物，往往可引起高鐵血紅蛋白癥。因此，新生兒應用非那西丁、長效磺胺、亞甲藍、苯佐卡因以及與其類似的局麻藥、硝酸鹽、次硝酸鉍和經(jīng)皮吸收的含苯胺或氯苯胺化合物等具有氧化作用的藥物有誘發(fā)高鐵血紅蛋白的可能，應慎重。此外，因新生兒體內(nèi)的胃酸

39、含量低，使還原硝酸鹽的微生物能在胃腸道迅速生長，而使硝酸鹽轉(zhuǎn)化為可引起變性血紅蛋白的亞硝酸鹽。,高鐵血紅蛋白癥,新生兒肝功能未完善，其凝血功能也不健全，故用藥稍不當即可引起出血，如服用阿司匹林等非甾體抗炎藥、抗凝血藥等可引起消化道出血，應用保泰松、皮質(zhì)激素類，三氟拉嗪、氯丙嗪、慶大霉素、卡那霉素、多粘菌素、青霉素、磺胺類藥、環(huán)磷酰胺、秋水仙堿、肝素等，甚至靜脈輸注高滲溶液均有可能導致顱內(nèi)出血、出血性壞死性腸炎。,出 血,新生兒的神經(jīng)

40、系統(tǒng)仍在發(fā)育階段，且血腦屏障發(fā)育尚未成熟，藥物易透過血腦屏障并直接作用于較脆弱的中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應，如嗎啡類藥物易引起呼吸抑制；抗組胺藥、苯丙胺、氨茶堿、阿托品可致昏迷或驚厥；皮質(zhì)激素易引起手足搐搦；卡那霉素、慶大霉素等氨基糖苷類藥物易致聽神經(jīng)損害；呋喃妥因不但引起前額疼痛而且可能引起多發(fā)性神經(jīng)根炎。,神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應,氯霉素應用于新生兒，可能出現(xiàn)厭食、嘔吐、腹脹、進而發(fā)展為循環(huán)衰竭，全身呈灰色稱為“灰嬰綜合征”，其死亡率很高，尤

41、其劑量超過100mg(kg.d)時發(fā)生此癥機會更高；故一度曾被禁用于新生兒。近年來由于耐氨芐西林的流感嗜血桿菌出現(xiàn)，氯霉素在新生兒中再度被啟用，但強調(diào)必須進行血藥濃度監(jiān)測，其治療藥物范圍為10-25mg/L。如無血藥濃度監(jiān)測條件，除非無其他抗生素可供替代與選擇時絕不可應用氯霉素。,灰嬰綜合征,嚴格把握用藥特征選擇適宜的給藥劑量與間隔時間選擇適宜的給藥途徑關(guān)注小兒禁用或慎用的化學藥物,3.小兒合理用藥的基本原則,急病、重病應用

42、大劑量；用藥時間短，療效呈濃度依賴性的藥物，用大劑量；毒性小，安全范圍大的藥物，用大劑量；毒性大，安全范圍小的藥物，用小劑量；慢性病，需長期用藥的，宜用小劑量；體質(zhì)差(constitution)，營養(yǎng)不良（malnutritional）的小兒，宜用小劑量。,3.小兒合理用藥-劑量選取原則,藥物劑量計算方法多，根據(jù)藥物的特性選用。（1）已知千克體重劑量的藥物， 以體重劑量乘以體重即可；（2）根據(jù)成人劑量折算；

43、（3）根據(jù)體表面積計算劑量。,4.小兒用藥劑量的計算方法,出生-1月：成人劑量的1/18-1/14；1-6月：成人劑量的1/14-1/7；6月-1歲：成人劑量的1/7-1/5；1-2歲：成人劑量的1/5-1/4；2-4歲：成人劑量的1/4-1/3；4-6歲：成人劑量的1/3-2/5；6-9歲：成人劑量的2/5-1/2；9-14歲：成人劑量的1/2-2/3。,1）按年齡比例根據(jù)成人劑量折算,此方法比較粗糙crude，僅適用

44、于一般藥物的計算。初次應用劑量偏小，并可視藥物性質(zhì)、病兒情況適當調(diào)整。,小兒劑量=成人劑量×小兒體重/70kg小兒體重計算公式：出生-6月：體重（kg）=3+月齡×0.6；7-12月：體重（kg）=3+月齡×0.5；2-12歲：體重（kg）=年齡×2+8。,2）按體重比例由成人劑量折算,按體重比例折算方法，可適用于從新生兒至成人。此方法也較粗糙，僅適用于一般藥物的計算。計算結(jié)果對幼

45、兒往往偏小，應用時亦宜結(jié)合具體情況適當調(diào)整。,小兒劑量=成人劑量×小兒表面積（m2）/1.73小兒體表面積=（體重×0.035）+0.1 或小兒體表面積=（年齡+5）×.07,3）按體表面積折算劑量,按體表面積折算，更能反映全身體液和細胞外液extracellular fluid之間的關(guān)系，是一種較為合理的計算方法，可適用于各種年齡包括新生兒及成人的整個階段。,5. 指導患兒安全、合理用藥,1

