動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制與治療研究進(jìn)展

1、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制與治療研究進(jìn)展,動(dòng)脈粥樣硬化 Arteriosclerosis，AS 概念: AS是一種與脂質(zhì)代謝障礙有關(guān)的，以大中動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉著、 粥樣斑塊形成、纖維組織增生、管壁硬化為特征的全身性疾病。 年齡：多見于老年人，40-49歲AS的檢出率為58.36%和88.31%, 并隨年齡而增加。AS是嚴(yán)重危害人類健康的常見病，心腦臟器的AS后果嚴(yán)重， 心腦血管病居各類疾病主要死亡原因之首。,二、

2、基本病變 主要發(fā)生在彈性肌型大中動(dòng)脈的內(nèi)膜 ，如主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、 腦、腎、四肢動(dòng)脈。1mm以下的肌型動(dòng)脈基本不發(fā)病。 (一)脂質(zhì)條紋期fatty streak 鏡下：脂質(zhì)沉積于內(nèi)膜（內(nèi)膜增厚），脂質(zhì)被吞噬細(xì)胞吞噬后 成泡沫細(xì)胞。 泡沫細(xì)胞來源： A、 組織中的巨噬細(xì)胞 B、單核細(xì)胞  C、內(nèi)膜原有或中膜內(nèi)移的平滑肌細(xì)胞，其可吞噬脂質(zhì)并可產(chǎn)生

3、 膠原纖維彈力纖維。 大體：動(dòng)脈內(nèi)膜上有黃色斑點(diǎn)或斑紋 （二）纖維斑塊期 fibrous plaque 鏡下：脂質(zhì)堆積增多，泡沫細(xì)胞也增多，其中平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生膠原纖維、彈力纖維呈帽狀覆蓋于脂質(zhì)上面，使病變成纖維斑塊。 大體：動(dòng)脈內(nèi)膜上有瓷白色的纖維斑塊,脂質(zhì)斑紋期 粥樣斑塊期,,,,正常動(dòng)脈

4、 脂質(zhì)斑紋期（平滑肌細(xì)胞內(nèi)移） 示泡沫細(xì)胞,,,（三）粥樣斑塊期atheromatous plaque（atheroma粥瘤） 鏡下：由于內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生的氧自由基的作用 使斑塊內(nèi)泡沫 釋放 組織細(xì)胞及脂 粥樣物 細(xì)胞壞死

5、 溶酶 質(zhì)壞死崩解 （含膽固醇結(jié)晶） 小結(jié)： 動(dòng)脈 + 粥樣物 + 硬化 （ 組織及脂質(zhì)壞死） （纖維增生玻變及鈣化）

6、 動(dòng)脈粥樣硬化 中膜：萎縮，彈力纖維斷裂（受壓致）。 外膜：炎細(xì)胞浸潤(rùn)（粥樣斑塊的繼發(fā)病變） 1、粥樣潰瘍形成：壞死脫落2、動(dòng)脈瘤形成：病變處彈性減弱 血流沖擊膨出 中膜萎縮，彈力纖維斷裂

7、 似瘤樣3、血栓形成：內(nèi)膜粗糙及血流漩渦致4、出血：a 斑塊內(nèi)血管破裂出血（血腫）；b 動(dòng)脈瘤破裂出血（大出血，可致命）。 5、鈣化 ：鈣鹽沉積,,,,,,,,,,,,鈣化灶,膽固醇結(jié)晶,,壞死膽固醇,內(nèi)膜纖維組織增生,中膜,,,,,,,三、各組織器官病變 （一） 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病coronary heart disease 由冠狀動(dòng)脈狹窄性疾病引起心肌缺血所造成的缺血性心臟病，稱冠心病。

8、 其中多數(shù)由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起。 原因：1、冠狀動(dòng)脈狹窄或阻塞：血栓形成、粥樣斑塊、血腫等。2、冠狀動(dòng)脈痙攣 病理：部位—左冠狀動(dòng)脈前降支 > 右冠狀動(dòng)脈主干> 左冠狀動(dòng)脈主干或左旋支 > 左冠狀動(dòng)脈后降支 形態(tài)：斑塊多位于血管一側(cè)，呈半月形狹窄。 臨床主要分型： 1、 隱匿型冠心病

9、 病理：冠狀動(dòng)脈狹窄較輕、側(cè)支循環(huán)建立較低好 臨床：無(wú)自覺癥狀，但可突然轉(zhuǎn)為心絞痛、心肌梗死或心肌硬化型。 2、心絞痛 angina pectoris 定義：心肌急性暫時(shí)缺血缺氧所引起的臨床綜合癥，稱之。 臨床：陣發(fā)性胸骨后或心前區(qū)疼痛、壓榨感，常放射致左肩左臂，、 持續(xù)數(shù)分

10、鐘，休息或用血管擴(kuò)張藥可緩解。 誘因：冠狀動(dòng)脈 + 心負(fù)荷加重 耗氧量 增加 情緒激動(dòng)，體力活動(dòng) 狹窄 冠A痙攣，供氧減少 寒冷、飽餐、吸煙,,,冠狀動(dòng)脈內(nèi)脂質(zhì)沉積一側(cè),脂質(zhì),,病人胸骨后部或左前胸呈陣發(fā)性絞 痛、悶痛、壓榨性疼痛，可放射至左肩、左上肢。疼痛時(shí)間1 - 5 min (<15min)，休息或用藥物治療后?？?/p>

