從藥理學看厄他培南

1、,藥理,消化鏈球菌屬等革蘭陽性菌群,革蘭陽性菌群,金黃色葡萄球菌,肺炎鏈球菌等,肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌等革蘭陰性菌群,脆弱類桿菌屬等革蘭陰性菌群,,細菌,需氧菌,4th頭孢霉素,,3rd 頭孢霉素,,MRSA,喹諾酮,VCM,LZD etc,,從重度感染的降階梯治療來看初始治療藥物的定位,碳青霉烯類藥物,厭氧菌,,,Anti anaerobs,監(jiān)制：昭和大學醫(yī)學部 臨床感染癥學 教授 二木芳人先生,碳青霉烯類的分類,1. Shah

2、PM JAC 2003; 52:538-542,Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-198Kattern JN Clin Microbiol Infect 2008;14:1102-1111Nicolau DP Expert Opin Pharmather2008;9:23-37# MIC值,碳青霉烯類的比較: 體外抗菌譜,碳青霉烯的基本概念

3、-具有強效、廣譜、耐酶三重優(yōu)勢,（一）woodward的構(gòu)想和研發(fā) 哈佛大學woodward教授提出把青霉素類與頭孢菌素類的母核融合在一個母核中，從而具有強、廣、耐三重優(yōu)勢，首先上市的亞胺培南呈現(xiàn)更耐酶、更廣譜、更強效三重優(yōu)勢，具有里程碑的巨大意義。,6,碳青霉烯的結(jié)構(gòu)三優(yōu)化,,碳青霉烯具有更耐酶、更廣譜、更強效的三重優(yōu)勢,,,,碳青霉烯囊括了青霉素類、頭孢烯類、頭霉烯類三類的優(yōu)勢。從G+ /G-，厭氧/需氧，桿菌

4、/球菌具有更廣的抗菌譜,碳青霉烯類更耐酶優(yōu)勢 一、腸桿菌科細菌耐藥率（%）,CHINET 耐藥檢測 2014年,僅供醫(yī)學專業(yè)人士參考,碳青霉烯類更耐酶優(yōu)勢二、腸桿菌科細菌耐藥率（%）,CHINET 耐藥檢測 2014年,碳青霉烯類更耐酶優(yōu)勢三、腸桿菌科細菌和不發(fā)酵糖G-桿菌的耐藥率（%）,CHINET 耐藥檢測 2014年,碳青霉烯類更耐酶優(yōu)勢四、產(chǎn)與非產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的耐藥率（%）,12,

5、碳青霉烯類更耐酶五、G- 菌β-內(nèi)酰胺酶,13,一、厄他培南是美羅培南的衍生物,厄他培南,美羅培南,厄他培南的構(gòu)效關系,二、厄他培南延長了美羅培南的側(cè)鏈,厄他培南模擬長效三代頭孢（頭孢曲松）的酸性側(cè)鏈，延長半衰期。是以間位羧基苯胺和H取代了美羅培南的二甲氨基，增加了酸性，延長了半衰期（t1/2=4h）。對不發(fā)酵糖菌不敏感。,14,不同碳青霉烯類藥物的結(jié)構(gòu)比較,橋頭氫反式構(gòu)型，提高對酶的穩(wěn)定性。并對β-內(nèi)酰胺酶有抑制作用。,,脒乙基硫醚

6、--提高對G-桿菌的作用，特別是銅綠假單胞菌,,堿性基團,堿性基團,堿性基團,酸性基團,厄他培南廣譜抗菌不同于其他碳青霉烯類藥物,,3. S Afr Med J. 2004;94(10 Pt 2):857-61.,與青霉素、頭孢菌素和β-內(nèi)酰胺類/ β-內(nèi)酰胺酶抑制劑相比，碳青霉烯類藥物的抗菌譜更廣碳青霉烯類能廣譜覆蓋各種G-菌、G+菌和厭氧菌；分級管理具有導向性,,16,碳青霉烯的藥動學參數(shù),厄他培南是半衰期最長的碳青霉烯,對于

7、時間依賴性抗菌藥，半衰期長具有重要的臨床意義,碳青霉烯類療效最大化所需要的%T>MIC,1.Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S422.汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版3.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787,%T>MIC：超過MI

8、C90濃度維持時間（h）占給藥間隔時間的百分率（% of dose interval）,碳青霉烯的給藥方案,時間依賴性抗菌藥與藥物濃度超過MIC的時間呈正相關%T >MIC是時間概念T >MIC/τ≥40%，可近似采用50%理解，如給藥間隔τ為12h，則 % T >MIC =τ 1/2 = 6h = 50%,時間依賴性β內(nèi)酰胺類抗生素,%T >MIC是血藥濃度大于MIC以上的時間與給藥間隔

