女性高催乳素血癥淺談程節(jié)春

1、2024/3/13,1,女性高催乳素血癥淺談 Hyperprolactinemia，HPRL,安徽省銅陵市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科程節(jié)春,2024/3/13,2,女性高催乳素血癥診治共識(shí),中華婦產(chǎn)科雜志2016 年3月第51 卷第3期Chin J Obstet Gynecol，March 2016, Vol. 51, No. 3,2024/3/13,3,幾個(gè)問題 為什么懷孕了不來月經(jīng)？ 育齡婦女月

2、經(jīng)不來了，為什么要考慮懷孕了？ 為什么懷孕期間PRL高而不泌乳？ 為什么哺乳期PRL高而泌乳？ 為什么哺乳有一定的避孕作用？ 催乳素單位是什么？ 月經(jīng)規(guī)律時(shí)什么時(shí)候采血測(cè)PRL？ 血PRL水平與臨床表現(xiàn)一致？,2024/3/13,4,幾個(gè)漢字 杏 呆 子宮 卵巢

3、 納 皮 飛 啊,2024/3/13,5,HPRL 的定義,各種原因引起的外周血PRL水平持續(xù)增高的狀態(tài)稱為HPRL（ Hyperprolactinemia ）。一般以血PRL>25 ug/L為標(biāo)準(zhǔn)。,2024/3/13,6,提綱,催乳素prolactin生理高催乳素血癥的診斷和鑒別診斷高催乳素血癥對(duì)女性生殖功能的影響高催乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用,6,2024/3/13,7,單

4、 位,1 ng/ml=1ug/L=21.2 mU/L = 21.2 uU/ml = 0.0212 mU/ml 1 mU/ml=47.17 ng/ml 1 uU/ml =0.04717 ng/ml = 0.04717 ug/L 1 ng/ml =0.045

5、nmol/L 1 nmol/L=21.93 ng/ml =21.93 ug/L,2024/3/13,8,催乳素生理,1971年，F(xiàn)riesen 成功分離并純化了人垂體催乳素 （prolactin，PRL）， 建立了人血清PRL濃度測(cè)定方法， 應(yīng)用于基礎(chǔ)和臨床研究， 從而揭示了人垂體PRL生理以及HPRL和垂體PRL腺瘤導(dǎo)致卵巢功能障礙的病理生理機(jī)制。,2024/3/13,9,1974年，第1篇多巴胺激動(dòng)劑溴隱亭治療HPR

6、L的報(bào)道發(fā)表。隨后，鞍區(qū)MRI檢查的廣泛應(yīng)用，改變了月經(jīng)失調(diào)的診治面貌，成為20世紀(jì)80年代以來女性生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域的重要進(jìn)展。,2024/3/13,10,垂體PRL由198個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量為23 000，氨基酸序列中16%與生長(zhǎng)激素(GH)一致。血清PRL由垂體前葉PRL分泌細(xì)胞合成及分泌，其中少部分兼有GH活性。正常生理情況下，PRL細(xì)胞占腺垂體細(xì)胞總數(shù)的15%～25%，妊娠期PRL 細(xì)胞增多（占70%）使垂體體積

7、增大近1 倍。,2024/3/13,11,垂體PRL 分泌有脈沖波動(dòng)，頻率約90 m in/ 次。 若PRL水平顯著增高，一次檢測(cè)即可確定。若測(cè)定結(jié)果＜3倍正常值則應(yīng)該復(fù)查。催乳素查低不查高,2024/3/13,12,月經(jīng)周期中期血PRL水平可有高峰，黃體期保持較高水平。妊娠期血PRL 水平升高約10 倍，可高于200 ng/ml自然臨產(chǎn)時(shí)血PRL水平↓，于分娩前2 h左右達(dá)低谷，產(chǎn)后2 h內(nèi)

8、 又升至高峰。哺乳者，因乳頭吸吮刺激促使PRL分泌，血PRL水平在產(chǎn)后6～12 個(gè)月恢復(fù)正常，延長(zhǎng)哺乳時(shí)間則高PRL狀態(tài)相應(yīng)延長(zhǎng)。不 哺乳者，產(chǎn)后3～4周恢復(fù)正常；入睡后60～90 min血PRL水平開始上升，早晨醒前達(dá)峰值，醒后 1 h 內(nèi)迅速下降，上午9～11 時(shí)進(jìn)入低谷。睡眠時(shí)間改變 時(shí)PRL分泌節(jié)律也隨之

