厄他培南對(duì)院內(nèi)生態(tài)環(huán)境的影響

1、厄他培南對(duì)醫(yī)院生態(tài)學(xué)影響,醫(yī)學(xué)部 唐建中,細(xì)菌耐藥,世界性問(wèn)題，對(duì)臨床和經(jīng)濟(jì)學(xué)產(chǎn)生影響增加發(fā)病率和死亡率延長(zhǎng)住院時(shí)間增加了住院花費(fèi)IDSA預(yù)言，如果任其發(fā)展，現(xiàn)在有效的藥物在不遠(yuǎn)的將來(lái)將無(wú)法治療危重患者,IDSA=Infectious Diseases Society of America.Adapted from Barlow G, Nathwani D. Postgrad Med J. 2005;81:680–692;

2、 Cunha BA. P&T. 2003;28(8):524–527; Infectious Diseases Society of America (IDSA). www.idsociety.org/badbugsnodrugs.html. Accessed August 2007; Cosgrove SE, et al. Arch Intern Med. 2002;162:185–190.,,耐藥是篩選出來(lái)的,敏感菌落中存在

3、著自發(fā)的突變菌株,,抗菌藥的使用,Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;154:792-800,給予抗菌治療后，因?yàn)槊舾芯甑南嗬^死亡，突變菌株被選擇出來(lái),,在治療過(guò)程中耐藥成為臨床表現(xiàn),,耐藥的克隆在過(guò)去曾是敏感的菌落中生長(zhǎng),,細(xì)菌耐藥與附加損害,附加損害是指使用抗菌藥物治療后出現(xiàn)的“生態(tài)學(xué)”副反應(yīng)，即：由于抗生素的使用選擇出耐藥細(xì)菌篩選出耐藥菌株篩選出MDR菌株，促進(jìn)定植,Adap

4、ted from Paterson DL. Clin Infect Dis. 2004;38(suppl 4):S341–S345.,Antibiotics and Collateral Damage,“…三代頭孢菌素的使用與VRE、產(chǎn)ESBL的肺炎克雷伯菌、對(duì)?-內(nèi)酰胺藥耐藥的不動(dòng)桿菌和艱難梭狀芽孢桿菌感染（CDI）有關(guān)；喹諾酮的使用與MRSA和耐喹諾酮銅綠假單胞菌及CDI有關(guān)…由于附加損害…三代頭孢菌素和喹諾酮類都不適合作為醫(yī)院感染

5、的經(jīng)驗(yàn)首選…”Dr. David L Paterson ? CID 2004:38 (Suppl 4) ? S341“…盡管頭孢他啶和頭孢噻肟的使用量降低了，萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌（VRE）感染率仍然增加，這可能是由于頭孢吡肟使用增加所致 …” Kerry M. Empey, Pharmacotherapy 22(1):81-87, 2002 “…在不同的研究中，亞安培南的使用被確定在當(dāng)?shù)厥菍?dǎo)致對(duì)碳?xì)涿瓜┠退幒蚥eta內(nèi)酰胺耐藥的

6、銅綠假單胞菌主要相關(guān)因素”Dr. Lepper et al, AAC, Sept. 2002, p. 2920–2925,附加損害導(dǎo)致的耐藥菌株與相關(guān)性,MRSA,VRE,產(chǎn)ESBLs 菌株,MDR銅綠假單胞菌,MDR不動(dòng)桿菌,難辨梭狀芽孢桿菌,真菌的定植和感染,Urbánek K.J Clin Pharm Ther. 2007;32(4):403-8.Neuhauser et al. JAMA. 2003;289(7):

7、885–888KM. Empey,et al. Pharmacotherapy 2002 ,22(1):81-87. Philipp M. Lepper et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2002, p. 2920–2925,ESBL+ 大腸埃希菌檢出率2011年SMART，亞太地區(qū), IAI,SMART: Study for Monitoring Antimi

8、crobial Resistance Trends,ESBL+肺炎克雷伯菌檢出率 2011年SMART,亞太地區(qū), IAI,ESBL+ 菌檢出趨勢(shì)中國(guó), 2002--2011(SMART) HA/CA IAI,HA=院內(nèi)獲得性; CA=社區(qū)獲得性,The time for debating the problem has passed. Immediate action is critically needed.,IDSA 在201

