優(yōu)化ibd生物治療李明松

1、吳階平醫(yī)學(xué)基金會中國炎癥性腸病聯(lián)盟南方醫(yī)院消化科暨炎癥性腸病中心李明松,優(yōu)化炎癥性腸病生物治療,炎癥性腸病面臨的問題IBD發(fā)生率逐年升高，為常見病累及多器官和系統(tǒng)，涉及多學(xué)科診斷和治療復(fù)雜，具有挑戰(zhàn)性目前不能治愈，具有致殘性承受巨大的生理、心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)不僅是醫(yī)學(xué)難題，而且是社會問題,IBD的臨床治療1.內(nèi)科治療激素：誘導(dǎo)緩解治療，禁用于維持緩解治療。氨基水楊酸制劑：用于UC誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療。免疫抑制劑：與

2、其他藥物聯(lián)合用于誘導(dǎo)緩解治療。生物制劑：用于誘導(dǎo)和維持緩解治療。沙利度胺：用于誘導(dǎo)和維持緩解治療。營養(yǎng)治療：用于CD的誘導(dǎo)和維持緩解治療。中醫(yī)藥治療心理治療物理治療2.內(nèi)鏡治療：狹窄、隆起性中重度異型增生以及部分息肉。3.外科治療：處理狹窄及穿透性病變等并發(fā)癥。,IBD生物治療機(jī)制IBD患者免疫系統(tǒng)被過度激活，異常表達(dá)的炎癥因子及其相關(guān)受體的信號通路在IBD的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。以這些異常表達(dá)的炎癥因子及其受體

3、相關(guān)的信號通路為靶點(diǎn)，阻斷或激活某一特定信號通路，能夠阻止或抑制IBD的發(fā)生和發(fā)展，從而對IBD起到治療作用。,生物治療研究歷程TNF-α高表達(dá)在IBD發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用，阻斷TNF-α信號通路將對IBD有治療作用。全球首個以TNF-α為靶點(diǎn)的生物制劑IFX是一種抗TNF-α人鼠嵌合體IgG1單克隆抗體，是首個成功用于IBD臨床治療的生物制劑。由于IFX的空前成功，以TNF-α和其他關(guān)鍵炎癥因子及其受體為靶點(diǎn)的生物制劑逐漸研

4、發(fā)成功。,抗TNF-α類生物制劑,非抗TNF的抗IBD生物制劑一覽表,生物仿制藥 2013年9月，全球第一個IFX仿制藥獲得歐盟許可上市，用于CD治療，其療效和安全性與IFX相仿。 其他生物仿制藥也陸續(xù)面世。 中國的第一種ADA生物仿制藥由廣州百奧特生物制藥有限公司生產(chǎn)，目前已經(jīng)獲得臨床實(shí)驗(yàn)許可。,IFX的臨床歷程 1998年在美國獲準(zhǔn)用于CD誘導(dǎo)緩解治療。 1999年在歐洲獲準(zhǔn)用于CD誘導(dǎo)緩解治療。 2002年在美國獲準(zhǔn)用

5、于CD維持緩解治療。 2003年在歐洲獲準(zhǔn)用于CD維持緩解治療。 2003年在美國獲準(zhǔn)用于CD伴瘺管誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療。 2004年在歐洲獲準(zhǔn)用于CD伴瘺管誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療。 2005年在美國獲準(zhǔn)用于中重度UC誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療。 2006年在美國獲準(zhǔn)用于兒童CD誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療。 2005年在歐洲獲準(zhǔn)用于中重度UC誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療 2007年中國批準(zhǔn)IFX用于CD治療。 2015年在中國完成U

6、C臨床試驗(yàn)，正在等待批準(zhǔn)用于UC治療。,IFX治療CD的適應(yīng)癥具有不良預(yù)后因素的中重度CD。對激素抵抗、依賴、不耐受或有激素治療禁忌癥的CD。CD的預(yù)后不良因素：腸道病變廣泛、累及上消化道病變、直腸病變、肛周病變、早期出現(xiàn)狹窄或穿透性病變、深大潰瘍、首次發(fā)作即需要使用激素治療、吸煙、年輕等。,IFX治療UC的適應(yīng)癥是對氨基水楊酸應(yīng)答差或無應(yīng)答的中重度UC。對激素抵抗、依賴、不耐受或有激素治療禁忌癥的UC。難治性UC

