安福定產(chǎn)品知識

1、01/05/06,Jifu Pharma Corporation,1,背景,1959年，美國Walter-Reed 陸軍研究所從4400多個化合物中篩選出的WR-2721(氨磷汀), 將氨磷汀作為核戰(zhàn)爭時軍人防核輻射藥進(jìn)行研究, 顯示了良好的核輻射防護(hù)作用和使用的安全性。由U.S. Bioscience開發(fā)，ALZA/MedImmune公司1994年上市。,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,2,背景,19

2、94年 歐洲上市。1995年 FDA正式批準(zhǔn) ALZA/MedImmune 氨磷汀上市, 用于卵巢癌順鉑化療腎毒性保護(hù)。1996年 FDA批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)順鉑化療腎毒性保護(hù)。1999年 FDA批準(zhǔn)用于頭頸癌放療毒性保護(hù)。2001年 SFDA批準(zhǔn) 美羅銀河生化 阿米福汀 上市2004年 南京康海藥業(yè) 2005年 安福定(海南資福醫(yī)藥)?,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,3,氨

3、磷汀化學(xué)結(jié)構(gòu),NH2-(CH2)3-NH-(CH2)2-S-PO3H2·3H2O,結(jié)構(gòu)式:,分子式:,化學(xué)名稱:,S-2-[(3-氨丙基)胺]乙基硫代磷酸三水合物,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,4,作用機(jī)理,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,5,自由基生理生化,自由基: 在外層軌道中具有未配對電子的原子、原子團(tuán)或分子。,O,,,,,,,,,O,,,O,,,,,

4、,,,,O,,,,,,,入射光子,反沖電子,,散射光子,自由基與周圍分子反應(yīng)為鏈鎖級能放大。,核苷類自由基,脂質(zhì)自由基,蛋白質(zhì)自由基,,,,,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,6,活性氧組分(ROS)?,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,7,放射生物學(xué)基礎(chǔ),中子、a粒子直接損傷DNA、細(xì)胞膜、微管,X射線和γ射線間接損害, 1/3由反沖電子直接與靶分子作用, 2/3由反沖電

5、子與水反應(yīng)產(chǎn)生自由基,后者損傷靶分子。,氧效應(yīng): 氧參與射線對靶分子的損傷作用的敏感性。親電子氧與自由基外層配對電子結(jié)合形成過氧化物，后者與周圍分子發(fā)生不可逆損傷反應(yīng)。,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,8,作用機(jī)理,清除化療和放療產(chǎn)生的自由基高濃度的WR-1065能與化療藥品的活性代謝物結(jié)合而產(chǎn)生解毒作用；與DNA 和核蛋白結(jié)合，減少DNA和核小體降解，減少正常細(xì)胞凋亡；WR-1065減輕化療

6、所致細(xì)胞毒性和突變。,氨磷汀活性代謝產(chǎn)物WR-1065作用機(jī)制:,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,9,組織特性導(dǎo)致WR-1065分布差異,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,10,作用機(jī)理,毛細(xì)血管壁上高堿性磷酸酶活性正常組織比腫瘤組織具有較高的pH值和較好的血管分布。>在正常組織中WR-1065形成和進(jìn)入組織的速率比在腫瘤組織更快。氨磷汀及其代謝產(chǎn)物通過易化擴(kuò)散

7、進(jìn)入正常組織，進(jìn)入腫瘤組織的方式則為被動轉(zhuǎn)運(yùn)。正常組織比腫瘤組織更快聚積WR-1065。正常組織和腫瘤組織中藥物濃度相差50-100倍，且在1小時內(nèi)兩者濃度保持10倍之差。,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,11,氨磷汀的藥動學(xué),氨磷汀在體內(nèi)快速地代謝為WR-1065, 平均清除半衰期為1小時。WR-1065 Tmax=15分鐘。,靜注氨磷汀740mg/m2或910mg/m2，氨磷汀在血漿中快速地被清除

8、，其分布半衰期(t1/2α)<1min, 清除半衰期(t1/2β)約8min。,氨磷汀的療效具有明顯的時間-濃度效應(yīng)！,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,12,適應(yīng)癥,預(yù)防卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌鉑類化療腎毒性和血液毒性預(yù)防頭頸癌放療所致口腔粘膜炎和口腔干燥癥預(yù)防直腸癌放療所致直腸炎,,(包裝: 0.5(1支)/盒，10盒/中盒，10中盒/箱)?,01/05/06,Jifu Pharma Corpo

9、ration,13,骨髓增生異常綜合癥(MDS)? 安磷汀250-340mg/m2(500mg/次), 3-6分鐘靜脈輸注， 每周3次，連續(xù)3周，觀察2周。有反應(yīng)的病人繼續(xù)應(yīng)用5-周治療方案，可長達(dá)6個療程。,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,14,劑量和用法,1．化療氨磷汀起始劑量為500-600mg/m2, 先溶于9.5ml生理鹽水，再用NS稀釋為50ml, 化療前30分鐘開始輸注，15分鐘輸注