9、1年發(fā)表一篇綜述指出：,2011, 立即行動(dòng)------,IDSA. Clinical Infectious Diseases 2011;52(S5):S397–S428,細(xì)菌耐藥,多重耐藥時(shí)代的抗菌藥管理策略,管理策略包括選擇合適抗菌藥物足量、合理使用。合適的抗菌藥要求對(duì)病原菌有效耐藥風(fēng)險(xiǎn)低多重耐藥時(shí)代，G-菌的耐藥對(duì)抗生素管理策略提出挑戰(zhàn)確保有效覆蓋 ESBLs考慮逐漸增加的喹諾酮耐藥避免碳青霉烯的過(guò)度使用減少碳青霉烯

10、類藥物對(duì)銅綠假單胞菌和不動(dòng)菌屬的選擇壓力,Adapted from Weber DJ. Int J Infect Dis. 2006;10(S2):S17–S24; Livermore DM. Lancet Infect Dis. 2005;5:450–459; Hammond ML. J Antimicrob Chemother. 2004;53(suppl S2):ii7–ii9; Jacoby GA, Munoz-Price LS

11、. N Engl J Med. 2005;352(4):380–391; Livermore DM. Clin Microbiol Infect. 2004;10(suppl 4):1–9.,MDR的銅綠假單胞菌與過(guò)度使用有抗銅綠假單胞菌活性的藥物的有關(guān),法國(guó)巴黎一家教學(xué)醫(yī)院的對(duì)其3個(gè)ICU患者進(jìn)行了一項(xiàng)歷時(shí)2年的研究(入組患者N=2613) 持續(xù)給予具有抗銅綠假單胞菌活性的抗菌藥物 (尤其是環(huán)丙沙星) 治療，與誘導(dǎo)多重耐藥的銅綠假

12、單胞菌相關(guān).這些資料提示“如果需要用抗菌藥治療G-菌，而不需要覆蓋銅綠時(shí)，應(yīng)優(yōu)先選擇對(duì)銅綠活性小的抗菌藥，這有助于控制和減少多重耐藥銅綠假單胞菌的出現(xiàn)”,Adapted from Paramythiotou E, et al. Clin Infect Dis. 2004;38:670–677.,,ICUs=intensive care units.,多重耐藥時(shí)代，臨床需要無(wú)非發(fā)酵菌活性的碳青霉烯藥物,碳青霉烯藥物通常用來(lái)治療多重耐藥的

13、G-菌所致的嚴(yán)重感染，包括產(chǎn)ESBL的菌傳統(tǒng)的抗菌藥物(頭孢菌素和氟喹諾酮類藥物) 通常與誘導(dǎo)多重耐藥的G-菌相關(guān)臨床需要能有效控制多重耐藥的G-菌導(dǎo)致的嚴(yán)重感染，且不過(guò)度覆蓋非發(fā)酵菌的碳青霉烯藥物,Adapted from Jacoby GA, Munoz-Price LS. N Engl J Med. 2005;352(4):380–391; Hammond ML. J Antimicrob Chemother. 2004;53

14、(suppl S2):ii7–ii9; Livermore DM. Clin Microbiol Infect. 2004;10(suppl 4):1–9; Livermore DM. Lancet Infect Dis. 2005;5:450–459; Paramythiotou E, et al. Clin Infect Dis. 2004;38:670–677.,厄他培南與醫(yī)院微生態(tài)環(huán)境,EPM: Ertapenem; IPM

15、: Imipenem; CTX: cefotaxime; CRO: ceftriaxone; CAZ: ceftazidime; FEP: Cefepime; FOX: Cefoxitin; SAM: Ampicillin-sulbactam; TZP: Piperacillin-tazobactam; AMK: Amikacin; CIP: Ciprofloxacin.; LVX: levofloxacin,ESBL

16、+ (n=637) 和ESBL- (n=265)大腸埃希菌的藥物敏感性 2011, IAI, China,EPM: Ertapenem; IPM: Imipenem; CTX: cefotaxime; CRO: ceftriaxone; CAZ: ceftazidime; FEP: Cefepime; FOX: Cefoxitin; SAM: Ampicillin-sulbactam; TZP: Piperacillin-tazob

17、actam; AMK: Amikacin; CIP: Ciprofloxacin.; LVX: levofloxacin,ESBL+ (n=137) 和ESBL- (n=196)肺炎克雷伯菌的藥物敏感性 2011, IAI, China,厄他培南的藥動(dòng)學(xué): 臨床條件下對(duì)銅綠假單胞菌選擇壓力小,對(duì)銅綠假單胞菌耐藥選擇壓力小 (MIC90:16 mg/L)對(duì)腸桿菌科細(xì)菌耐藥選擇壓力小(MIC90:0.03 mg/L),N