9、改變。進(jìn)餐30 min內(nèi)PRL分泌增加50%～100%，尤其是進(jìn)餐高蛋白高脂 飲食。應(yīng)激狀態(tài)如情緒緊張、憤怒、抑郁、恐懼、焦慮、寒冷、麻醉、 手術(shù)、饑餓、低血糖、性生活、運(yùn)動(dòng)時(shí)PRL分泌有即時(shí)短 暫性升高。乳房及胸壁刺激通過神經(jīng)反射使PRL分泌增加。,2024/3/13,13,正常婦女及HPRL患者血PRL分子以小分子PRL （即單體)為主（占80%），高

10、親和性、生 物活性及免疫活性最高；大分子PRL（即二聚體，相對(duì)分子質(zhì)量50 000 )大大分子PRL(即多聚體，相對(duì)分子質(zhì)量>100 000)異型分子PRL（糖基化） 占20%，生物活性減低，免疫活性不變。因此，血PRL水平與臨床表現(xiàn)可不一致。,PRL的分子結(jié)構(gòu),2024/3/13,14,催乳素的調(diào)節(jié),催乳素抑制因子Prolactin inhibiting facto

11、r PIF催乳素釋放因子Prolactin releasing factor PRF,2024/3/13,15,催乳素的調(diào)節(jié),中樞神經(jīng)系統(tǒng)下丘腦通過PRL抑制因子（PIF）和PRL釋放因子（PRF）對(duì)PRL起雙向調(diào)節(jié)作用，以PIF占優(yōu)勢(shì)。,2024/3/13,16,催乳素的調(diào)節(jié),下丘腦結(jié)節(jié)漏斗DA神經(jīng)原合成分泌多巴胺→垂體門脈系統(tǒng)→垂體→與催乳素細(xì)胞上的多巴胺D2受體結(jié)合→抑制PRL分泌（抑制催乳素mRNA表達(dá)、

12、PRL合成及分泌）→保持生理性PRL低水平，是最主要的生理性PIF。,2024/3/13,17,催乳素的調(diào)節(jié),其他PRF有:促甲狀腺激素釋放激素（TRH）、促性腺激素釋放激素（GnRH）、血清素、血管活性腸肽、雌激素、孕激素、組織胺、5－羥色胺、去甲腎上腺素、前列腺素, 血管活性腸多肽、血管緊張素II（ angiotensin ?? ，Ag ?? ）等。,2024/3/13,18,催乳素的調(diào)節(jié),雌激素 直接刺激PRL細(xì)胞增殖

13、肥大，PRL釋放↑;抑制下丘腦多巴胺神經(jīng)元活動(dòng) 。( E2 → Dopa↓ → PRL↑ )孕激素也能使PRL分泌增加。PRL 能誘導(dǎo)雌激素受體的產(chǎn)生，雌激素與PRL相互協(xié)同增加了類固醇的合成。(PRL →receptors of E2↑),2024/3/13,19,催乳素的調(diào)節(jié),PIF除多巴胺外，還有雄激素、甲狀腺激素、糖皮質(zhì)激素及γ-胺基丁酸（GABA）等。,2024/3/13,20,PRL與下丘腦-垂體-甲狀腺軸的關(guān)系

14、( Relationship with HPTA),下丘腦 TRH 多巴胺TRH  垂體PRL垂體TSH乳房(breast)甲狀腺 (thyroid gland),,,,,,,,,2024/3/13,21,TRH除促甲狀腺素的釋放外，還能夠刺激垂體催乳素細(xì)胞分泌PRL催乳細(xì)胞上存在T

15、RH的受體多巴胺與TRH之間存在著相互拮抗的作用。甲狀腺素通過刺激下丘腦多巴胺釋放，和作用在垂體部位，間接地和直接地抑制PRL釋放。,2024/3/13,22,催乳素的調(diào)節(jié),PRL在雌激素、孕激素、GH、皮質(zhì)醇、胎盤催乳素等激素的協(xié)同作用下促進(jìn)乳腺腺泡小葉生長(zhǎng)發(fā)育、乳汁生成及產(chǎn)后乳汁分泌?？s宮素（其他名稱：催產(chǎn)素）促使乳腺導(dǎo)管肌上皮收縮而射乳。,2024/3/13,23,催乳素的調(diào)節(jié),妊娠期高水平的雌激素、孕激素抑制了PRL