9、的百分比,時間依賴性抗菌藥優(yōu)化給藥方案的關鍵措施是：增加給藥次數(shù)和/或延長輸注時間，特別是對短半衰期又無較長PAE的藥物。,β-內(nèi)酰胺類喹諾酮類共有中樞不良反應,GABA能神經(jīng)元,GABA調(diào)變蛋白,GABA,,,,C1-,C1-,C1-通道,BDZ受體,GABA受體,突觸后膜,碳青霉烯的安全性,,臨床應用,亞洲及國內(nèi)臨床指南推薦,Int J Antimicrob Agents. 2007. 30(2): 129-133全科醫(yī)學臨床與

10、教育. 2007. Vol.5 ,No.4: 270Journal of Infection (2011) 63, 114-123； 中國急救醫(yī)學 2011，vol 31，No10:865-871；中國急救醫(yī)學 2011，vol 31，No11:961-965,在日本2008最新院內(nèi)肺炎指南中的地位,,,,,帕尼培南/倍他米隆（PAPM/BP）　【1次0.5g～1g　1日2～4次】（極量為1日2g）,輕癥感染因PAPM對綠膿

11、效果差，與厄他培南相似,,,,美羅培南（MEPM）亞胺培南 （IPM）,中度感染和重度感染,,,,多利培南（DRPM）比阿培南 （BIPM）,中度感染的二線藥物,由于多利培南、比阿培南被批準的給藥劑量小,日本呼吸系統(tǒng)學會“關于呼吸系統(tǒng)感染性疾病的指南”成人醫(yī)院獲得性肺炎診療指南,,耐藥形勢,2010年CHINET 14家醫(yī)院5080株銅綠假單胞菌耐藥率（%）,,,,對美羅培南和亞胺培南的耐藥率分別為25.8%和30.8%，對阿米

12、卡星、酶抑制劑復方制劑、第三代和第四代頭孢菌素和環(huán)丙沙星的耐藥率15.3%～23.9%,對其他的抗菌藥的耐藥率為25%～30%,2010年14家醫(yī)院5523株不動桿菌屬(鮑曼不動89.6%)細菌的耐藥率（%）,,,最新：2015年細菌分離數(shù)量,我院呼吸科常見病原菌分離情況,銅綠假單胞菌對抗菌藥的耐藥率,,,不動桿菌屬對抗菌藥的耐藥率,,克肺炎雷伯菌屬對抗菌藥的耐藥率,,細菌耐藥與附加損害,附加損害是指使用抗菌藥物治療后出現(xiàn)的“生態(tài)

13、學”副反應，即：由于抗生素的使用選擇出耐藥細菌篩選出耐藥菌株篩選出MDR菌株，促進定植,Adapted from Paterson DL. Clin Infect Dis. 2004;38(suppl 4):S341–S345.,耐藥菌是篩選出來的,敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株,,抗菌藥的使用,Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;154:792-800,給予抗菌治療后，因為敏感菌株

14、的相繼死亡，突變菌株被選擇出來,,在治療過程中耐藥成為臨床表現(xiàn),,耐藥菌克隆在過去曾是敏感的菌落中生長,,Antibiotics and Collateral Damage,“…三代頭孢菌素的使用與VRE、產(chǎn)ESBL的肺炎克雷伯菌、對?-內(nèi)酰胺藥耐藥的不動桿菌和艱難梭狀芽孢桿菌感染（CDI）有關；喹諾酮的使用與MRSA和耐喹諾酮銅綠假單胞菌及CDI有關…由于附加損害…三代頭孢菌素和喹諾酮類都不適合作為醫(yī)院感染的經(jīng)驗首選…”Dr. Da

15、vid L Paterson ? CID 2004:38 (Suppl 4) ? S341“…盡管頭孢他啶和頭孢噻肟的使用量降低了，萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）感染率仍然增加，這可能是由于頭孢吡肟使用增加所致 …” Kerry M. Empey, Pharmacotherapy 22(1):81-87, 2002 “…在不同的研究中，亞胺培南的使用被確定在當?shù)厥菍е聦μ細涿瓜┠退幒挺聝?nèi)酰胺耐藥的銅綠假單胞菌主要相關因素”Dr.