46、對家長詳細交代藥物的使用方法 （1）某些藥物如治療痤瘡的維A酸乳膏，由于日光可加重維A酸對皮膚刺激并導致維A酸分解，因此本品最宜在晚間及睡前使用，治療過程應避免日曬。眼膏宜睡前涂用，若白天應用膏劑，患兒常因視物模糊，哭鬧而擦掉，影響藥物吸收。（2）有些患兒家長帶孩子同時看內(nèi)科、五官科、皮科，同類藥品或具有相同成分的藥品開重的現(xiàn)象較多，如小兒偽麻美芬滴劑與美敏偽麻溶液都含有麻黃素，在這種情況下，極易造成重復用藥，應向家長交待清楚不可同

47、時服用，避免重復用藥或超劑量用藥危及患兒生命安全。,（3）微生態(tài)制劑如枯草桿菌腸球菌顆粒、雙歧桿菌三聯(lián)活菌散劑等，可補充正常生理性細菌，糾正腸道菌群失調(diào)，多用于兒童腹瀉及消化不良的治療。當上述藥物與口服抗生素合用時，抗生素可以殺滅具有生理作用的微生物使藥效降低。因此在配發(fā)此類藥物時應向家長特別交待，應用涼開水沖服，且與抗生素間隔1h以上服用。（4）某些混懸液型藥物如口服的布洛芬混懸液，外用制劑爐呋洗劑，應囑咐家長用前搖勻，使藥物發(fā)揮其

48、最大療效。,2  對家長準確交代藥物的使用劑量 對于劑量的交待應做到語言平實易懂，清楚明了，盡量避免使用太專業(yè)化術(shù)語。目前市場上適用于兒童，特別是嬰幼兒的藥物劑型比較缺乏，在使用成人藥物劑量時，嬰幼兒有時只需成人藥物劑量的1/3甚至1/10，所以必須向家長交待清楚劑量、用法，以免發(fā)生用藥差錯。,3  明白告知家長特殊藥物的貯存方法 一些特殊的藥品需要有特殊的貯存條件。如白

49、蛋白、干擾素等生物制品，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片、雙歧桿菌三聯(lián)活菌散等微生態(tài)制劑，重組牛堿性成纖維細胞生長因子滴眼液等藥物，貯存條件一般是在2℃～8℃冷藏，如果溫度過高或冰凍環(huán)境會使藥效降低，影響療效，因此在發(fā)藥時應特別提醒家長注意保存溫度。左氧氟沙星滴眼液是消旋體氧氟沙星的光學活性部分（左旋體），具有約2倍于氧氟沙星的抗菌活性。為了避免其化學活性的降低，應注意避光保存。,4  其他應注意的問題 （1）在使用解熱鎮(zhèn)

50、痛藥退熱時，應向家長解釋清楚38.5℃以上才需服用，并且告之2次用藥間隔時間及最多服用次數(shù)，避免因急于退熱而重復用藥，引起患兒大量出汗甚至虛脫。（2）在處方青霉素及頭孢類藥物時，為了提高藥物安全性，應詢問患兒及家屬有無青霉素過敏史；頭孢類藥物必要時也應先做皮試，以避免藥物不良反應帶來的危害。（3）一般口服自制制劑有效期都比較短，要特別提醒家長注意藥物的有效期，以免誤服過期藥物給患兒帶來危害。,四、肝腎疾病對臨床用藥的影響,Effec

51、t of Liver and Kindey Disease on Drug Use,肝功能不全的用藥方案regimen for hepatic insufficiency,主要經(jīng)肝臟代謝的藥物時，要適當減量。避免或慎用肝毒性的藥物。肝病患者慎用抗凝藥物(anticoagulant)對于肝昏迷或前期的患者，禁用能增高血氨blood ammonia的方法（輸血、血漿及蛋白）和藥物（蛋氨酸、尿素）。肝硬化cirrhosis及肝昏迷H

52、epatic coma患者，慎用皮質(zhì)激素Corticoids類藥物。肝硬化腹水a(chǎn)scites患者應用利尿劑diuretics時，應根據(jù)腹水情況酌情使用。,腎功能不全的用藥方案 regimen for renal insufficiency,以腎排泄為主的藥物，如地高辛，當腎功能嚴重受損時，其消除速率常數(shù)K減小及消除半衰期t1/2增大，應根據(jù)腎功能修正參數(shù)和調(diào)整劑量，避免毒性反應。,腎衰時的消除速率常數(shù)可按下式修正：

53、 K’=K[(Cl’Cr/ ClCr-1) × Fu] K’和K分別為腎衰和正常情況下的藥物消除速率常數(shù)，Cl’Cr 和ClCr分別為腎衰和正常情況下的肌酐清除率，F(xiàn)u為藥物由尿中排泄的分數(shù)。,2.腎功能不全的用藥方案regimen for renal insufficiency,腎功能不全的用藥方案regimen for renal insufficiency,肌酐清除率可由血清肌酐值求得： ClCr,m

54、=[(140-A) × BW(kg)]/72 × CrsClCr,f= ClCr,m × 0.85ClCr,m和ClCr,f分別為男性和女性的肌酐清除率， A為年齡，BW為體重(kg)，Crs ，為血清肌酐值。,腎功能不全的用藥方案 regimen for renal insufficiency,小 結(jié),明確目的：指導特殊人群合理用藥掌握知識：特殊人群的藥效學、藥動學特點；