10、完。(也可以在化療2小時、4小時各再給藥一次，共3次。) 推薦: 740mg/m2, 約1000mg/次)?,2．放療氨磷汀起始劑量為200mg/m2,溶于10ml NS，每次放療前30分鐘內(nèi)，3分鐘緩慢靜脈注射。推薦: 340mg/m2(500mg/次)。,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,15,劑量和用法,給藥前應(yīng)充分補(bǔ)液。輸注中病人保持仰臥位。注射前和注射后每5分鐘監(jiān)測血壓。如果病人出現(xiàn)收縮

11、壓降低，超過20-25%時應(yīng)該中斷輸注。如果血壓5分鐘恢復(fù)正常且病人無癥狀，可以繼續(xù)輸注全量氨磷汀。推薦給予止吐藥治療, 即在給予本品前1-3小時及給藥同時, 靜脈注射地塞米松10-20mg和5-HT3受體拮抗劑(昂丹司瓊8mg、托烷司瓊5mg、格拉司瓊3mg口服或肌注)。輸注時間不要超過15分鐘。,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,16,頭暈處理(經(jīng)驗(yàn)處理方法)? 對發(fā)生過明顯頭暈者下次應(yīng)用前0

12、.5-1小時，肌注氨鈉咖(苯甲酸鈉咖啡因注射液)1-2ml.低血壓(經(jīng)驗(yàn)處理方法)? 多巴胺20mg + NS 250ml輸注，75-100ug/min。(高血壓者禁用)?,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,17,不良反應(yīng),01/05/06,Jifu Pharma Corporation,18,臨床應(yīng)用-卵巢癌,氨磷汀減輕環(huán)磷酰胺和鉑類卵巢癌化療腎毒性,30%,13%*,腎功能下降,CP,氨磷汀+C

13、P,,,,,,,注：* p<0.001。,242例卵巢癌病人，用環(huán)磷酰胺1000 mg/m2, 順鉑 100mg/m2, 6個化療周期。用肌酐清除率下降>40%的比例下降代表腎功能損害。,,,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,19,臨床應(yīng)用-卵巢癌,187例卵巢癌病人卡鉑-紫杉醇化療III期多中心隨機(jī)研究，病人隨機(jī)分配接受卡鉑(AUC 5 mg.min/ml) 和紫杉醇 (175 mg/m2)

14、 加 (A組) 或不加(B組)氨磷汀(910 mg/m2)，21天一次，共6周期。兩組中位隨訪時間24月(范圍2-41個月)。,氨磷汀保護(hù)卵巢癌病人卡鉑-紫杉醇化療所致血液毒性、神經(jīng)毒性和粘膜炎。,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,20,臨床研究,拓?fù)涮婵档蛣┝?1.25 mg/m2 x 5 天), 氨磷汀(500 mg/m2/d, d1-5)預(yù)處理。,減少拓?fù)涮婵祴D科惡性腫瘤化療的血液毒性。,01/05

15、/06,Jifu Pharma Corporation,21,臨床應(yīng)用-非小細(xì)胞肺癌,62例不能手術(shù)的非轉(zhuǎn)移性NSCLC病人，第1組胸部放療(總劑量69.6 Gy, 分 58 分量, 1.2 Gy bid 5d/wk), 加口服依托泊苷(50 mg bid，胸部放療前30 分鐘應(yīng)用，共10天, 第29天重復(fù))，順鉑 (50 mg/m2，iv，第1, 8, 29和36天)。第2組放化療方案相同，加氨磷汀 (500 mg iv，20-30

16、min 每個治療周期前2天給予)，隨訪24-31月。,*P=0.02; **P=0.04; ***P=0.02,氨磷汀減少NSCLC依托泊苷、順鉑化療和放療所致的急性食道、肺和血液毒性。,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,22,臨床應(yīng)用-非小細(xì)胞肺癌,38例未化療過的(NSCLC)病人隨機(jī)分兩組。A組: 單純化療。B組: 紫杉醇175 mg/m2和卡鉑AUC=6，加氨磷汀910 mg/m2?？偣不?個周

17、期。,*p=0.018, **p=0.029,氨磷汀顯著減少或減輕紫杉醇-卡鉑化療的神經(jīng)毒性,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,23,臨床應(yīng)用-非小細(xì)胞肺癌,146例NSCLC接受55-60Gy常規(guī)放療，隨機(jī)分配接受340mg/m2氨磷汀預(yù)處理。急性和晚期毒性用RTOG 分級系統(tǒng)評估為0~4。三期臨床試驗(yàn)(n=97)。,氨磷汀有效減少NSCLC放射誘導(dǎo)的急性和晚期毒性(肺炎、食道炎、肺纖維化)的發(fā)生率,0