18、=68 healthy volunteers,MRSA=methicillin-resistant S aureus; MSSA=methicillin-susceptible S aureus.Adapted from Nix DE, et al. J Antimicrob Chemother. 2004;53(suppl S2):ii23–ii28; Friedland I, et al. J Chemother. 2002;14

19、(5):483–491.,Plasma Ertapenem Concentration, mg/L,TotalFree,,,,,0.01,0.1,1000,1,10,100,,,0,4,8,12,16,20,24,MIC90,mg/L Organism16P aeruginosa, enterococci, MRSA1.0 Anaerobes0.25 MSSA, pneumococci0.12Group

20、 A streptococci0.03Enterobacteriaceae,靜脈給藥1g后的時(shí)間,,,,,,,厄他培南的使用……,自身耐藥？,與銅綠假單胞菌敏感性變化是否有關(guān)？,是否會(huì)誘導(dǎo)ESBL？,,是否影響同類藥物對(duì)銅綠假單胞菌敏感性？,所涉及研究類型,對(duì)照研究相關(guān)性研究干預(yù)研究,評(píng)估抗菌藥的使用與微生態(tài)環(huán)境潛在關(guān)系的研究,自身耐藥的選擇壓力？,設(shè)計(jì): 多中心，開(kāi)放，雙盲，隨機(jī)入組病人：需手術(shù)治療的復(fù)雜腹腔感染患者標(biāo)本采

21、集：于治療前與治療結(jié)束時(shí)及治療結(jié)束后2周 采集肛拭子分析項(xiàng)目：研究中所用藥物耐藥的腸桿菌情況及產(chǎn)ESBL的大腸 埃希菌與肺炎克雷伯桿菌情況,Mark J. DiNubile, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2005,49:3217,OASIS I,OASIS II,Mark J. DiNubile,

22、 et al. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, 2005 ，24: 443–449,--OASIS I,OASIS II,哌拉西林/他唑巴坦組（3.375g，q6h）,厄他培南組（1g qd）,頭孢曲松鈉（2g/d ）+甲硝唑（30mg/kg/d）,Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005;24

23、:443–449.,百分比,,,,,,,,,,厄他培南,治療開(kāi)始時(shí)治療結(jié)束時(shí)治療結(jié)束后2周,,,,0%,,耐藥率%,ESBL發(fā)生率%,,(n=162),(n=155),(n=133),(n=133),(n=155),(n=162),,,,0.6%,0%,0%,0.6%,0.8%?,*,與哌拉西林/他唑巴坦基線相比，P<0.001；**,與哌拉西林/他唑巴坦組相比， P<0.001,*,**,,,OASIS I中對(duì)腸桿

24、菌科耐藥與誘導(dǎo)ESBL情況,厄他培南比哌拉西林/他唑巴坦更少引起腸桿菌的耐藥,VRE=vancomycin-resistant Enterobacteriaceae.Adapted from DiNubile MJ, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;58:491–494.,厄他培南(n=37),哌拉西林/他坐巴坦 (n=42),% of Patients With VRE,Baselin

25、e2 Weeks Posttherapy,,,,,,,0%,0%,2.7%,2.4%,OASIS I VRE 誘導(dǎo)情況分析,厄他培南引起VRE定值的風(fēng)險(xiǎn)較小,,,,,,0,25,5,10,,15,20,,,百分比,,* 與頭孢曲松/甲硝唑組基線相比，P<0.001；**,***, ?, ? , 與頭孢曲松/甲硝唑組相比， P<0.001,*,**,***,?,?,Eur J Clin Microbiol Infec

26、t Dis 2005;24:443–449.,厄他培南比頭孢曲松鈉+甲硝唑更少引起腸桿菌的耐藥更少誘導(dǎo)ESBL發(fā)生,OASIS II中對(duì)腸桿菌科耐藥與誘導(dǎo)ESBL情況,Slide 24,Adapted from DiNubile MJ, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;58:491–494.,厄他培南(n=81),頭孢曲松+甲硝唑(n=73),% of Patients With VR

