內(nèi)科住院患者的血栓問(wèn)題

1、接受內(nèi)科治療的住院患者靜脈血栓預(yù)防進(jìn)展,在美國(guó)等西方國(guó)家，靜脈血栓形成和肺栓塞的發(fā)病率在血管疾病中居第3位肺栓塞病死率高達(dá)10％，占全部疾病死因中的第三位國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道肺栓塞占尸檢的6％?64％不等,靜脈血栓栓塞疾?。╒TE)的發(fā)生率,住院患者VTE發(fā)病率極高,,,,0,5,10,15,20,25,30,35,40,34.9%,26.1%,9.4%,VTE,PE,致死性PE,VTE發(fā)病率（％）,VTE＝靜脈血栓栓塞性疾病PE＝肺動(dòng)

2、脈栓塞,Lindblad B, et al. BMJ 1991; 302: 709-711.,北京協(xié)和醫(yī)院1984年報(bào)道，肺栓塞占同期尸檢的3％北京市朝陽(yáng)醫(yī)院報(bào)道，在慢性阻塞性肺疾病引起的慢性肺源性心臟病尸檢中，肺細(xì)小動(dòng)脈血栓顯微鏡檢出率為89.8%解放軍總醫(yī)院2001年報(bào)告,連續(xù)尸檢 1450例，證實(shí)PE 31例。占同期尸檢 2.1%。平均年齡 57.3±18.6歲。生前臨床診斷PE，僅占 19.4%,,我國(guó)尸檢肺栓塞的

3、發(fā)現(xiàn)率,阜外心血管病醫(yī)院1991年報(bào)道在900例連續(xù)的心、肺、血管疾病尸檢中，發(fā)現(xiàn)了肺段動(dòng)脈以上較大血栓阻塞100例（占同期尸檢的11％），占同期尸檢中： 風(fēng)濕心臟病的29％ 擴(kuò)張性心肌病的26％ 慢性肺源性心臟病的19% 先天性心臟病術(shù)后的4％ 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的4%,我國(guó)尸檢肺栓塞的發(fā)現(xiàn)率,住院接受內(nèi)科治療的患者屬于VTE高危人群,靜脈血流緩慢,血管內(nèi)皮受損,,,,極高危,中/高危,低/中危,高凝狀態(tài),內(nèi)

4、科住院患者VTE危險(xiǎn)個(gè)體化評(píng)分,,缺血性卒中伴癱瘓 COPD伴急性呼衰行機(jī)械通氣 心肌梗死 心衰 (NYHA Class III and IV) COPD伴急性呼衰未行機(jī)械通氣 敗血癥 傳染/急性感染性疾病: 臥床休息 傳染/急性感染性疾病: 未嚴(yán)格臥床休息 中心靜脈通道 無(wú)急性危險(xiǎn),,,,,高危,低危,,,3,2,1,0,0,1,2,3,,無(wú)基礎(chǔ) 危險(xiǎn)因素,脫水 紅細(xì)胞增多癥or

5、血小板增多癥 靜脈曲張 有VTE家族史 激素替代療法 肥胖,預(yù)先存在的危險(xiǎn)分級(jí),年齡?65 歲 懷孕 口服避孕藥 腎病綜合癥 骨髓及外骨髓增殖綜合癥 存在欄1中2種危險(xiǎn)因素,,0,1,,2,血栓形成傾向 VTE病史 惡性腫瘤 or ? 1分欄中3種危 險(xiǎn)因素 ? 2分欄中2種危 險(xiǎn)因素,,

6、3,Sylvia KH Germany Lutz L et al. Med Welt 2002;53:231–4.,,使用肝素進(jìn)行血栓預(yù)防治療可顯著獲益,0,1,2,3,4,5,相對(duì)危險(xiǎn)性,肝素較好,肝素較差,Belch 1981,Dahan 1986,Ibara-Perez 1988,Bergmann 1996,Gardlund 1996,Fraisse 1998,總 PE,Mismetti P, et al. Thromb Hae