11、緩解,3、心肌梗死：myocardiai infarction 定義：心肌發(fā)生急性嚴(yán)重而持久的缺血缺氧導(dǎo)致心肌局部壞死，稱心肌梗死。 誘因：劇烈體力活動(dòng)、情緒激動(dòng)、出血、嚴(yán)重心律失常等。 原因：A、血管內(nèi)阻塞：AS斑塊、斑塊血腫、血栓形成…… B、 冠狀動(dòng)脈持續(xù)痙攣（常在睡眠時(shí)發(fā)生，機(jī)理為： 迷走神經(jīng)興奮性增高；血壓低；血流慢易形成血栓）。

12、 C、心肌供血不足：心負(fù)荷增高而冠狀動(dòng)脈血供不足。梗死的病理形態(tài)：為貧血性梗死，不規(guī)則地圖狀。久之機(jī)化成瘢痕。 梗死的厚度：①全層梗死（透壁性層梗死）； ②薄層梗死（心內(nèi)膜下梗死） ③厚層梗死（梗死超過心肌厚度一半以上，但未達(dá)全層）,,,心肌梗死灶,梗死區(qū),,,心肌梗死臨床表現(xiàn)：劇烈而持久的胸骨后疼痛、休克、發(fā)熱、白細(xì)胞升高， 血沉加快、血清酶

13、（SGOT）增高及心電圖變化。梗死面積大病情重時(shí)可 伴發(fā)心衰、心律失常、休克，甚至猝死。  心肌梗死病理臨床聯(lián)系： A、持續(xù)性胸骨后疼痛 — 心肌壞死物及酸性代謝物剌激致。 B、SGOT增高 — 心肌細(xì)胞壞死釋放 C、發(fā)熱、白細(xì)胞升高 — 壞死物吸收入血，白細(xì)胞釋放內(nèi)源性致熱源 梗死過程中的并發(fā)病變及后果： A、心力衰竭及休克：心肌梗死達(dá)40%可

14、發(fā)生心源性休克。 B、心律紊亂：梗死累及傳導(dǎo)系統(tǒng)。 C、心臟破裂：常見于透壁梗死，多位于左室前壁下1/3。 D、心室壁瘤形成：梗死區(qū)壁薄，在心室內(nèi)壓增高時(shí)局部膨出似瘤。 E、血栓形成和栓塞： 梗死內(nèi)膜粗糙及室壁瘤處旋渦 附壁血栓 脫 落 栓塞 3、心肌硬化： AS使心肌長(zhǎng)期慢性

15、缺血缺氧 心肌營(yíng)養(yǎng)不良、萎縮，間質(zhì)纖維組織增生、心臟縮小。 并發(fā)癥：累及傳導(dǎo)系統(tǒng)可引起心律紊亂； 心力衰竭。,,,,（二）主動(dòng)脈粥樣硬化 部位：病變易發(fā)生在腹主動(dòng)脈 > 降主動(dòng)脈 、主動(dòng)脈弓 > 升主動(dòng)脈 后果：在腹主動(dòng)脈處可形成動(dòng)脈瘤，若破裂可致命。  （三）腦動(dòng)脈粥樣硬化 部位：在腦底動(dòng)脈環(huán)及其分支，尤以大腦中動(dòng)脈及基底動(dòng)脈為重。 后果：①腦溢血（易發(fā)生

16、在大腦中動(dòng)脈供應(yīng)區(qū)，如顳葉、內(nèi)囊、 尾狀核、豆?fàn)詈说忍帲?② 血栓形成 腦動(dòng)脈 腦缺血壞死 。 粥樣斑塊 狹窄 腦萎縮 （動(dòng)脈粥樣硬化性癡呆）,,,,,,(四)腎動(dòng)脈粥樣硬化

17、 部位：腎動(dòng)脈分支及其支干（弓形動(dòng)脈、葉間動(dòng)脈）。 病變及后果： 1、腎動(dòng)脈狹窄 腎缺血 腎單位萎縮、纖維化 動(dòng)脈粥樣硬化性固縮腎（粗顆粒固縮腎） 2、腎動(dòng)脈血栓形成 腎梗死 (五) 四肢動(dòng)脈粥樣硬化

18、 間歇性跛行 下肢動(dòng)脈粥樣硬化 缺血 + 肢體萎縮 動(dòng)脈持續(xù)痙攣 動(dòng)脈閉塞 肢體壞死（壞疽）,,,,,,,,,,,,,,,,,一、動(dòng)脈粥樣硬化的病因?qū)W：,

19、危險(xiǎn)因素：主要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素、新顯現(xiàn)的危險(xiǎn)因素、潛在的危險(xiǎn)因素。判斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）：通過前瞻性調(diào)查可證實(shí)因素作用在先，疾病發(fā)生在后的發(fā)病學(xué)時(shí)間順序（2）：在不同的人群調(diào)查中都能一致確認(rèn)該因素與疾病之間的密切聯(lián)系（3）：這種聯(lián)系是獨(dú)立的、分級(jí)和連續(xù)性的，隨著某一危險(xiǎn)因素水平的增長(zhǎng)，疾病發(fā)生率也相應(yīng)增加（4）：證明該危險(xiǎn)因素對(duì)相應(yīng)疾病具有一定的致病作用，臨床實(shí)驗(yàn)中通過干預(yù)危險(xiǎn)因素能夠降低疾病的發(fā)生率。,,,,,LDL-C沉積是斑塊進(jìn)