16、受體而 無乳汁分泌。產(chǎn)后雌激素、孕激素水平降低，乳汁大量生成及分泌。產(chǎn)后泌乳的維持依賴于嬰兒吸吮對(duì)乳頭的刺激。乳腺泌乳也與局部PRL受體數(shù)量有關(guān)，臨床上血PRL水平正常者出現(xiàn)泌乳，可能與乳腺對(duì)PRL 的高敏感性有關(guān)。,2024/3/13,24,HPRL 對(duì)機(jī)體影響,HPRL 直接抑制GnRH的合成及釋放，脈沖分泌頻率、幅度減弱；作用于卵泡，抑制卵泡發(fā)育及排卵。 體外研究顯示，血PR

17、L>100 ng/ml時(shí)，卵泡液PRL水平也升高，可抑制FSH誘導(dǎo)的顆粒細(xì)胞芳香酶活性和雌激素合成，雌激素正反饋?zhàn)饔孟В?200pg/ml 50h ）。 黃體細(xì)胞合成分泌孕酮依賴于生理量PRL 的作用，PRL 過高或過低均可抑制孕酮的合成。 PRL還作用于腎上腺皮質(zhì)，使血脫氫表雄酮(DHEA)及其硫酸鹽(DHEAS)水平升高，引起體毛過長(zhǎng)、痤瘡。,2024/3/13,25,催乳素

18、,催乳素（PRL）垂體前葉分泌多肽蛋白激素其基因在人類第6號(hào)染色體上,2024/3/13,26,PRL的生理作用（1）,乳腺 ：促進(jìn)乳腺發(fā)育、乳汁生成、泌乳的啟動(dòng)和維持青春期：促進(jìn)乳腺的發(fā)育妊娠期：PRL與雌激素、孕激素使乳腺組織進(jìn)一步發(fā)育，具備泌乳能力卻不泌乳，原因是此時(shí)血中雌激素與孕激素濃度過高，抑制PRL受體。分娩后：血中的雌激素和孕激素濃度大大降低，PRL才能發(fā)揮和維持泌乳的作用。注：這些作用必須有雌激素（estr

19、ogen E)、孕激素（progesterone P)、生長(zhǎng)激素（growth hormone GH)、胰島素等的協(xié)同作用。,2024/3/13,27,PRL的生理作用（2）,對(duì)下丘腦－垂體－性腺軸的作用 中樞作用（短路負(fù)反饋調(diào)節(jié)）PRL↑→下丘腦→ DA↑PRL↑→GnRH↓→ FSH、LH↓直接抑制LH的釋放的頻率和振幅性腺作用生理劑量PRL有營(yíng)養(yǎng)黃體的作用，高水平PRL產(chǎn)生抑制作用。,2024/3/13,28,PRL

20、的生理作用（3）,參與應(yīng)激反應(yīng) 在應(yīng)激狀態(tài)下，血中PRL濃度升高，而且往往與促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和GH濃度的增高一起出現(xiàn)，PRL可能是應(yīng)激反應(yīng)中腺垂體分泌的三大激素之一其他調(diào)節(jié)滲透壓調(diào)節(jié)羊水成分和量調(diào)節(jié)免疫,2024/3/13,29,PRL正常值,一般低于1.14～1.37nmol/L （25～30ng/ml）有的實(shí)驗(yàn)室正常值設(shè)為＜500mIU/L月經(jīng)周期各期變化不大,30,,PRL隨年齡的變化,31,PRL在

21、青春期輕度上升至成人水平。絕經(jīng)后18個(gè)月內(nèi)，PRL水平逐漸下降50%，但接受MHT治療者下降緩慢。在HPRL婦女中，MHT不引起PRL水平變化。,2024/3/13,32,從妊娠至產(chǎn)后的PRL的變化,足月,孕8周,,,2024/3/13,33,提綱,催乳素生理高催乳素血癥的診斷和鑒別診斷高催乳素血癥對(duì)女性生殖功能的影響高催乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用,2024/3/13,34,HPRL診斷時(shí)要注意的問題,實(shí)驗(yàn)室的

