宮頸的疾病治療進展概要

1、宮頸疾病治療進展,張 蔚武漢大學人民醫(yī)院,概述,宮頸病變是女性最常見的疾患之一,,良性病變,,正常宮頸,Growth,Start,Jump,,200520042003,200220012000,,宮頸癌,,宮頸良性病變 ——急性宮頸炎,病因及病原體感染性流產、產褥期感染、宮頸損傷等細菌性感染最常見（葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌）可合并陰道滴蟲、念珠菌感染單純皰疹病毒

2、、尖銳濕疣淋球菌、衣原體,宮頸良性病變 ——急性宮頸炎,病理：宮頸紅腫，頸管粘膜充血、水腫、膿 性分泌物臨床表現：分泌物增多，瘙癢，泌尿道癥狀等診斷：棉拭子治療原則：針對病原體，及時、足量、規(guī)范、徹底,宮頸良性病變 ——慢性宮頸炎,鏈球菌,葡萄球菌,婦科最常見疾病,,,淋病奈瑟菌、沙眼衣原體,

3、大腸埃希菌及厭氧菌,,,,,,宮頸損傷,流產,分娩,慢性宮頸炎 ——宮頸糜爛,慢性宮頸炎是最常見病變宮頸外口處宮頸陰道部，細顆粒狀紅色區(qū) 生理性糜爛：青春期、妊娠期、口服避孕藥 雌激素↑ 宮頸管柱狀上皮增生 原始鱗柱交界外移深淺分：單純性→顆粒型→乳突型面積分：輕度→中度→重度,,,,慢性宮頸炎,宮頸息肉：紅色質軟有蒂贅生物；大小

4、、數量不等宮頸粘膜炎：宮頸陰道部外觀光滑；外口膿性分泌物；宮頸口充血、發(fā)紅；可有宮頸肥大宮頸腺囊腫：數量、大小不等半透明囊泡宮頸肥大：宮頸充血、水腫、硬度增加，腺體和間質增生，可伴有納囊,臨床表現,主要癥狀 分泌物增多 乳白色粘液狀 淡黃色膿性 血性白帶

5、 接觸性出血可有泌尿道癥狀腰骶部疼痛、下腹墜痛不孕,診斷----治療,宮頸息肉——摘除，息肉送病檢宮頸管粘膜炎——需全身治療，選敏感藥物宮頸腺囊腫——小，不予處理 大或合并感染，微波、激光宮頸糜爛——,診斷目的,宮頸糜爛與宮頸上皮內瘤變（CIN）或早期宮頸癌難以鑒別宮頸病變的診斷或宮頸癌的篩查目的是為了發(fā)現CIN,TBS診斷系統 (

6、The Bethesda System),TBS診斷標準的由來與相關術語 1988年美國國家癌癥研究所（National Cancer Institution NCI）在美國馬里蘭州召開會議，討論制定了伯賽斯達診斷系統（The　Bethesda System，TBS）。于1991年、2001年修訂完善。我國已認同TBS診斷系統 ：細胞病理學診斷報告是一份醫(yī)務會診文件巴氏分級診斷法不再被接受建議以TBS診斷標準

7、作為宮頸/陰道細胞學的依據,TBS術語,TBS診斷報告主要包括三方面的內容：評價涂片質量，包括細胞量與鱗柱兩種上皮細胞的分布描述有關發(fā)現，作出判斷描述對診斷能提供依據的細胞成分和形態(tài)特征 具體概括為：與念珠菌、滴蟲、皰疹病毒和人乳頭瘤病毒感染相關的形態(tài)特征；與損傷、修復、激素變化相關的反應性細胞病變特征；與鱗柱上皮異常的描述性診斷,TBS術語,低度鱗狀上皮內病變（Low grade Squamous Intra