20、展，繼而導(dǎo)致事件的重要病因,,內(nèi)皮功能失調(diào),,,,,,卒中TIA心肌梗死I心絞痛高血壓腎衰周圍動(dòng)脈病,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S.,AS,代謝綜合征,高血壓,吸煙,血脂代謝異常HDL LDL,糖尿病,,,,,內(nèi)皮功能障礙及反應(yīng)性異常,,動(dòng)脈粥樣硬化的主要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素：,,肥胖,,高血脂、高血壓、吸煙、高血糖等,內(nèi)皮損傷,Pt聚集、血栓形成,血漿成分通透性

21、增加,單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞激活,平滑肌細(xì)胞移行增生,淋巴循環(huán),泡沫細(xì)胞,脂蛋白變性,HDL異常,纖維肌性內(nèi)膜增生,粥樣硬化灶,動(dòng)脈狹窄、阻塞、痙攣,冠心病、腦梗死,,,,,,,,,【AS的發(fā)病機(jī)制】,1、脂蛋白（a）和三酰甘油2、高同型半胱氨酸(hyperhomocysteine,HHcy)血癥3、凝血和纖溶功能異常4、感染和炎癥反應(yīng)5、氧化應(yīng)激,動(dòng)脈粥樣硬化的新顯現(xiàn)的危險(xiǎn)因素：,1、飲食2、年齡和性別3、體力活動(dòng)4、心理社

22、會(huì)因素5、遺傳因素,動(dòng)脈粥樣硬化的潛在的危險(xiǎn)因素：,1981年Hopkins和Williams在《Atherosclerosis》上發(fā)布了246個(gè)危險(xiǎn)因素，并且按照作用環(huán)節(jié)分為：?jiǎn)?dòng)因素、促進(jìn)因素、增強(qiáng)因素、誘發(fā)因素。綜合這些方面因素，形成了一系列的動(dòng)脈硬化的學(xué)說。,1、內(nèi)皮損傷、NO與AS的關(guān)系,血 管 的 切 面 圖,前 言血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能及一氧化氮,血管內(nèi)皮從屏障作用 代謝庫(kù)從小

23、小的血管環(huán) Nobel 獎(jiǎng)從NO Viagra從NO 人參壯陽(yáng)的機(jī)制從NO 硝酸甘油抗心絞痛的機(jī)制從NO

24、 中毒性休克從NO 偏頭痛,,,,,,,,一、 血管內(nèi)皮細(xì)胞的基本特性（一）血管內(nèi)皮細(xì)胞稱作“代謝庫(kù)” 的舉例1967：J.R.Vane.發(fā)現(xiàn)肺EC釋放ACE、 5－HT、NE、PG等，稱“肺代謝功能1976：J.R.Vane and Moncada 發(fā)現(xiàn)肺EC 釋放PGI2，1982，vane獲諾貝爾獎(jiǎng)1980:Furchgott: 發(fā)現(xiàn)E

25、DRF，1987：Moncada, Ignarro 和Murad Robert F Furchgott Louis J Ignarro Ferid Murad→,,各自證明 EDRF→NO,證明消酸甘油釋放NO,,,L-Arg+O2 NOS NO EDRF/NO GCGTP c

26、GMP Relaxation,,,,,,,EC,SMC,NTGH2C-O-NO2H C-O-NO2H2C-O-NO2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,非缺血區(qū),缺血區(qū),心肌局部缺血時(shí),給硝酸甘油后,非缺血區(qū),缺血區(qū),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

27、,,,,,,,,,,,,,輸送血管,阻力血管,1.血液與SMC之間的生理屏障；2.維持血管對(duì)大分子及白細(xì)胞的通透性；3.調(diào)節(jié)凝血和纖溶系統(tǒng)間的平衡；4.合成和分泌多種生物活性物質(zhì)(自分泌和旁分泌，內(nèi) 分泌性各種調(diào)節(jié)介質(zhì)，稱為活躍的代謝庫(kù));5.調(diào)節(jié)血管舒縮功能6. 調(diào)節(jié)血液流動(dòng)性7.維持正常血液循環(huán),（二）血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)心血管醫(yī)學(xué)的意義,血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的活性物質(zhì),,1. 心血管疾?。焊哐獕?、高脂血癥、缺氧、

28、 糖尿病、吸煙、雌激素水平 血管內(nèi)皮功能 2. 可能的機(jī)制：(1) 擴(kuò)血管與縮血管物質(zhì)失衡 ① NO合成和釋放 或NO氧化和失活 ② 氧自由基產(chǎn)生 ，LDL氧化修飾 Ox-LDL ③腎素血管緊張素系統(tǒng)激活 AngⅡ 緩激肽 PGI2 , NO ④TXA2

29、 或內(nèi)皮素 (2) 抗凝血與促凝血功能失衡；(3) 促生長(zhǎng)與抑制生長(zhǎng)因子之間的失衡,,,,,,,,,（三）影響血管內(nèi)皮功能的疾病及因素,,,,,,,,,,NO 的生物化學(xué),1980 年：Furchgott 發(fā)現(xiàn)EDRF，,Robert F Furchgott, born 1916Dept. of Pharmacology,SUNY Health Science CenterNew York,1986年, Furchgott