7、。需要進(jìn)行拯救治療的UC。,IFX禁忌癥 感染：膿腫等活動性感染。 既往或現(xiàn)癥惡性腫瘤。 對鼠源蛋白成分過敏。 妊娠晚期。 近3個月內(nèi)接受過活疫苗接種。 充血性心力衰竭。 神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變。,IFX使用前的病情評估每次使用IFX前均需評估患者病情，準(zhǔn)確了解患者病情。確認(rèn)有適應(yīng)癥、無禁忌癥。,優(yōu)化IFX療效：時機(jī),優(yōu)化IFX療效：劑量與谷濃度 初始劑量：5-10mg/kg。 依據(jù)IFX谷濃度酌情調(diào)整劑量。,IFX

8、藥物濃度與早期黏膜愈合,IFX濃度與持續(xù)緩解一項(xiàng)IBD兒科患者的前瞻性觀察研究結(jié)果顯示，第14周IFX濃度>3、>4和>7μg/mL，未來患者持續(xù)緩解的陽性預(yù)測值分別為64%、76%和100%。,最佳IFX濃度關(guān)于IFX最佳濃度范圍，來自Leuven的IFX誘導(dǎo)治療中度至重度UC患者的靈敏度分析結(jié)果顯示，IFX濃度>5、>7和>10μg/mL的閾值，達(dá)到早期黏膜愈合的特異性分別為81%、84%和

9、100%。誘導(dǎo)治療后IFX濃度為7-10μg/mL，可能是實(shí)現(xiàn)黏膜愈合的最佳目標(biāo)濃度。,優(yōu)化IFX療效：療程 誘導(dǎo)緩解：靜滴，第0、2、6周各一次。 維持緩解：靜脈滴注，每間隔8周1次。 可以IFX長期維持緩解治療。 病情復(fù)發(fā)后仍然可以IFX誘導(dǎo)和緩解治療。,優(yōu)化IFX療效：聯(lián)合用藥與免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用。抑制ATI產(chǎn)生，增強(qiáng)療效，減少IFX不良反應(yīng)。但是，感染及腫瘤性疾病等并發(fā)癥可能會增加。,早期優(yōu)化治療方案

10、生物制劑（IFX）免疫抑制劑（硫唑嘌呤）,早期優(yōu)化治療方案的優(yōu)點(diǎn) 快速獲得臨床應(yīng)答。黏膜完全愈合率高，持續(xù)、深度緩解。免除或減少應(yīng)用激素，避免激素相關(guān)并發(fā)癥。預(yù)防和減少狹窄和穿透性病變等并發(fā)癥。減少住院和手術(shù)率，改變IBD的自然病程。提高患者生活質(zhì)量。,早期優(yōu)化治療方案的風(fēng)險 1、過度治療部分CD可長期處于輕度炎癥活動，不會發(fā)展為嚴(yán)重CD。10-20%的CD病人在沒有維持治療的情況下也能維持緩解。早期優(yōu)化治療方

11、案在那些病程良性的病人中存在過度治療的風(fēng)險。 無法事前就能確認(rèn)哪些CD患者的病程為良性。,早期優(yōu)化治療方案的風(fēng)險 2、感染性疾病早期優(yōu)化治療前必須確認(rèn)是否存在感染性疾病。早期優(yōu)化治療方案會誘發(fā)或加重感染，包括潛伏性感染和機(jī)會性感染。早期優(yōu)化治療期間，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測感染性疾病。一旦患者出現(xiàn)無法解釋的病情復(fù)發(fā)或加重，首先除外感染性疾病。若感染成立，應(yīng)及時、妥善處理。,早期優(yōu)化治療方案的風(fēng)險 3、癌變理論上來看，癌變風(fēng)險會增加，

12、包括腸道癌變和腸道外癌變。已有資料顯示IFX應(yīng)用后腫瘤發(fā)生率有所增加，而早期優(yōu)化治療癌變風(fēng)險可能更高。如果炎癥長期存在，同樣增加癌變風(fēng)險。應(yīng)密切隨訪和監(jiān)測癌變，及時、妥善處理。,早期優(yōu)化治療方案的風(fēng)險 4、費(fèi)效比短期來看，早期優(yōu)化治療方案是昂貴的。從長期的病程來看，及時采用早期優(yōu)化治療方案可減少CD的復(fù)發(fā)率、手術(shù)率、住院率，患者整個病程的總費(fèi)用降低，生活質(zhì)量更高。從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度考慮，早期優(yōu)化治療方案是更合理的。,IFX