27、E,Baseline2 Weeks Posttherapy,,,,,,,1.2%,0%,2.7%,3.7%,,OASIS II VRE 誘導(dǎo)情況分析,0,2,10,4,6,8,,,厄他培南引起VRE定值的風(fēng)險(xiǎn)較小,厄他培南對(duì)耐亞胺培南銅綠假單胞菌選擇性風(fēng)險(xiǎn)低,,Adapted from Friedland I, et al. Poster presented at: 13th ECCMID; 10–13 May 2003; Glas

28、gow, UK. Poster 789; Friedland I, et al. Poster presented at: 3rd ACCP; 16–19 October 2003; San Margherita, Italy. Poster 57.,,,OASIS I 和II 耐亞胺培南銅綠假單胞菌分析,回顧性縱向研究，以色列 Tel Aviv Sourasky醫(yī)學(xué)中心入組：2001.1~2005.12 包含第1、2類碳青霉烯藥的各

29、類抗菌藥的使用強(qiáng)度標(biāo)本收集：同期P. aeruginosa菌株數(shù)和對(duì)亞胺培南敏感性分析項(xiàng)目：厄他培南使用與耐亞胺培南銅綠假單胞菌敏感性相關(guān)性,第2類碳青霉烯亞胺培南/美羅培南,第1類碳青霉烯厄他培南,Yehuda Carmeli，Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 70 (2011) 367–372,其他抗菌藥,銅綠敏感性變化是否與其有關(guān)？,Yehuda Carmeli，

30、Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 70 (2011) 367–372,厄他培南對(duì)耐亞胺培南銅綠假單胞菌誘導(dǎo)風(fēng)險(xiǎn)低 (單因素分析),耐亞胺培南銅綠假單胞菌年增長(zhǎng)率約為3.8%（P<0.001） ，且具有自回歸效應(yīng)。多因素分析包含時(shí)間因素:厄他培南與耐亞胺培南銅綠假單胞菌發(fā)生率無(wú)相關(guān)性(P=0.88)，與其在感染中的比例增加無(wú)相關(guān)性(P=0.66) 亞胺培南和美羅培

31、南的使用與耐亞胺培南銅綠假單胞菌發(fā)生率顯著性相關(guān) (P=0.0014) ，且與其比例增加顯著性相關(guān) (P=0.036) 。,厄他培南對(duì)耐亞胺培南銅綠假單胞菌誘導(dǎo)風(fēng)險(xiǎn)低 (多因素分析),Yehuda Carmeli，Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 70 (2011) 367–372,,其他藥物與耐亞胺培南銅綠假單胞菌相關(guān)性(單因素分析),本研究顯示，以下藥物與耐亞胺培南銅綠

32、假單胞菌發(fā)生率顯著相關(guān)性:第2類碳青霉烯藥物(P=0.001)氨基糖苷類(P=0.034)青霉素類(P=0.05),Yehuda Carmeli，Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 70 (2011) 367–372,,,,,引入厄他培南4年后，G-菌敏感性變化,設(shè)計(jì):體外敏感試驗(yàn)機(jī)構(gòu): 美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)醫(yī)療中心方法:體外測(cè)不同G-菌對(duì)厄他培南、亞胺培南、哌

33、拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟和妥布霉素的MIC值以了解敏感性主要終點(diǎn) 厄他培南對(duì)亞胺培南敏感的銅綠假單胞菌on,Adapted from Goff DA, Mangino JE. Poster presented at: 47th Annual ICAAC; 17–20 September 2007; Chicago, Illinois, USA.,厄他培南的使用并未導(dǎo)致亞胺培南耐藥,Adapted from Goff DA

34、, Mangino JE. Poster presented at: 47th Annual ICAAC; 17–20 September 2007; Chicago, Illinois, USA.,當(dāng)厄他培南使用量由占碳青霉烯總用量的13%增長(zhǎng)至28%時(shí)，綠膿桿菌對(duì)亞胺培南的敏感性維持穩(wěn)定,,,,,引入厄他培南3年后G-桿菌的敏感性變化,設(shè)計(jì): 回顧性分析2002 .1至 2005 .12醫(yī)院藥敏數(shù)據(jù)機(jī)構(gòu): 美國(guó)Califor