30、 ： （1）觀察到NO2 酸化后生成NO，在離體血管 產(chǎn) 生與EDRF相似的舒張作用，二者均可被Hb消除，被SOD所增強(qiáng)，提出EDRF是NO的假說。,Furchgott's sandwich,一、NO 的化學(xué)性質(zhì),1987： 英國(guó)Moncada與美國(guó)的Ignarro實(shí)驗(yàn)室， 同時(shí)報(bào)道用不同方法證明 EDRF是NO； Moncada s實(shí)驗(yàn)室： (1)用緩激肽刺激培養(yǎng)的血管EC 釋放的物質(zhì)作用類似

31、NO， (2)在兔離體胸主動(dòng)脈證明ACh 引 起血管舒張與注射外源性NO產(chǎn)生的作用相 似 （3）用離體兔 心 灌 流 實(shí) 驗(yàn)， 證 實(shí)ACh 引 起 灌 流 壓 降 低 與注射外源性NO產(chǎn)生的作用相 似，說明冠脈阻力血管也能產(chǎn)生NO, （4）用 化 學(xué) 發(fā) 光 測(cè) 定 儀 檢 測(cè) 出50％ 的NO， 另 有50％ 很 快 轉(zhuǎn) 發(fā) 為NO 2和NO3 。 （5）用特異性強(qiáng)的檢測(cè)儀證實(shí)EC

32、和Pt均能釋放NO,Murad F: 證明消酸甘油釋放NO 治療心絞痛,Ignarro's spectral analysis,Hemoglobin (yellow) directly exposed to NO (green)The shift of absorption curves is identical, hence EDRF is NO,Spectrophotometry,Spectrophotometry,

33、Robert F Furchgott, born 1916Dept. of Pharmacology,SUNY Health Science CenterNew York,Ferid Murad, born 1936Dept. of Integrative BiologyPharmacology and PhysiologyUniversity of Texas Medical School, Houston,«n

34、itric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular system».,,,,一、NO 的生 物 學(xué) 效 應(yīng)概況,一 氧 化 氮（NO.〕,L- 精 氨 酸,,NOS,,抑 制 單 核 細(xì) 胞 粘 附 和Pt 聚 集,,抑 制細(xì)胞 因 子 激 活,,抑 制 動(dòng) 脈 粥 樣 硬 化 形 成,,抑 制 平 滑 肌 細(xì) 胞 增 殖 與 遷 移,,NO+O2,,ONO

35、O-( 過 氧 化 亞 硝 基，peroxynitrite),-,.,,,防 止 血 管 再 狹 窄,,,舒 張 血 管, 增 加 血 液 循 環(huán),,,減 少 內(nèi) 皮 素 的 生 成,,,增 加 胰 島 素 的 釋 放,,(3NO+O2-.+H2O 3NO2 - +2H+終止O2-. 的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)),,,,,抑 制 氧 化 應(yīng) 激,（ 保 護(hù) 血 管 內(nèi) 皮 細(xì) 胞）,,,,,抑 制 心 肌 收 縮 力,,清 除 氧 自 由

36、 基,NO2-,和,（一） 內(nèi)皮功能障礙與動(dòng)脈粥樣氧化：,合成NO減少·而O2 增加, Ox-LDL 增加，NF－κB 增加，粘附分子表達(dá)，產(chǎn)生單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白（MCP－1）,-.,,,MC 巨噬細(xì)胞 泡沫細(xì)胞,,,,,O2－. ,NO ONOO－,－.,,,,,,動(dòng)脈粥樣硬化,,,內(nèi)皮損傷,,NOS 表達(dá)下調(diào),,NO合成,,,ET－1和縮血管物質(zhì),,

37、,,,血管SMC遷移增生,AS動(dòng)物模型,＋,L－精AA,,改善血管內(nèi)皮舒張功能,Ox-LDL,,,,,LDL向內(nèi)皮下沉積,,巨噬細(xì)胞吞噬大量的Ox-LDL,血小板的黏附聚集,巨噬細(xì)胞向內(nèi)皮下趨化,二、保護(hù)內(nèi)皮以及抗AS中草藥,1、認(rèn)為AS的病變相當(dāng)于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的“瘀阻”、“痰阻”和“癥結(jié)”等范疇，因此對(duì)于AS的辨證論治可以歸納為健脾益氣、滋陰養(yǎng)血、補(bǔ)益肝腎為本，活血化淤、軟堅(jiān)散結(jié)、消食化痰、通腑化濁為標(biāo)。中藥單體：銀杏葉、川芎、當(dāng)歸、

38、紅花、丹參、絞股蘭、葛根、姜黃素等中藥復(fù)方：補(bǔ)陽(yáng)還五湯、當(dāng)歸活血湯、血府逐瘀湯、半夏厚樸湯等,具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能的中醫(yī)藥,中醫(yī)理論：1、活血化淤法：血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)分泌功能異?？赡苁茄鲎C發(fā)病的病理基礎(chǔ)之一。血瘀證的形成也可能與血管內(nèi)皮屏障功能下降、血管內(nèi)皮細(xì)胞抗凝與纖溶 功能障礙有關(guān) 。,具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能的中醫(yī)藥,中醫(yī)理論： 2、溫陽(yáng)法：四逆湯可明顯縮小主動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)斑塊面積，降低血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(