18、1/05/06,Jifu Pharma Corporation,24,臨床應(yīng)用-非小細(xì)胞肺癌,68例局部晚期NSCLC病人，32例放化療(RCT), 36例加氨磷汀?；熃M成: 紫杉醇 (60 mg/m2)或卡鉑(AUC 2)每周一次。5-6周常規(guī)放療，每日 2 Gy分量, 每周5天，總劑量 55-60 Gy。,氨磷汀顯著減少晚期NSCLC紫杉醇或卡鉑放化療毒性，對反應(yīng)率無影響。,01/05/06,Jifu Pharma Corpora

19、tion,25,臨床應(yīng)用-頭頸癌,氨磷汀有效減輕頭頸癌放化療的急性(粘膜炎、口腔干燥、吞咽困難)與后期毒性(口腔干燥)?,(常規(guī)放療+ 卡鉑 90mg/m2/W,治療組+AMF300mg/m2),(1)?,急性毒性,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,26,臨床應(yīng)用-頭頸癌,(2)?,后期毒性,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,27,臨床應(yīng)用-頭頸癌,54例頭頸部癌皮下注射(

20、SC)安磷汀,與另一III期靜注比較。安磷汀皮下注射耐受良好?！?5%的病人接受了計劃劑量。惡心、嘔吐和低血壓的嚴(yán)重程度比注射低，但皮下注射皮膚毒性比較多。,氨磷汀有效減輕頭頸癌放療的毒性(口腔干燥癥和粘膜炎)，提高了放射劑量,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,28,臨床應(yīng)用-頭頸癌,頭頸癌放療前給予安磷汀500mg靜脈注射有效減輕嚴(yán)重口腔干燥和口腔念珠菌病的發(fā)生。,01/05/06,Jifu Pharm

21、a Corporation,29,臨床應(yīng)用-新給藥途徑,54例頭頸癌前瞻性安磷汀靜脈注射和皮下注射比較研究。每次放療前給予較短的3分鐘靜脈注射200 mg/m2/天；每次放療前20-60分鐘，安磷汀500 mg/天，分兩個1.25 mL 在兩個不同部位注射。兩組均給予止吐藥和監(jiān)測血壓。,安磷汀SC比IV耐受性好, 特別是沒有低血壓，使放療科容易監(jiān)測和管理病人。,氨磷汀皮下注射和靜脈注射一樣有效減輕頭頸癌放射毒性,01/05/06,Jif

22、u Pharma Corporation,30,臨床應(yīng)用— 血液系統(tǒng),氨磷汀在放療和化療中對骨髓其保護(hù)作用,在0.1-1000mM范圍， 氨磷汀與人骨髓單個核細(xì)胞體外培養(yǎng)，刺激CFU-GEMM 形成增加5倍，BFU-E 形成增加9倍，粒系祖細(xì)胞形成增加 3倍。與CD34+選擇的骨髓細(xì)胞培養(yǎng)，CFU-GEMM形成增加38倍；同時刺激IL-1,IL-3誘導(dǎo)的集落形成。,氨磷汀保護(hù)外周血造血干細(xì)胞免受化療藥物VP-16的損傷，不影響化療的療效

23、。,氨磷汀對體外培養(yǎng)的間質(zhì)祖細(xì)胞和造血祖細(xì)胞具有放射保護(hù)作用。,氨磷汀刺激人骨髓多能干細(xì)胞和紅系祖細(xì)胞形成,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,31,臨床應(yīng)用,安磷汀用于支持淋巴瘤自體骨髓造血干細(xì)胞移植高劑量美法侖化療，顯著降低口腔粘膜炎。,氨磷汀降低外周血祖細(xì)胞(PBPCs)自體移植高劑量美法侖預(yù)處理所致的嚴(yán)重粘膜炎、減少止痛藥應(yīng)用時間、減輕嘔吐和嚴(yán)重腹瀉。給予高劑量美法侖前A組(n = 35)接受或B

24、組(n = 33)不接受氨磷汀(740 mg/m2) 然后進(jìn)行自體PBPCs輸注. 該劑量氨磷汀耐受良好。1-2級嘔吐為主要不良反應(yīng)，但無需中斷輸注。,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,32,臨床應(yīng)用,骨髓增生異常綜合癥(MDS)給予氨磷汀200mg/m2 iv 每周3次，治療3周。外周血CFU-GM和BFU-E顯著增加并持續(xù)增長。,氨磷汀增強(qiáng)MDS病人早期造血。,01/05/06,Jifu Pharma

25、 Corporation,33,臨床應(yīng)用,本研究為前瞻性對照研究。A組21例，接受HDM(200 mg/m2前給予氨磷汀(740 mg/m2)， B組20例，不給予氨磷汀。然后病人給予自體外周血祖細(xì)胞移植。,HDM后血液毒性和反應(yīng)率兩組無顯著差異。I級嘔吐為氨磷汀給藥后立即出現(xiàn)的唯一不良反應(yīng)。。,氨磷汀可以降低高劑量美法侖治療多發(fā)性骨髓瘤所致的粘膜炎,01/05/06,Jifu Pharma Corporation,34,臨床應(yīng)用,氨磷