8、epithelial Lesion，LSIL）高度鱗狀上皮內病變（High grade Squamous Intraepithelial Lesion，HSIL）未明確診斷意義的不典型鱗狀細胞（Atypical Squamous Cell of Undetermined Significance，ASCUS）未明確診斷意義的不典型腺細胞（Atypical Glandular Cell of Undetermined Signifi

9、cance，AGCUS）等 該術語的優(yōu)點是用病變（ Lesions ）代替了腫瘤 ，更準確反映宮頸病變的實質，因為LSIL并不完全是腫瘤，多數于自然消退，而HSIL則有向惡性方向發(fā)展的潛能,TBS術語,不典型鱗柱上皮細胞（atypical　squamous cells of　undetermined significance，ASCUS）、LSIL、HSIL、鱗狀細胞癌（SCC）與腺上皮異常相關的描述診斷包

10、括： 不典型腺上皮細胞（ atypical　glandular cells，AGC） 典型腺上皮細胞，不除外重度不典型增生或原位腺癌（AGG-favor nioplasia or　AIS）、腺癌（adenocarcinoma ，ACA）,不典型鱗狀細胞（ASCUS）臨床意義,可能與炎癥、刺激、IUD或制片不良有關（3-6個月后復查），也可能與CIN或癌有關。但細胞的異常程度不夠診斷標準。ASCUS可能包括HPV感染，

11、但證據不足；還可包括不典型化生、修復、角化不良及萎縮性細胞改變值得注意的是ASCUS在某些實驗室里頗似“垃圾桶”，凡診斷不清者統統置入其中。規(guī)范要求，ASCUS的實驗室診斷比例不應超過LSIL的2~3倍,LSIL與HSIL,LSIL（低度鱗狀上皮內病變）：細胞核增大為正常中層細胞核的3倍以上，核大小形態(tài)中度不一致，核深染，但染色質分布均勻。出現雙核和多核，胞漿呈成熟或表層型HSIL（高度鱗狀上皮內病變）：核漿比例明顯增大，核增大在

12、LSIL范圍內，大多數胞漿呈不成熟型改變，細胞核異常，核深染明顯，染色質分布均勻，但出現細顆粒狀或塊狀,宮頸上皮內瘤變（CIN）,宮頸上皮內瘤變（Cervical Intraepithelial Neoplasia，CIN）包括宮頸非典型增生和宮頸原位癌，反映了宮頸癌發(fā)生的連續(xù)發(fā)展過程,也是宮頸癌防治的重要階段。鑒于HPV感染的特殊性和重要性,也主張將HPV感染和亞臨床HPV（Subclinical　 Papillomavirus I

13、nfection，SPI）列為考慮內容,LSIL、HSIL與CIN,從生物學行為分析，LSIL包括HPV感染和CINⅠ，有70%的概率自然消退，20%持續(xù)存在，10%向更高級別進展；HSIL包括CINⅡ、CINⅢ和CIS，向宮頸癌發(fā)展的概率為30~50%CIN取代非典型增生、邊界病變和原位癌等術語。因它更能表達惡變連續(xù)過程和現代醫(yī)學治療的考慮?，F認為CINⅠ 、CINⅡ相當于非典型增生的輕度和中度，CINⅢ包括了重度非典型增生和原位

14、癌。原位癌的生物學行為特征為癌前病變,TBS診斷報告,1. 標本滿意度的評估 1.1 滿意 1.2 滿意但受限（指明原因） 1.3 不滿意（指明原因）2. 描述性診斷 2.1 良性細胞學改變 2.1.1 感染性細胞學改變 滴蟲性陰道炎 形態(tài)學符合真菌性感染特征

15、 形態(tài)學符合細菌性陰道??？ 形態(tài)學符合放線菌感染特征 形態(tài)學符合HSV感染的細胞學改變 其他,,2.1.2 反應性細胞學改變 反應性細胞改變伴炎癥 反應性改變伴萎縮，合并或不合并炎癥 放射性導致的反應性細胞改變