39、TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、載脂蛋白B及血漿內(nèi)皮素濃度，提高血清NO及載脂蛋白A的含量，具有良好的抗動(dòng)脈粥樣硬化、保護(hù)血管內(nèi)皮作用 。,具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能的中醫(yī)藥,中醫(yī)理論：3、清熱解毒法：不同濃度的黃連解毒湯含藥血清對(duì)體外培養(yǎng)的人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)均有不同程度的抑制增殖作用，不僅能抑制非致炎狀態(tài)下中性粒細(xì)胞與HUVEC的粘附，而且能抑制致炎因子如脂多糖、TNF－α所誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞與HUVEC粘附作用增強(qiáng)，

40、這可能是黃連解毒湯抗炎作用的機(jī)制之一。,中醫(yī)理論：4、養(yǎng)陰生津法麥冬、生地含藥血清具有良好的促血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用，減少氧自由基產(chǎn)生，增加超氧化物岐化酶(SOD)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，減少內(nèi)毒素誘導(dǎo)的凋亡作用 。研究發(fā)現(xiàn)生地、石斛、麥冬等各等分組成之養(yǎng)陰方能顯著降低培養(yǎng)的HUVEC內(nèi)皮素含量，提高前列腺素 (PGFI2)、NO含量，提高SOD活力，調(diào)整血管內(nèi)皮細(xì)胞所產(chǎn)生的TxB2及6-keto-PGF 組織型纖溶酶原激活物及其抑制劑，

41、認(rèn)為養(yǎng)陰方有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、調(diào)節(jié)血管舒縮、抗栓溶栓、抗自由基損傷等作用。,具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能的中醫(yī)藥,具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能的中醫(yī)藥,中醫(yī)理論：5、益氣法補(bǔ)氣活血通絡(luò)之補(bǔ)陽(yáng)還五湯藥物血清作用于正常及自由基損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞，能提高血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖活力．減少脂質(zhì)過氧化物丙二 醛的產(chǎn)生，使細(xì)胞分泌前列腺素PGFI2) 內(nèi)皮素1功能趨于正常 ，益氣法代表藥黃芪之提取物黃蓖多糖能促進(jìn)hUVEC細(xì)胞間粘附分子ICAM-1)的表達(dá)，促進(jìn)淋巴

42、細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附，從而促進(jìn)淋巴細(xì)胞再循環(huán)，這可能是黃芪多糖發(fā)揮免疫增強(qiáng)作用的機(jī)制之一,單味中藥：(1)丹參：以培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞為模型，使細(xì)胞在與氧化低密度脂蛋白接觸前后分別與丹參孵育48h，再受到氧化損傷時(shí)，其超氧化物歧化酶(SOD)，谷胱苷肽過氧化物酶的值均高于對(duì)照組；而丙二醛(MDA)的值及細(xì)胞增殖率與對(duì)照組相比卻明顯降低，說明丹參在一定程度上保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免于或減輕氧化損傷。(2)當(dāng)歸：通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，當(dāng)歸可以使細(xì)胞培養(yǎng)液

43、中NO的含量明顯增高，當(dāng)歸所含的維生素C、維生素E等亦具有抗氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用。(3)厚樸：在早期研究中顯示厚樸酚是從一種中藥中分離的一種強(qiáng)抗氧化劑。以厚樸酚預(yù)處理的人主動(dòng)脈VECs可以顯著抑制由腫瘤壞死因子誘導(dǎo)產(chǎn)生的血管內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子的出現(xiàn)，從而降低白細(xì)胞的黏附力。這些結(jié)果顯示厚樸有抗炎作用并且在預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和血管內(nèi)炎性反應(yīng)中起重要作用。,(4)大黃：大黃能顯著降低血中LDL—C、TG，同時(shí)升高HDL—C，調(diào)節(jié)血脂

44、代謝，減輕VECs的損傷；大黃也可通過抑制血漿纖維結(jié)合蛋白、纖溶酶原活性抑制因子的產(chǎn)生及減少抗凝血酶A的消耗來調(diào)節(jié)凝血、纖溶平衡以及調(diào)節(jié)免疫功能的失調(diào)，達(dá)到保護(hù)VECs的功能。(5)紅花：通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，紅花的有效成分西紅花苷可劑量依賴性地減少M(fèi)DA生成，提高SOD活性，還能抑制過氧化氫導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)鈣離子升高，減少細(xì)胞凋亡百分率，其保護(hù)VECs的功能可能與其拮抗細(xì)胞內(nèi)鈣有關(guān)。(6)銀杏葉：藥理研究證明，銀杏葉提取物主要成分黃酮苷及銀杏

45、內(nèi)酯，具有改善心腦血管系統(tǒng)及周圍血管的循環(huán)功能，并可使紅細(xì)胞聚集作用降低，血流速度加快，且清除自由基作用。(7)山楂葉：在培養(yǎng)的主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中測(cè)定黃嘌呤和黃嘌呤氧化酶與內(nèi)皮細(xì)胞的作用，以及加入不同濃度的山楂葉總黃酮后，對(duì)細(xì)胞乳酸脫氫酶(LDH)的泄漏量、細(xì)胞MDA和NO的含量及對(duì)細(xì)胞增殖的影響，結(jié)果顯示山楂葉總黃酮能通過抗氧化途徑保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。,(1)川芎嗪：川芎嗪可明顯地抑制氧自由基的產(chǎn)生及細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化作用，從而抵御缺氧時(shí)脂質(zhì)