7、most 2000; 83: 14-19.,RR=0.48[0.34-0.68], P<0.001 方差分析：P=NS,既往對(duì)內(nèi)科患者的血栓預(yù)防研究存在局限性,研究設(shè)計(jì)存在缺陷患者入選標(biāo)準(zhǔn)界定不明確使用的藥物劑量不足血栓診斷方法不當(dāng)缺乏對(duì)適當(dāng)?shù)难ㄔ\斷方法的培訓(xùn),Enders JM, et al. Pharmacotherapy 2002; 22: 1564-1578.,近期對(duì)住院接受內(nèi)科治療的患者進(jìn)行血栓預(yù)防的研究

8、,,安慰劑 皮下（6－14天）n=371,MEDENOX 研究設(shè)計(jì),隨機(jī)化(N=1102),治療期,依諾肝素40mg 皮下QD（6－14天）n=367,依諾肝素20mg 皮下QD（6－14）天 n=364,隨訪期,第14天,第110天,主要終點(diǎn)（第6－14天）,雙側(cè)靜脈造影,Samama MM, et al. N Engl J Med 1999; 341:793-800.,MEDENOX 研究患者入選標(biāo)準(zhǔn),無(wú)需通氣支持的急性呼

9、吸衰竭NYHA III至IV級(jí)充血性心力衰竭下列臨床表現(xiàn)，需伴有一項(xiàng)或幾項(xiàng)其他危險(xiǎn)因素 未發(fā)生菌性休克的急性感染 急性風(fēng)濕病其他危險(xiǎn)因素：年齡≥75歲、癌癥、VTE病史、肥胖、靜脈曲張、激素治療史、慢性心臟衰竭、慢性呼吸衰竭,MEDENOX 研究結(jié)果,0,2,4,6,8,10,12,14,16,依諾肝素40mg組,依諾肝素20mg組,安慰劑組,,VTE發(fā)病率（％）,,,5%,15%,14.9%,Samama MM, et al

10、. N Engl J Med 1999; 341:793-800.,14天時(shí)，依諾肝素40mg可顯著降低VTE發(fā)病率,依諾肝素40mg組,依諾肝素20mg組,安慰劑組,,大出血發(fā)生率（％）,,,1.7%,0.3%,1.1%,,,,,,,,,,,0,0.3,0.6,0.9,1.2,1.5,1.8,MEDENOX 研究結(jié)果,Samama MM, et al. N Engl J Med 1999; 341:793-800.,依諾肝素40mg組

11、大出血發(fā)生率情況,P=NS,血栓預(yù)防研究終點(diǎn)的設(shè)定,ACCP 推薦終點(diǎn)： “大型研究應(yīng)采用重要的臨床靜脈血栓事件作為研究終點(diǎn)，其中包括致死性PE、或PE，無(wú)癥狀的近端DVT以及有癥狀遠(yuǎn)端DVT。”,ACCP=美國(guó)胸科協(xié)會(huì),Geerts WH, et al. Chest. 2004; 119: 132S-175S.,以所有DVT作為主要研究終點(diǎn)（包括無(wú)癥狀的遠(yuǎn)端DVT),MEDENOX 研究的局限性,PREVENT 研究,全球最大

12、一組對(duì)因急病而接受內(nèi)科治療的患者使用達(dá)肝素（法安明）進(jìn)行血栓預(yù)防的研究研究目的旨在研究達(dá)肝素（法安明）用于預(yù)防內(nèi)科患者發(fā)生DVT的有效性和安全性,Leizorovicz A, et al. Circulation 2004; 110: 874-879.,PREVENT 研究終點(diǎn),一級(jí)終點(diǎn)21天時(shí)，通過(guò)CUS或靜脈造影證實(shí)的有癥狀DVT（近端或遠(yuǎn)端）21天時(shí)，通過(guò)肺通氣－灌注顯像、增強(qiáng)CT、磁共振成像或尸檢證實(shí)的有癥狀的致死或非致死