16、 宮內節(jié)育器導致的反應性細胞改變 2.2 上皮細胞異常 2.2.1 鱗狀細胞 意義未明確的不典型鱗狀細胞（ASCUS） 低度鱗狀上皮內病變LSIL，包含HPV感染和CIN1 高度鱗狀上皮內病變HSIL，包含CIN2，CIN3和CIS 鱗狀細胞癌,,2.2.2 腺細胞 良性子宮內膜上皮細胞，絕經

17、后婦女良性細胞改變 意義未明確的不典型腺細胞（AGUS） 子宮頸腺癌 子宮內膜腺癌 子宮外腺癌 未確定的腺癌 2.2.3 其它惡性腫瘤3. 激素水平評估（僅用于陰道涂片）,,宮頸陰道細胞學篩查,ACOG（美國婦產科醫(yī)院）建議：“所有有性活動≥3年或年齡超過18歲的婦女，都

18、應每年進行一次宮頸細胞學抹片檢查。當連續(xù)三次或三次以上檢查均獲滿意且正常的結果，可由醫(yī)生決定對低度危險者減少檢查次數”,細胞學檢查,細胞學檢查（傳統宮頸刮片及鏡檢）、計算機斷層掃描（CCT，即PAPNET test）、透射型計算機斷層掃描（TCT，即Thin prep Pap test ,Autopap)，陰道鏡檢查、活體組織檢查和病理組織學診斷，實驗室檢查如聚合酶鏈反應（PCR）DNA分析等,宮頸病變的檢查和確定,PAP NET——

19、CCT技術 該系統亦稱電腦顯微掃描儀（PAP NET Scanner），簡稱CCT 檢查（Computer—assisted Cytology Test）。該項檢查是對傳統的巴氏宮頸涂片在顯微鏡下進行電腦掃描。根據涂片面積大小，計算機將其分為3000~5000個區(qū)域，在按區(qū)域全面掃描，掃描過程分兩步進行，分別采用200和400倍放大，最后篩選出128個“病變”最明顯的細胞，通過自動對焦的數碼相機錄入計算機再刻到光

20、盤上,宮頸病變的檢查和確定,PAPNET——CCT技術 病理醫(yī)生通過計算機屏幕閱讀檢出的128個細胞，若發(fā)現有疑義的圖象，可借助于自動定位系統，在顯微鏡下在原始涂片上找到該細胞，由病理醫(yī)生對該細胞或整張涂片進行全面評估，做出正確判斷,宮頸病變的檢查和確定,新柏式膜式液基薄層細胞學檢測（Thin—prep Cytolosy Test，TCT）該方法給傳統細胞學的制片技術帶來革命性的進展。新柏式檢測將

21、從宮頸取樣的物質沖洗入存放有固定液的瓶中送到實驗室，然后在實驗室中用新柏式2000制片儀制片，玻片上的細胞樣本分布薄而均勻，阻礙觀察的成分如粘液、血細胞很少。與巴氏涂片相比，TCT對篩查人群中低度或是更嚴重的癌前病變的檢出率提高了65%，不滿意或不合格的需重復涂片的數量少于29%,宮頸病變的檢查和確定,Autocyte與Cytoscreen 離心沉淀式液基薄層細胞學技術 Autocyte Prep也是一種

22、有代表性的半自動液基薄層制片技術。其細胞采集和保存過程與Thin prep一樣，即把細胞采集器直接放入 裝有CytoRich 細胞保存液的收集瓶內。略不同的是，本技術需將細胞采集器的前端折斷放入收集瓶內，再經過渦旋震蕩使采集器上的細胞進入瓶內液體中。此外，其細胞保存液與Thin prep略有不同。此后制片過程包括自動化移液及梯度離心、細胞沉降與染色等，概括為離心沉淀技術,宮頸病變的檢查和確定,計算機自動閱片裝置——Auto Pap初