46、的氧化作用對(duì)細(xì)胞膜及細(xì)胞器的損傷，從而達(dá)到保護(hù)內(nèi)皮的作用。(2)茶色素：茶色素是從綠茶葉中提取的一種以兒茶素為主的多元酚類物質(zhì)及其衍生物質(zhì)，茶葉以及茶葉中的某些提取物(茶多酚、兒茶素)具有抗氧化作用，抗脂質(zhì)過氧化物的含量，能清除自由基，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受氧化損害。(3)大蒜素：大蒜素對(duì)VECs脂質(zhì)過氧化損傷的保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，用大蒜素干預(yù)的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，隨著大蒜素濃度的增加，NO、SOD含量增高，MDA含量逐漸減少。大蒜素使N

47、O濃度升高的機(jī)制有：激活NO合酶(NOS)；拮抗NOS抑制劑。實(shí)驗(yàn)證明大蒜素能穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，具有抗氧化作用，減輕脂質(zhì)過氧化對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損害，并且這種作用有劑量依賴性。,(4)槲皮素：離體培養(yǎng)高糖損傷的VECs，應(yīng)用槲皮素保護(hù)組可抑制VECs釋放LDH，減少M(fèi)DA生成量，促進(jìn)釋放NO。說明槲皮素對(duì)高糖損傷的VECs有保護(hù)作用。(5)金粉蕨素：以甲萘醌損傷人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞作為氧化損傷模型，采用MTT法測(cè)定內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率，發(fā)現(xiàn)金粉蕨

48、素呈劑量依賴性地降低甲萘醌對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率，且能增加培養(yǎng)液中NO、NOS活性，阻止膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)下降，增強(qiáng)細(xì)胞清除氧自由基的能力。(6)阿魏酸乙酯：應(yīng)用過氧化氫誘導(dǎo)VECs損傷，結(jié)果阿魏酸乙酯及阿魏酸不同劑量可抑制過氧化氫損傷的VECs釋放LDH和MDA，對(duì)過氧化氫損傷的人VECs具有保護(hù)作用。,(8)降脂通脈方：試驗(yàn)表明，高脂血清組細(xì)胞培養(yǎng)液中ET含量高于正常對(duì)照組，加降脂通脈方藥后血清培養(yǎng)液ET含量則較高脂血清組有明顯下

49、降，其水平接近正常對(duì)照組。認(rèn)為該方的調(diào)脂降脂作用及抗氧化是保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整的主要機(jī)制之一。(9)補(bǔ)腎益氣方：研究發(fā)現(xiàn)，益氣方可明顯降低ox—LDL損傷VECs的MDA含量及其培養(yǎng)液中LDH活力，提高ox—LDL損傷血管細(xì)胞的增殖能力，說明該方有明顯的抗氧化損傷和增強(qiáng)氧化損傷細(xì)胞的活力作用。(10)四逆湯：研究發(fā)現(xiàn)，四逆湯能夠提高血漿SOD活性，降低MDA含量，減輕家兔實(shí)驗(yàn)性AS時(shí)血管內(nèi)皮的氧化損傷，進(jìn)而提高血清的NO水平，降低血

50、漿ET濃度，以調(diào)節(jié)NO／ET的平衡，改善血管舒縮功能；四逆湯還能有效調(diào)節(jié)脂代謝紊亂，減少高膽固醇血癥對(duì)血管內(nèi)皮的氧化損傷。(11) 補(bǔ)陽(yáng)還五湯：以血清藥理實(shí)驗(yàn)方法觀察到補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)氧自由基損傷的VECs具有保護(hù)作用。,2、血栓形成學(xué)說：由澳大利亞病理學(xué)家Rokitansky于1841年首先提出，認(rèn)為動(dòng)脈硬化病變是血栓形成的結(jié)果。1949年，Duguid對(duì)該學(xué)說做了總體評(píng)價(jià)，指出血小板在病變發(fā)生過程中的作用,二、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病學(xué)說：

51、,血栓形成與動(dòng)脈硬化,內(nèi)皮細(xì)胞損傷,,炎癥反應(yīng),,VSMC增值、遷移MC趨化淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),,泡沫細(xì)胞形成,,AS斑塊、破裂、潰瘍,,血栓形成,,,,,高脂血癥脂蛋白浸潤(rùn),,,,血栓形成的細(xì)胞和分子機(jī)制,1、血小板2、血小板與血液、血管細(xì)胞相互作用的分子機(jī)制3、凝血系統(tǒng)4、纖溶系統(tǒng),AS與血栓形成標(biāo)志物,,血小板活化的標(biāo)志物,,血漿P－選擇素血小板微顆粒測(cè)定（PMP）血小板－白細(xì)胞聚集物的測(cè)定,凝血、纖溶

52、標(biāo)志物,,凝血標(biāo)志物,,凝血酶原片段凝血酶－抗凝血酶復(fù)合物纖維蛋白肽鏈A、B可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物蛋白C活化肽,纖溶標(biāo)志物,,,D－二聚體纖溶酶－抗纖溶酶復(fù)合物纖維蛋白肽,抗血栓干預(yù),抗血小板藥物：阿司匹林：（－）COX活性適用：1、冠狀動(dòng)脈明顯病變不宜做搭橋手術(shù)的病人2、并發(fā)中間綜合癥而未進(jìn)行造影者3、有心肌梗死的病史，現(xiàn)有心絞痛發(fā)作，但是未實(shí)行造影者4、機(jī)型心肌梗死后和冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)后30d以內(nèi)者