22、檢查變異性很大，應(yīng)在同一實(shí)驗(yàn)室測(cè)定大“大” PRL的存在PRL過高超過實(shí)驗(yàn)室測(cè)定范圍重復(fù)測(cè)定除外原發(fā)甲低、妊娠、腎衰、肝硬變等測(cè)定要求不要求空腹、不能有饑餓感避免劇烈運(yùn)動(dòng)靜坐30分鐘到1小時(shí)，避免入睡、打瞌睡9～11點(diǎn)采血,2024/3/13,35,HPRL的流行病學(xué),在非選擇的正常成人中發(fā)病率為0.4％在一個(gè)家族為單位的流行病學(xué)調(diào)查中HPRL發(fā)生率為5％在育齡婦女中為9-17％閉經(jīng)患者中發(fā)病率9％泌乳患者中發(fā)

23、病率25％閉經(jīng)＋泌乳患者中為70％有性功能減退和不育的男性患者中為5％,2024/3/13,36,診斷,首先確定存在高泌乳素血癥確定病因生理性藥理性病理性特發(fā)性,2024/3/13,37,高泌乳素血癥病因,藥理性：任何影響DA代謝的藥物，<100 ng/mL1、多巴胺受體阻斷劑 (anti-dopa receptors)2、兒茶酚胺耗竭劑 (antidepressants)3、雌激素及避孕藥 (estrogen

24、 and contraception)4、鴉片類藥物 (opiates)5、抗胃酸藥 (H2 receptor blockers),2024/3/13,38,藥理性：任何影響DA代謝的藥物，<100 ng/mL,多巴胺受體拮抗劑：酚噻嗪類、丁酰苯類等神經(jīng)精神類藥物、胃復(fù)安多巴胺能和兒茶酚胺耗竭劑：如甲基多巴、利血平多巴胺轉(zhuǎn)化抑制劑：如阿片肽多巴胺吸收阻斷劑：二苯氮類衍生物（如丙咪嗪、安定）組胺和組胺受體拮抗劑單胺氧化

25、酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑性激素類藥物麻醉藥其他：異煙肼、達(dá)那唑、促甲狀腺激素釋放激素,2024/3/13,39,高泌乳素血癥病因,藥理性：任何影響DA代謝的藥物，<100 ng/mL病理性下丘腦PIF不足或下達(dá)至垂體受阻原發(fā)性和/或繼發(fā)性甲狀腺功能減退獲得自主性高功能的PRL分泌細(xì)胞單克隆株傳入神經(jīng)通過增強(qiáng)的刺激可加強(qiáng)PIF作用PRL腎臟降解受損肝性腦病時(shí)，假神經(jīng)遞質(zhì)形成，從而PIF作用減弱特發(fā)性除

26、外上述生理性、藥物、垂體腫瘤或其它器質(zhì)性病變所導(dǎo)致的PRL升高大多數(shù)表現(xiàn)為PRL輕度升高，病程較長(zhǎng)，但可恢復(fù)正常,40,發(fā)病原因,2024/3/13,41,診斷流程,是否確實(shí)存在提示高泌乳血癥的臨床表現(xiàn),復(fù)查是否確實(shí)存在PRL升高,病史是否找到生理性、藥物性或病理性因素,其他實(shí)驗(yàn)室檢查以確定是否存在妊娠、甲減、腎功能低下等原因,MRI/CT,是,是,否,否，或PRL＞100ng/ml,重新考量臨床表現(xiàn)，考慮其他診斷,隨訪監(jiān)控癥狀，

27、定期復(fù)查PRL水平,停藥(不可輕易停用神經(jīng)精神科用藥）48－72小時(shí)后PRL↓生理因素不存在時(shí)PRL ↓,存在明確原因，進(jìn)行相應(yīng)處理,特發(fā)性高PRL血癥，隨訪觀察,不明確,不明確,是，反證確定,是,陽性,可疑患者,陰性,PRL腺瘤其他鞍區(qū)病變,,2024/3/13,42,HPRL者影像學(xué)檢查流程,2024/3/13,43,臨床表現(xiàn),月經(jīng)量減少、月經(jīng)稀發(fā)、繼發(fā)或原發(fā)性閉經(jīng)不孕或習(xí)慣性流產(chǎn)性欲減退或亢進(jìn)溢乳體重增加進(jìn)行性