35、nia一所344-床位社區(qū)教學(xué)醫(yī)院方法:體外測(cè)G-桿菌對(duì)醫(yī)院處方中的抗菌藥敏感性主要終點(diǎn)：G-桿菌對(duì)厄他培南、亞胺培南、左氧氟沙星、頭孢吡肟、慶大霉素和哌拉西林/他唑巴坦敏感性,AAC. 2009; 53(12): 5122–5126.,背景,Adapted from Goldstein EJC, et al. Poster presented at: 44th Annual Meeting of the IDSA; 12–

36、15 October 2006; Toronto, Ontario, Canada.,大腸埃希菌敏感性,Adapted from Goldstein EJC, et al. Poster presented at: 44th Annual Meeting of the IDSA; 12–15 October 2006; Toronto, Ontario, Canada.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

37、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,25,50,75,100,125,150,175,200,225,250,Quarter,DDD/1000 Patient-days,0.0,20.0,40.0,60.0,80.0,100.0,Susceptible, %,Cefazolin,Levofloxacin,Piperacillin/tazobactam,Gentamicin,Ert

38、apenem,Bar=Doses Line=%s,20021,20022,20023,20024,20031,20032,20033,20034,20041,20042,20043,20044,20051,20052,20053,20054,Ertapenem added,Ertapenem autosubstitution,,,,,,,,,,,,,,,,,Cefazolin,Levofloxacin

39、,Piperacillin/tazobactam,Gentamicin,Ertapenem,,,大腸埃希菌對(duì)不同種類的抗菌藥敏感性變化很小,肺炎克雷伯和產(chǎn)酸克雷伯桿菌敏感性,Adapted from Goldstein EJC, et al. Poster presented at: 44th Annual Meeting of the IDSA; 12–15 October 2006; Toronto, Ontario, Canada

40、.,Quarter,Cefazolin,Levofloxacin,Piperacillin/tazobactam,Gentamicin,Ertapenem,,,,,,,,,,,,,,,Cefazolin,Levofloxacin,Piperacillin/tazobactam,Gentamicin,Ertapenem,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

41、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,25,50,75,100,125,150,175,200,225,250,DDD/1000 Patient-days,0.0,20.0,40.0,60.0,80.0,100.0,Susceptible, %,Bar=Doses Line=%s,20021,20022,20023,20024,20031,20032,20033,20034,20041,20042,2004

42、3,20044,20051,20052,20053,20054,Ertapenem added,Ertapenem autosubstitution,,,,研究期間，肺炎克雷伯桿菌對(duì)藥物的敏感性以及產(chǎn)酸克雷伯桿菌對(duì)亞胺培南的敏感性無(wú)明顯變化,研究期間，綠膿桿菌對(duì)亞胺培南、左氧氟沙星、頭孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦敏感性有增加趨勢(shì),綠膿桿菌敏感性變化,IMP 67%,IMP 88%,Adapted from Goldstein E

43、JC, et al. Poster presented at: 44th Annual Meeting of the IDSA; 12–15 October 2006; Toronto, Ontario, Canada.,藥物使用情況,Adapted from Goldstein EJC, et al. Poster presented at: 44th Annual Meeting of the IDSA; 12–15 October

44、 2006; Toronto, Ontario, Canada.,厄他培南引入醫(yī)院處方集3年后：亞胺培南對(duì)大腸埃希菌、奇異變型桿菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌以及腸桿菌屬細(xì)菌的敏感性無(wú)變化，這些菌株對(duì)厄他培南的敏感性也維持在100%亞胺培南、左氧氟沙星、頭孢吡肟對(duì)綠膿桿菌敏感性有所增加,結(jié)論,Adapted from Goldstein EJC, et al. Poster presented at: 44th Annual Mee

45、ting of the IDSA; 12–15 October 2006; Toronto, Ontario, Canada.,Kathryn J. Eagye,J Antimicrob Chemother 2011; 66: 1392–1395,2000-2008年間美國(guó)25家醫(yī)院厄他培南使用與碳青霉烯類抗生素敏感性的研究（EURECA）顯示：厄他培南不影響碳青霉烯類抗菌藥對(duì)銅綠的藥敏,81.0%,,厄他培南使用與同類藥物對(duì)綠膿桿菌

46、敏感性,,EURECA:Ertapenem Utilization and Resistance Emergence among Collateral Antimicrobials,,David P. Nicolaua，International Journal of Antimicrobial Agents 39 (2012) 11– 15,厄他培南使用與同類藥物對(duì)綠膿桿菌敏感性,1.厄他培南對(duì)使用并未導(dǎo)致銅綠假單胞菌、腸桿菌和其他G