13、性PE21天時(shí)發(fā)生猝死二級(jí)終點(diǎn)21＋3天時(shí)，通過(guò)CUS或靜脈造影證實(shí)無(wú)癥狀近端DVT或有癥狀遠(yuǎn)端DVT,CUS=加壓超聲成像,Leizorovicz A, et al. Circulation 2004; 110: 874-879.,PREVENT 研究患者入選標(biāo)準(zhǔn),NYHA III-IV 級(jí)充血性心力衰竭急性呼吸衰竭下列臨床表現(xiàn)，需伴有一項(xiàng)或幾項(xiàng)其他危險(xiǎn)因素 急性感染 內(nèi)臟炎癥性疾病 急性風(fēng)濕病 急性腰痛/坐骨神經(jīng)痛

14、/脊椎壓迫 急性下肢關(guān)節(jié)炎/下肢風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎急性期其他危險(xiǎn)因素：年齡≥75歲、癌癥、DVT或PE病史、肥胖、靜脈曲張和/或慢性靜脈功能不全、激素治療史、慢性心臟衰竭、慢性呼吸衰竭、骨髓增生性疾病,Vaitkus PT, et al. Vasc Med 2002; 7: 269-273.,,PREVENT 研究設(shè)計(jì),隨機(jī)化(N=3700),法安明5000IU 皮下QD（12－14天）,安慰劑 皮下QD（6－14天）,治療期,

15、隨訪期,主要終點(diǎn)（第21天）,雙側(cè)CUS,第14天,第90天,Vaitkus PT, et al. Vasc Med 2002; 7: 269-273.,CUS=加壓超聲成像,PREVENT 研究入選患者基線值特征,Leizorovicz A, et al. Circulation 2004; 110: 874-879.,血管加壓超聲成像（CUS）與靜脈造影的比較,與既往研究采用靜脈造影檢測(cè)血栓不同，PREVENT研究采用加壓超聲成像（

16、CUS）檢測(cè)VTE的發(fā)生靜脈造影 檢驗(yàn)DVT的標(biāo)準(zhǔn)方法 在檢測(cè)腓靜脈以下發(fā)生的無(wú)癥狀、較小的血栓比CUS敏感。 介入性檢測(cè)方法，增加患者痛苦，并產(chǎn)生安全性問(wèn)題加壓超聲成像（CUS） 初次評(píng)價(jià)DVT時(shí)可供選擇的成像方法 對(duì)有癥狀的近端DVT具有足夠的靈敏性及特異性——對(duì)膝關(guān)節(jié)以上血栓的檢測(cè)準(zhǔn)確性為95％ 非介入性檢測(cè)方法，增加患者舒適度；使患者擺脫造影 劑CUS正在迅速取代靜脈造影,PREVENT 研究結(jié)果,21天

17、時(shí)，法安明顯著降低主要終點(diǎn)發(fā)生率達(dá) 45％主要終點(diǎn)：有癥狀DVT，無(wú)癥狀近端DVT/PE/猝死,法安明5000IU組,安慰劑組,,主要終點(diǎn)發(fā)病 率（％）,,2.77%,4.96%,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,,,45％,P=0.0015,,Leizorovicz A, et al. Circulation 2004; 110: 874-879.,法安明5000IU組,安慰劑組,,二級(jí)終點(diǎn)發(fā)病率（％）,,2.12%,4.37%

18、,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,,,51％,,21天時(shí)，法安明顯著降低二級(jí)終點(diǎn)發(fā)生率達(dá) 51％二級(jí)終點(diǎn)：近端DVT及有癥狀的遠(yuǎn)端DVT,Leizorovicz A, et al. Circulation 2004; 110: 874-879.,PREVENT 研究結(jié)果,RR(95％CI)=0.49(0.32-0.74),法安明具有良好的安全性，出血事件與安慰劑無(wú)差異,出血事件發(fā)生率 （％）,0,0.2,0.4,0.6,0.8