53、5、急性心絞痛與慢性心絞痛6、冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)后仍有心絞痛發(fā)作,抗血小板藥物：噻氯匹啶：1、抑制血小板表面GPIIb-IIIa與鈣依賴性纖維蛋白原受體結(jié)合2、拮抗血小板膜ADP受體，抑制TXA2形成3、刺激血小板AC，使得血小板內(nèi)cAMP濃度升高，抑制血小板聚集應(yīng)用：主要有效預(yù)防和治療心絞痛與心肌梗死。,抗凝血藥物,低分子量肝素（LMWH）：1、抗血栓作用：拮抗因子Ⅹa活性2、纖維蛋白溶解作用：可以促進(jìn)tPA和縮短優(yōu)球

54、蛋白溶解時(shí)間3、脂解作用：可以引起脂蛋白酶的釋放，水解甘油三酯。應(yīng)用：防治深部靜脈血栓、血液透析、心臟外科手術(shù)的體外循環(huán)，治療DIC、心肌梗死引起的局部缺血性疾病、中風(fēng)等引起的血液高凝狀態(tài)。,溶栓藥物,1、第一代溶栓劑：鏈激酶與尿激酶2、第二代溶栓劑：tPA與單鏈uPA3、第三代溶栓劑：（1） DSPA：來源與吸血蝙蝠唾液中的一種纖溶酶原激活劑（2）抗活化血小板抗體的導(dǎo)向溶栓劑,2、脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說:由德國(guó)病理學(xué)家Virchow

55、于1863年提出，認(rèn)為動(dòng)脈硬化病變主要由血漿脂質(zhì)水平升高引起。研究資料證實(shí)：1、血脂水平于AS發(fā)病率呈現(xiàn)正相關(guān)2、放射性核素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)證實(shí)動(dòng)脈壁內(nèi)的脂質(zhì)來自血液3、AS斑塊內(nèi)存在大量的脂質(zhì)，尤其是膽固醇酯4、高脂、高膽固醇飼料喂養(yǎng)動(dòng)物可以引起類似人類的AS病變5、家族性高膽固醇癥患者僅僅由于細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體功能缺陷，導(dǎo)致血漿膽固醇水平極度升高，就可以使得患者早年發(fā)生AS病變,二、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病學(xué)說：,脂蛋白浸潤(rùn)入動(dòng)

56、脈內(nèi)膜主要的兩條途徑： 1、血漿脂質(zhì)隨同血漿其它成分一起非選擇性地浸潤(rùn)入動(dòng)脈壁 2、血漿中脂質(zhì)由內(nèi)皮細(xì)胞血管腔面的胞膜小泡攝取,二、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病學(xué)說：,,,,甘油三酯（TG）,膽固醇（CH）磷脂（PL）,載脂蛋白（apo),血脂,甘油三酯（triglyceride ,TG）膽固醇（cholesterol ,Ch）磷脂（phosphatide,PHL）游離脂肪酸(free fatty acid,FAA),特點(diǎn)：不溶于水

57、,1、血脂,（溶于血漿運(yùn)輸和代謝）,,人血漿脂蛋白分為： CM（chylomicron，乳糜微粒） VLDL（very-low-density lipoprotein， 極低密度脂蛋白） IDL（intermediatedensity lipoprotein， 中間密度脂蛋白） LDL（low-density lipoprotein， 低密度脂蛋白）

58、HDL（high-density lipoprotein， 高密度脂蛋白） Lp(a)〔lipoprotein（a），脂蛋白（a）〕,血脂：以膽固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）為核心，外包膽固醇（Ch）和磷脂（PL）構(gòu)成球形顆粒。載脂蛋白：是位于脂蛋白表面的蛋白質(zhì)，它們以多種形式和不同的比例存在于各類脂蛋白中?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的載脂蛋白有20種之多，其中最主要的有apoA1、AN、B48、B100、CI、CII、D、E

59、。脂蛋白：血脂與載脂蛋白（apo）相結(jié)合，形成脂蛋白溶于血漿進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝。,載脂蛋白的功能★ 與脂質(zhì)的親和作用，使脂質(zhì)溶于水★ 轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇和甘油三酯★ 作為脂蛋白外殼的結(jié)構(gòu)成分，與脂蛋白外生物信息聯(lián)系★ 以配體形式作為脂蛋白與特異受體的連接物★ 激活某些與血漿脂蛋白代謝有關(guān)的酶類,VLDL,LDL,Apo-B100Apo-E,CH,,,催化,,血清中 apoA1 所載的主要脂蛋白為HDL，當(dāng) apo A1降低時(shí)（

60、正常為1.0～1.6mmol／L），提示可能發(fā)生動(dòng)粥。 血清中 apoB 所載的主要脂蛋白為L(zhǎng)DL和VLDL。Apo B可促進(jìn)脂蛋白與細(xì)胞膜表面受體間的結(jié)合，幫助低密度脂蛋白-膽固醇進(jìn)入動(dòng)脈壁細(xì)胞形成動(dòng)脈粥樣硬化。因此，apo B的含量增高（正常為0.6～1．1mmol／L），則表明可能存在動(dòng)粥。,2、脂蛋白代謝,⑴脂蛋白的正常代謝,⑵脂蛋白的代謝失常,高脂蛋白血癥 ↓ AS