13、不良反應(yīng) 急性輸液反應(yīng)：在藥物輸注期間和停藥2h內(nèi)發(fā)生。對有急性輸液反應(yīng)史者應(yīng)在給藥前30min先予抗組胺藥和（或）GCS（通常予地塞米松5mg肌注），可有效預(yù)防輸注反應(yīng)。遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)：多發(fā)生在給藥后3-14天，多可自行消退，必要時可予短期激素治療。感染：機(jī)會性感染可涉及全身所有器官，但以呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)感染最常見。感染微生物包括病毒、細(xì)菌及真菌等。免疫功能紊亂：誘導(dǎo)自身抗體及藥物性紅斑狼瘡。腫瘤：淋巴瘤和其他惡性腫瘤。,

14、如何預(yù)測患者對IFX治療的應(yīng)答準(zhǔn)確評估病情強(qiáng)調(diào)綜合治療監(jiān)測TNF-α濃度監(jiān)測IFX谷濃度（TLI)監(jiān)測抗IFX抗體（ATI）濃度,如何評估患者對IFX治療的應(yīng)答癥狀和體征（主觀性）。血象和炎癥指標(biāo)(客觀性）。內(nèi)鏡下粘膜是否愈合(客觀性）。,生物治療失應(yīng)答原發(fā)性失應(yīng)答：是指從開始就對IFX治療無應(yīng)答。繼發(fā)性失應(yīng)答：是指在IFX治療期間，曾經(jīng)對IFX治療有良好的應(yīng)答，其后療效逐漸變差，導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)或加重。,原發(fā)性失應(yīng)答

15、的原因約30%的IBD患者會出現(xiàn)IFX治療原發(fā)性失應(yīng)答，其中的主要原因是藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征。藥代動力學(xué)相關(guān)，主要是治療早期藥物濃度過低或檢測不到，其中的原因是藥物清除速度過快或出現(xiàn)抗抗體?？箍贵w也與輸注反應(yīng)相關(guān)。 藥效學(xué)相關(guān)：部分患者疾病并不是主要通過“TNFα”機(jī)制。,繼發(fā)性失應(yīng)答的原因1、IFX谷濃度過低產(chǎn)生了ATITNF-α濃度過高體重明顯增加代謝過快,90 IFX-treated IBD patients,

16、37/90 (41%) patientsdid not develop ATI,53/90 (59%) patientsdid develop ATI,ATI negative,In 15/53 (28%)patients ATIdisappeared,In 38/53 (72%)patients ATIpersisted,Transient ATI,Sustained ATI,Am J Gastroenterol 2013

17、; 108:962–971,推薦第四次治療前監(jiān)測TNF-α濃度IFX谷濃度抗IFX抗體,IFX濃度與抗IFX抗體,繼發(fā)性失應(yīng)答的原因2、并發(fā)癥機(jī)會性感染狹窄或穿透性病變癌變,繼發(fā)性失應(yīng)答的預(yù)防詳細(xì)評估病情嚴(yán)格掌握生物治療指征制定兼具規(guī)范化和個性化的治療方案嚴(yán)密監(jiān)測患者的應(yīng)答嚴(yán)密檢測CD并發(fā)癥及IFX的不良反應(yīng),繼發(fā)性失應(yīng)答的治療1.調(diào)整IFX濃度TLIATI滴度聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑,Gastroentero

18、logy 2015;148:1320–1329,IFX濃度與應(yīng)答,基于IFX藥物濃度監(jiān)測的優(yōu)化治療流程,2.積極治療并發(fā)癥：①控制感染盡早發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)感染及時、合理抗感染嚴(yán)密監(jiān)測患者對治療的應(yīng)答,2.積極治療并發(fā)癥②解除腸梗阻藥物治療內(nèi)鏡治療手術(shù)治療,2.積極治療并發(fā)癥③癌變內(nèi)鏡治療手術(shù)治療放療及化療靶向治療,小 結(jié) 基于準(zhǔn)確的病情評估和IFX療效監(jiān)測的早期優(yōu)化治療方案能夠獲得更好的療效和更少的副作用，從而改變