19、,1.0,1.2,,大出血事件,小出血事件,,,,,0.49%,0.16%,1.03%,0.55%,,,,P=NS,,,P=NS,,,,法安明5000IU,安慰劑,Leizorovicz A, et al. Circulation 2004; 110: 874-879.,PREVENT 研究結(jié)果,法安明組血小板減少癥發(fā)生率與安慰劑組無(wú)差異,法安明5000IU組,安慰劑組,,血小板減少癥發(fā)生率（％）,,0.54%,0,0.1,0.2,0.

20、3,0.4,0.5,,0.6,0.44%,,,P=NS,Leizorovicz A, et al. Circulation 2004; 110: 874-879.,PREVENT 研究結(jié)果,如何預(yù)防內(nèi)科患者發(fā)生血栓？,哪些患者需要預(yù)防血栓？,第七屆ACCP指南指出： “對(duì)于內(nèi)科住院的有充血性心力衰竭或嚴(yán)重呼吸道疾病臥床患者、急性重癥患者具有下列一種或多種危險(xiǎn)因素患者（癌癥既往VTE病史、膿毒病、急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病或炎癥性腸病），推

21、薦使用普通肝素或低分子肝素預(yù)防血栓” （1A級(jí)）,Geerts WH, et al. Chest. 2004; 119(Suppl): 132-175.,ACCP=美國(guó)胸科協(xié)會(huì),哪些患者需要預(yù)防血栓？,血栓預(yù)防排除標(biāo)準(zhǔn),出血（近期或活動(dòng)性大出血——眼內(nèi)、脊柱/硬膜外、顱內(nèi)或腹膜后，或需進(jìn)行≥ 2.0g/dL輸血）12小時(shí)內(nèi)發(fā)生硬膜外出血或接受腰穿治療肝素導(dǎo)致的血小板減少癥血小板計(jì)數(shù)2.0mg/dL）凝血障礙患者,肝功能受損或活動(dòng)

22、性肝病 轉(zhuǎn)氨酶水平>3倍正常上限； 血清白蛋白1.5； 總膽紅素>2.0mg/dL； 肝性腦病病史； 腹水病史,血栓預(yù)防排除標(biāo)準(zhǔn),內(nèi)科患者血栓預(yù)防治療方法,,內(nèi)科患者血栓預(yù)防,,低分子肝素（推薦）,,普通肝素（推薦）,,華法林（不推薦）,,機(jī)械方法（支持?jǐn)?shù)據(jù)不足）,,,,,內(nèi)科患者血栓預(yù)防治療最佳劑量,2004 ACCP 指南： “對(duì)于接受普通內(nèi)科治療的患者，推薦使用低劑量普通肝素或高劑量低分子肝素

23、預(yù)防血栓（A級(jí)）”,Nicolaides AN, et al. Int Angiol. 2001; 11(3): 151-159.,低分子肝素抗凝療效與安全性俱佳,普通肝素更好,低分子肝素更好,DVT,PE,死亡,大出血,P=NS,P=NS,P=NS,P=0.049,0,1,2,相對(duì)危險(xiǎn)性,Mismetti P, et al. Thromb Haemost 2000; 83: 14-19.,內(nèi)科患者血栓預(yù)防治療最佳療程,既往研究所得數(shù)據(jù)

24、不足以確定對(duì)內(nèi)科患者進(jìn)行血栓預(yù)防治療的最佳療程MEDNOX/PREVENT研究證實(shí)了持續(xù)14天對(duì)內(nèi)科患者使用低分子肝素抗凝治療是有效性和安全性1,2,1. Vaitkus PT, et al. Vasc Med 2002; 7: 269-273.2. Leizorovicz A, et al. Circulation 2004; in press.,血栓預(yù)防治療流程,小結(jié),慢性心血管疾病患者有較高的DVT 和PE發(fā)生率對(duì)于血栓高危