61、 ↓ 心血管疾病 (冠心病),血液中甘油三脂的來源和去路,小腸,脂肪組織,肝臟,,,血管,,,,食物中油脂和脂肪的消化吸收,,,甘油三酯,甘油三酯分解轉(zhuǎn)變?yōu)楦视秃椭舅?將甘油和脂肪酸重新合成甘油三酯；糖類物質(zhì)轉(zhuǎn)化成甘油三酯,,,,乳糜微粒,極低密度脂蛋白,1、血液中甘油三脂的來源,經(jīng)淋巴循環(huán),外源性,內(nèi)源性,血液中甘油三脂的來源和去路,血管壁細(xì)胞,肝臟,,,血管,,,甘油三酯水解為甘油和游離脂肪酸,甘油三酯,將甘油

62、和脂肪酸轉(zhuǎn)化成糖類物質(zhì),,2、血液中甘油三脂的去路,組織細(xì)胞,,甘油和脂肪酸氧化分解釋放能量,,,乳糜微粒,極低密度脂蛋白,血液中膽固醇的來源和去路,小腸,小腸細(xì)胞,肝臟,,,血管,,,,食物中膽固醇的吸收300~500mg,,,膽固醇,自身合成膽固醇,1、血液中膽固醇的來源,自身合成膽固醇,,外源性,內(nèi)源性,血液中膽固醇的來源和去路,組織細(xì)胞,肝臟,,,血管,,,利用膽固醇合成生物膜、部分激素、維生素D3等,,,膽固醇,2、血液中膽

63、固醇的去路,膽固醇被加工成膽汁酸排出體外,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白,,,,,,總結(jié)：脂蛋白在血脂代謝中的功能,,轉(zhuǎn)運(yùn)外源性甘油三酯,轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性甘油三酯,攜帶膽固醇運(yùn)送到全身組織,吸收外周組織中多余膽固醇運(yùn)至肝臟,2、脂蛋白代謝,⑴脂蛋白的正常代謝,⑵脂蛋白的代謝失常,高脂蛋白血癥 ↓ AS ↓ 心血管疾病 (冠心病),凡血漿中VLDL、IDL、LDL及apo B濃度

64、高出正常為高脂蛋白血癥，易致動(dòng)脈粥樣硬化；HDL、apo A濃度低于正常，也為動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因子。對(duì)血漿脂質(zhì)代謝紊亂，首先要調(diào)節(jié)飲食，如血脂仍不正常，再用藥物治療: 降低 LDL、VLDL、TC、TG、apo B 升高 HDL、apo A,脂蛋白的代謝失常,CM↑,VLDL↑,LDL↑,,,,,,家族性高Ch血癥,,Ⅲ型高脂蛋白血癥,,,,,,,,,高脂血癥,HDL↓,,,,,,

65、混合型高TG血癥,,IDL↑,家族性高TG血癥,,,,,Ⅱb,家族性高Lp(a)血癥,,,,高脂血癥的分類,（一）按臨床分類：1、高膽固醇血癥：血清的TC升高2、高三酰甘油血癥：血清的TG升高3、混合型高脂血癥：血清的TC、TG升高4、低密度脂蛋白血癥：血清的LDL升高（二）按病因分類：1、原發(fā)性高脂血癥2、繼發(fā)性高脂血癥,高脂蛋白血癥的分型及其特征,類型 臨床名稱 主要缺陷 脂蛋白

66、血脂Ⅰ 家族性高CM血癥 LPL、ApoC-Ⅱ CM↑ TC↑ TGⅡa 家族性高TC血癥 LDL-R LDL↑ TCⅡb 復(fù)合性高脂血癥 LDL-R缺陷 LDL↑ TC TG VLDL生成↑ VLDL↑Ⅲ 家族性高脂血癥 Apo-E IDL↑ TC TGⅣ 家

67、族性高TG血癥 LPL活性↓ VLDL↑ TGⅤ 混合性高TG血癥 LPL活性(－) CM↑ TC↑TG LPL缺陷 VLDL↑Ⅵ 家族性高Lp(a)血癥 HDL↓,,,,,,,,,,,,,,,,調(diào)脂對(duì)象,（一）、應(yīng)該接受血脂檢查的對(duì)象：1、已有冠心病、腦血管疾病或周圍動(dòng)脈粥樣硬化病患者2、有高血壓

68、、糖尿病、肥胖、吸煙者3、有冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化病家族史者，尤其是直系親屬中有早發(fā)或者早病死者4、有黃瘤的患者5、有家族性高脂血癥者可以考慮的對(duì)象：1、40歲以上的男性2、絕經(jīng)期后的婦女,應(yīng)該接受調(diào)脂治療的人群,1、有血脂異常的人，從預(yù)防冠心病的角度看，都需要調(diào)脂2、原發(fā)性以及繼發(fā)性的高脂血癥患者3、冠心病以及冠心病等同危險(xiǎn)因素均是調(diào)脂治療的重點(diǎn)對(duì)象,調(diào)脂目標(biāo),（一）、一級(jí)預(yù)防的調(diào)脂目標(biāo)：1、無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化疾病，也無(wú)冠