28、的骨痛、骨密度減低（見于長(zhǎng)期高PRL）部分可見多毛、脂溢及痤瘡,2024/3/13,44,另一類臨床表現(xiàn)主要是垂體前葉腺瘤的壓迫癥狀，主要表現(xiàn)： 1、頭痛、視力下降、視野缺損、顱神經(jīng)壓迫癥狀、癲癇發(fā)作、腦脊液鼻漏等； 2、15-20%的患者存在垂體腺瘤內(nèi)自發(fā)出血，少數(shù)患者急性垂體卒中，表現(xiàn)為突發(fā)劇烈頭痛、嘔吐、視力下降、動(dòng)眼神經(jīng)麻痹，甚至蛛網(wǎng)膜下腔出血、昏迷等危象。,2024/3/13,45,證實(shí)HPRL的存在,詳細(xì)采集病史

29、血液檢查鞍區(qū)MRI/CT會(huì)診和咨詢,2024/3/13,46,提綱,泌乳素生理高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥對(duì)女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用,2024/3/13,47,下丘腦,泌乳素升高可能激發(fā)下丘腦多巴胺釋放抑制臨近GnRH 神經(jīng)元GnRH的分泌,2024/3/13,48,垂體,促性腺激素的排卵峰及基礎(chǔ)分泌受抑制由于GnRH受抑制因而垂體促性腺激素的排卵峰首先被抑制，繼而影響到

30、垂體促性腺激素的基礎(chǔ)分泌PRL的旁分泌作用抑制LH分泌黃體功能不足，反復(fù)流產(chǎn)無排卵,2024/3/13,49,卵巢,泌乳素可抑制卵泡細(xì)胞對(duì)促性腺激素的敏感性在高泌乳素血癥的情況下，即使采用外源性促性腺激素，卵巢對(duì)外源性促性腺激素反應(yīng)性降低或不反應(yīng)血泌乳素過高可使黃體提早溶解并抑制卵泡顆粒細(xì)胞合成孕酮,2024/3/13,50,腎上腺,PRL參與調(diào)節(jié)腎上腺雄激素的產(chǎn)生，使循環(huán)中雄激素升高,2024/3/13,51,HPRL對(duì)自然

31、排卵的影響,HPRL使LH分泌的頻率的下降顆粒細(xì)胞黃素化的維持作用減弱，黃體期縮短、不孕或/和早期流產(chǎn)形成卵泡黃素化不破裂 LUFSluteinized unruptured follicle syndrome可能引起卵泡發(fā)育延遲,2024/3/13,52,HPRL對(duì)促排卵的影響,HPRL可干擾卵泡的成熟及黃體的功能需要促排卵的患者：如果催乳素水平高，應(yīng)首先選擇降低 PRL水平，觀察卵泡生長(zhǎng)及排卵情況若PRL正常后仍

32、無排卵，再考慮促排卵,2024/3/13,53,在控制性卵巢刺激（COH）中高E2 對(duì)PRL分泌的影響,生理情形下雌激素刺激作用使PRL上升：如妊娠及哺乳期在使用常規(guī)長(zhǎng)短方案抑制垂體中，PRL并未上升，但隨著E2水平的上升，PRL有顯著上升的趨勢(shì)，二者顯著正相關(guān)，但<100ng/ml提示PRL的分泌并不受LH及FSH的影響，而是因大量的Gn的使用（在下丘腦、垂體抑制的情況下）多個(gè)卵泡生長(zhǎng)的E2水平明顯增高，反饋刺激垂體PR

33、L的分泌,2024/3/13,54,提綱,泌乳素生理高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥對(duì)女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用,2024/3/13,55,,藥 物,高泌乳素血癥,手 術(shù)（泌乳素腺瘤）,放 療,,,,*:Gillam et al. August 2006, 27(5):485–534,治療方案,2024/3/13,57,藥物治療適應(yīng)癥,在確定HPRL后，首先要確定哪些情況下的HPR

34、L需要治療? 1、垂體催乳素大腺瘤及伴有閉經(jīng)、泌乳、不孕和（或）不育、頭痛、骨質(zhì)疏松等臨床表現(xiàn)的微腺瘤患者都需要治療 2、僅有血清PRL水平↑而無以上表現(xiàn)者，隨診觀察,2024/3/13,58,藥物治療適應(yīng)癥,微腺瘤在生長(zhǎng)（7％可生長(zhǎng)為大腺瘤）大腺瘤局部或向周圍的侵蝕，或?qū)ο噜徑M織的壓迫高PRL血癥引起的性欲減低、月經(jīng)失調(diào)、溢乳、不孕、多毛、陽痿和過早的骨質(zhì)疏松,2024/3/13,59,藥物治療適應(yīng)癥,1. 垂體PRL 大