16、 Lepper et al, AAC, Sept. 2002, p. 2920–2925,附加損害導致的耐藥菌株與相關性,MRSA,VRE,產(chǎn)ESBLs 菌株,MDR銅綠假單胞菌,MDR不動桿菌,難辨梭狀芽孢桿菌,真菌的定植和感染,Urbánek K.J Clin Pharm Ther. 2007;32(4):403-8.Neuhauser et al. JAMA. 2003;289(7):885–888KM. Empey

17、,et al. Pharmacotherapy 2002 ,22(1):81-87. Philipp M. Lepper et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2002, p. 2920–2925,,管理策略,多重耐藥時代的抗菌藥管理策略,管理策略包括選擇合適抗菌藥物足量、合理使用。合適的抗菌藥要求對病原菌有效耐藥風險低多重耐藥時代，G-菌的耐藥對抗生素管理策略提

18、出挑戰(zhàn)確保有效覆蓋 ESBLs考慮逐漸增加的喹諾酮耐藥避免碳青霉烯的過度使用減少碳青霉烯類藥物對銅綠假單胞菌和不動菌屬的選擇壓力,Adapted from Weber DJ. Int J Infect Dis. 2006;10(S2):S17–S24; Livermore DM. Lancet Infect Dis. 2005;5:450–459; Hammond ML. J Antimicrob Chemother. 2004

19、;53(suppl S2):ii7–ii9; Jacoby GA, Munoz-Price LS. N Engl J Med. 2005;352(4):380–391; Livermore DM. Clin Microbiol Infect. 2004;10(suppl 4):1–9.,,法國巴黎一家教學醫(yī)院的對其3個ICU患者進行了一項歷時2年的研究(入組患者N=2613) 持續(xù)給予具有抗銅綠假單胞菌活性的抗菌藥物 (尤其是環(huán)丙沙

20、星) 治療，與誘導多重耐藥的銅綠假單胞菌相關.這些資料提示“如果需要用抗菌藥治療G-菌，而不需要覆蓋銅綠時，應優(yōu)先選擇對銅綠活性小的抗菌藥，這有助于控制和減少多重耐藥銅綠假單胞菌的出現(xiàn)”,Adapted from Paramythiotou E, et al. Clin Infect Dis. 2004;38:670–677.,,ICUs=intensive care units.,碳青霉烯暴露的總體診療策略,經(jīng)驗性治療理性判斷盡可能

21、減少碳青霉烯應用碳青霉烯療效不佳及時分析合理替換減少暴露微生物結(jié)果明確后及時開始目標治療采取合理的輪換（降階梯）策略,再次選擇碳青霉烯經(jīng)驗治療的理由,覆蓋大部分腸桿菌科細菌，碳青霉烯耐藥（較少）覆蓋部分碳青霉烯敏感的銅綠假單胞菌覆蓋部分碳青霉烯敏感的不動桿菌對部分革蘭陽性菌敏感,成為重癥醫(yī)院內(nèi)感染患者、免疫缺陷患者經(jīng)驗性治療的最常選擇,,選擇碳青霉烯經(jīng)驗性治療應前考慮的問題,既往是否有碳青霉烯暴露史既往是否有ICU入住史既

22、往是否有機械通氣病史既往是否有碳青霉烯耐藥菌分離病史是否留置各類植入導管或裝置住院時間是否≥1周，所在病房是否有銅綠、鮑曼流行,,CRPA、CRAB、CRKP感染風險,是否有較碳青霉烯更佳的選擇？根據(jù)當?shù)乇O(jiān)測結(jié)果，可以選擇酶抑制劑合劑±氨基糖苷/氟喹諾酮？,碳青霉烯經(jīng)驗性治療前耐藥性評估,根據(jù)臨床和既往疾病及抗生素治療史，當?shù)匚⑸锪餍胁W特征及既往細菌培養(yǎng)、藥敏特點綜合分析評估,碳青霉烯經(jīng)驗性治療前耐藥性評估,正確解

23、讀既往細菌培養(yǎng)結(jié)果藥敏特點是關鍵,,√×,√,×,幾個不使用碳青霉烯的情況,ESBL，AmPC陰性患者選擇三代頭孢or酶抑制劑合劑對產(chǎn)ESBLs菌株感染患者選擇個體化治療選擇碳青霉烯or酶抑制劑合劑危重患者首選碳青霉烯輕、中癥患者合理使用酶抑制劑合劑提高療效對單純產(chǎn)AmPC菌株感染患者選擇個體化治療選擇碳青霉烯or第四代頭孢菌素危重患者首選碳青霉烯輕、中癥患者合理使用第四代頭孢菌素,碳青霉烯經(jīng)驗性治療

24、前耐藥性評估,碳青霉烯在經(jīng)驗性初始治療中的地位,腸桿菌科產(chǎn)ESBLs、AmpC菌株重癥感染的首選，但對于產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌感染強調(diào)個體化用藥，頭孢哌酮/舒巴坦亦為最佳選擇之一銅綠假單胞菌必須結(jié)合當?shù)啬退幈O(jiān)測結(jié)果謹慎選擇不動桿菌不能夠作為經(jīng)驗性治療的第一選擇難以判斷腸桿菌科或非發(fā)酵菌感染時需要謹慎選擇,碳青霉烯療效不佳時應考慮的問題,非發(fā)酵菌：常見碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌：碳青霉烯類耐藥腸桿菌