35、腺瘤伴壓迫癥狀。2. PRL微腺瘤、特發(fā)性高PRL血癥伴有癥狀。3. 垂體PRL瘤手術(shù)后殘留或放療后PRL水平高及癥狀持續(xù)存在。,2024/3/13,60,適應(yīng)癥之外的話題,?生理性HPRL 僅需消除該因素后復(fù)查。?藥理性HPRL需請(qǐng)相關(guān)學(xué)科會(huì)診，權(quán)衡利弊后決定更換 不升高血PRL 水平的同類藥或停藥3 d 后復(fù) 查PRL 水平，一般不需多巴胺激動(dòng)劑治療。下丘腦垂體的 其他疾病引起高

36、PRL血癥者轉(zhuǎn)相關(guān)學(xué)科處理。?空泡蝶鞍癥無特殊處理。?血PRL10 年只 有7%增大，如無癥狀也可隨診觀察。,2024/3/13,61,正常人群中10%有微腺瘤； PRL 微腺瘤隨診>10 年，只有7%增大； 泌乳素微腺瘤的發(fā)展十分緩慢； 約有10％左右的微腺瘤可不經(jīng)任何治療自行消失。 無明顯癥狀、不要求生育的微腺瘤患者，可考慮不予治療,2024/3/13,62,溴隱亭,為多巴胺受體激動(dòng)劑：

37、對(duì)功能性或腫瘤所引起的PRL水平升高均可抑制使正常排卵、月經(jīng)恢復(fù)副作用甚少（如惡心、眩暈和便秘）缺點(diǎn)為停藥后或妊娠結(jié)束后又出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象，再用藥仍然有效,2024/3/13,63,溴隱亭用法用量－1,從小劑量開始逐漸增加，1.25mg/日開始，遞增到需要的治療劑量常用劑量2.5mg~15mg /日，分2~3次服用大多數(shù)病例每天5mg已顯效達(dá)到療效后可分次減量到維持量：通常每天1.25mg~2.5mg,2024/3/13,64

38、,第一周1.25mg每晚一次。 第二周1.25mg每天兩次。 第三周1.25mg每日晨服，2.5mg每晚服。 第四周及以后2.5mg bid,2024/3/13,65,在初始治療血PRL水平正常、月經(jīng)恢復(fù)后，原劑量可維持不變2~3個(gè)月：微腺瘤患者即可開始減量；大腺瘤患者此時(shí)復(fù)查MRI，確認(rèn)PRL腫瘤已明顯縮?。ㄍǔＤ[瘤越大，縮小越明顯），PRL正常后也可開始減量

39、；減量應(yīng)緩慢分次（2個(gè)月左右一次）進(jìn)行，通常每次1.25mg，用保持血PRL水平正常的最小劑量為維持量；每年隨診至少2次血PRL以確認(rèn)血PRL正常。,溴隱亭用法用量－2,2024/3/13,66,溴隱亭用法用量－3,陰道給藥：為了避免胃腸道反應(yīng)，溴隱亭還有另一種給藥方法——陰道給藥，在一些患者中有效口服與陰道給藥PRL下降水平類似，單次陰道給藥的作用持續(xù)超過24h，胃腸道不良反應(yīng)小，盡管可能會(huì)有一些局部刺激，但多數(shù)患者能接受并取得

40、與口服相似的治療效果。餐中服用從小劑量開始漸次增加,2024/3/13,67,溴隱亭不良反應(yīng) 主要是胃腸道反應(yīng)，多數(shù)患者可在短期內(nèi)消失。由小劑量開始逐漸加量的給藥方法可減少不良反應(yīng),如在增加劑量時(shí)出現(xiàn)明顯不耐受現(xiàn)象，可減少遞增劑量。該藥最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是初始劑量時(shí)少數(shù)患者出現(xiàn)體位性低血壓，個(gè)別患者可出現(xiàn)意識(shí)喪失，故初始劑量一定要小，服藥時(shí)不要進(jìn)行可使血壓下降的活動(dòng)，如突然起立、熱水淋浴或盆浴。

41、 10%患者對(duì)溴隱亭不敏感，療效不滿意或副作用大，不耐受，可更換其他藥物或手術(shù)治療。,2024/3/13,68,多巴胺激動(dòng)劑抵抗 不等同于藥物不耐受，指的是：采用最大可耐受藥物劑量仍不能使血清PRL水平恢復(fù)正常且垂體瘤體積縮小未達(dá)到50%，不能恢復(fù)生育功能。或部分患者臨床癥狀的恢復(fù)出現(xiàn)不一致，如只出現(xiàn)垂體瘤體積縮小或只是血清PRL水平↓,2024/3/13,69,多巴胺激動(dòng)劑抵抗 對(duì)有癥狀的HPRL血癥患

42、者，如果使用常規(guī)劑量的多巴胺激動(dòng)劑未能使催乳素恢復(fù)正?；虼贵w腺瘤體積明顯縮?。ㄋ幬锏挚沟拇呷樗亓觯?建議：先逐步增加藥物劑量至可耐受的最大量，仍無效時(shí)再考慮手術(shù),2024/3/13,70,藥物治療時(shí)的隨診：,在DA受體激動(dòng)劑治療的長(zhǎng)期用藥過程中隨診十分重要，應(yīng)包括：（1）治療1個(gè)月起定期測(cè)定血PRL及雌二醇水平，觀察PRL下 降及卵泡發(fā)育改善的進(jìn)度，指導(dǎo)劑量調(diào)整。（2）每1～2年重復(fù)鞍區(qū)MRI檢

43、查，大腺瘤患者每3個(gè)月檢查1次。 如多巴胺受體激動(dòng)劑治療后血PRL水平不降反升、出現(xiàn)新 癥狀也應(yīng)行MRI檢查。PRL大腺瘤在多巴胺受體激動(dòng)劑治 療后血PRL水平正常而瘤體不縮小，應(yīng)重新核對(duì)診斷，是 否為其他類型腺瘤或混合性垂體瘤、是否需改其他治療。（3）有視野缺損、大腺瘤患者在初始治療時(shí)可每周復(fù)查2次視

44、野。如療效滿意常在2周內(nèi)顯效。如無改善或不滿意應(yīng)在 治療后1~3周內(nèi)復(fù)查MRI，決定是否需手術(shù)治療減壓。（4）其他：其他垂體激素測(cè)定、骨密度等。,2024/3/13,71,藥物治療長(zhǎng)期隨訪,監(jiān)測(cè)項(xiàng)目包括：臨床表現(xiàn)、血PRL水平以及影像學(xué)檢查 臨床情況：包括癥狀變化和藥物不良反應(yīng)出現(xiàn)癥狀復(fù)現(xiàn)、加重或新癥狀時(shí)，復(fù)查血清PRL血清催乳素水平監(jiān)測(cè)以尋找控制PRL水平正常的最小有效劑量劑量

45、穩(wěn)定后每年監(jiān)測(cè)1～2次MRI/CT血清催乳素水平維持正常的情況下，沒有必要頻繁復(fù)查大腺瘤患者可酌情復(fù)查在適當(dāng)藥物治療的基礎(chǔ)上，仍然出現(xiàn)血PRL水平升高、癥狀增多、眼科和神經(jīng)外科的鞍區(qū)占位壓迫表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)及早復(fù)查,2024/3/13,72,溴隱亭的維持和停藥,大量的文獻(xiàn)報(bào)道都認(rèn)為難以避免終生用藥， 是否能夠停藥的問題文獻(xiàn)不多溴隱亭治療PRL腺瘤是使腫瘤可逆性地萎 縮，并不能消除腫瘤細(xì)

46、胞，需長(zhǎng)期維持小劑量溴隱亭維持治療,PRL水平保持正常、 腫瘤基本消失者5年后可試行停藥若停藥 后血PRL水平又升高，仍需長(zhǎng)期用藥,2024/3/13,73,藥物治療的副作用,常見有惡心、嘔吐、頭暈直立性低血壓通常只發(fā)生于治療初期當(dāng)劑量大于每日7.5mg時(shí)，偶有手指血管痙攣、鼻充血和抑郁,2024/3/13,74,手術(shù)治療,隨著神經(jīng)導(dǎo)航及內(nèi)鏡等儀器的發(fā)展及微創(chuàng)技術(shù)水平的提高，經(jīng)蝶

47、竇入路手術(shù)更精確、更安全、損傷更小、并發(fā)癥更少，成為垂體PRL腺瘤患者的另一治療選擇。,2024/3/13,75,手術(shù)治療適應(yīng)證,（1）藥物治療無效或效果欠佳；（2）藥物治療副反應(yīng)大不耐受；（3）巨大垂體腺瘤伴視交叉壓迫急需減壓者；或藥物治療2～3個(gè)月血PRL水平正常但瘤體無改變，疑為無功能瘤者；（4）侵襲性垂體腺瘤伴有腦脊液鼻漏者；（5）拒絕長(zhǎng)期服用藥物者；（6）復(fù)發(fā)性垂體腺瘤。,2024/3/13,76,垂體微腺瘤術(shù)后60

48、~90%PRL水平可達(dá)正常；垂體大腺瘤術(shù)后50%PRL水平可達(dá)正常；垂體腫瘤無包膜，手術(shù)弊端：要么切得太過了，導(dǎo)致術(shù)后發(fā)生垂體功能低下；要么切不干凈，術(shù)后仍需要藥物治療術(shù)后第一天血PRL值與5年復(fù)發(fā)率息息相關(guān)，如果術(shù)后即刻血PRL值﹤10ng/ml，則術(shù)后5年無復(fù)發(fā),2024/3/13,77,手術(shù)治療適應(yīng)證相對(duì)禁忌證,全身器官功能差不能耐受手術(shù)者,2024/3/13,78,2024/3/13,79,2024/3/13,80,

49、其他治療,放療——藥物和手術(shù)治療無反應(yīng)的有較大病變的患者的輔助治療立體定向放射治療（γ刀和直線加速器）基因治療——?jiǎng)游镅芯侩A段,2024/3/13,81,放療適應(yīng)證,（1）大的侵襲性腫瘤；（2）藥物治療無效者；（3）藥物治療副反應(yīng)大不耐受；；（4）有手術(shù)禁忌證或者拒絕手術(shù)者；（5）拒絕長(zhǎng)期服用藥物者；（6）術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)。,2024/3/13,82,放療缺點(diǎn),1.療程長(zhǎng)：使用一段時(shí)間后PRL值才逐漸下降；2.垂體功能低

50、下：93%的接受放療者可發(fā)生,2024/3/13,83,促排卵治療,來曲唑（Letrozle）用于經(jīng)溴隱停治療后，雖PRL已經(jīng)下降，雌激素正常，但仍無排卵希望的生育患者給藥法：自然或人工誘發(fā)月經(jīng)周期的第五天開始服用，2.5mg～5.0mg，每日一次，共五天促性腺激素：用于手術(shù)或放療所致垂體功能低減,2024/3/13,84,提綱,泌乳素生理高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥對(duì)女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的治療妊娠期

51、溴隱亭的應(yīng)用,2024/3/13,85,溴隱亭對(duì)發(fā)育中胎兒的影響,基本原則：將胎兒對(duì)藥物的暴露限制在盡可能少的時(shí)間內(nèi)建議在開始DA激動(dòng)劑治療到月經(jīng)周期建立采用工具避孕,2024/3/13,86,妊娠對(duì)PRL瘤大小的影響,雌激素對(duì)PRL合成和分泌有明顯的刺激作用，妊娠的激素環(huán)境能夠刺激PRL細(xì)胞增生MRI掃描發(fā)現(xiàn)在妊娠過程中垂體的體積逐漸上升,2024/3/13,87,妊娠過程中管理的建議,對(duì)于想妊娠的女性基本上選用溴隱亭有微腺瘤或

52、小的鞍內(nèi)大腺瘤而只用溴隱亭治療的患者應(yīng)在整個(gè)孕期內(nèi)隨訪周期性的復(fù)查PRL沒有益處視野檢測(cè)和掃描只適用于有癥狀的患者對(duì)于腫瘤增大，并對(duì)再次溴隱亭治療沒有反應(yīng)的患者，應(yīng)手術(shù)治療或早期結(jié)束妊娠,2024/3/13,88,大腺瘤,藥物治療使腫瘤體積縮小至正常后才能妊娠妊娠前放療很少能治愈，還可致長(zhǎng)期垂體功能↓在整個(gè)孕期持續(xù)給予甲磺酸溴隱亭對(duì)于有腫瘤增大或進(jìn)展性視野缺損者需重復(fù)MRI分娩后需重復(fù)MRI,2024/3/13,8