23、篩系統 可用于對傳統巴氏涂片的初篩，也可用于液基薄層玻片。美國FDA1998年批準Auto Pap用于宮頸涂片的初篩，并批準經初篩確認的正常端 25%的病例可以不再人工復查。其余的75%需再經人工復查作出最后診斷。其基本工作程序為：預設免檢范圍、系統自動標記、標記視野人工篩查、全玻片人工篩查（對標記視野篩查檢出有不典型細胞或更嚴重病變的玻片進行全玻片的人工復查）,TBS診斷報告

24、 ——良性細胞學改變的治療,藥物治療：輕、中度單純型或顆粒型可選用局部用藥物理治療：物理方法破壞宮頸糜爛面上皮→脫落壞死→新生鱗狀上皮。適用于重度者 a.電療法 b.冷凍法 c.激光療法 d.微波、紅外線,物理治療注意事項,1、治療前常規(guī)宮頸細胞學檢查2、急性生殖道炎癥為禁忌3、月經干凈后3-7

25、日進行治療4、術后1-2周脫痂，可少許出血，可有大量排液5、4-8周禁盆浴、性交和陰道沖洗6、可引起術后出血、宮頸管狹窄、不孕、感染的可能，注意定期復查,TBS診斷報告 ——上皮細胞異常的治療,不典型鱗狀細胞（ASCUS）和不典型腺細胞（AGUS)的處理：可采用藥物治療，二年內每4-6個月重復進行一次宮頸細胞學檢查，若發(fā)現問題，則應進行陰道鏡檢及活檢，或宮頸管診刮（ECC）及HPV檢

26、測亦有主張所有細胞學檢查為ASCUS和AGUS的婦女，直接接受陰道鏡檢查,LSIL、HSIL的處理,陰道鏡檢 陰道鏡檢查的目的是從視覺和組織學上確定宮頸和下生殖道的狀況，全面觀察鱗柱細胞交界處（SCJ）和移行帶（TZ），評定其病變，確定并取活體組織，做出組織學診斷，為進一步處理提供依據,LSIL、HSIL的處理,宮頸活檢（Cervical Biopsy）在陰道鏡下進行，事先作碘試驗，選擇病變最重的部位取材病變是

27、多象限的，主張作多點活檢（活檢應包括病變及周旁組織，以資判別界限；選取的組織也應有一定深度，包括上皮及足夠的間質）,LSIL、HSIL的處理,頸管診刮（ECC） 用于評估宮頸管內陰道鏡看不到的區(qū)域，以明確病變或癌瘤是否累及頸管 ECC在下列情況最有意義：宮頸細胞學檢查為AGCUS細胞學多次陽性或可疑，而陰道鏡檢陰性或不滿意，或鏡下活檢陰性ECC應注意掌握深度，一般不超過2~3cm，以免將宮腔內容帶出，也應避

28、免刮及宮頸外口組織造成假性結果,LSIL、HSIL的處理,宮頸錐切術：在宮頸病變的診斷中應居重要地位包括傳統的冷刀（Cold Knife Conization，CKC）和近年流行的宮頸環(huán)形電挖切術（Loop Electro-surgical Excisional Procedure，LEEP）錐切既是宮頸病變的診斷手段之一，也是宮頸病變的治療方法,子宮頸細胞學檢查,,TBS分類,,不滿意涂片,,陰性 ASCUS AGUS

29、 LSIL HSIL,,定期復查,,,,,陰道鏡檢及組織活檢（或頸管診刮，HPV檢查）,二年內每3~6月復查,,,陰性,,,,,陽性,,,,,,,重復檢查,CIN的治療,CIN II,CIN IHPV+,CIN III,物理治療,LEEP錐切,子宮切除,,,要求生育,錐切確診年齡較大無生育要求,,宮頸癌,宮頸癌在全球女性高發(fā)，僅次乳腺癌全世界每年新增病例數為50萬人，其中我國新增病例數為13萬人，接近全球總數的1/

30、4，且多為中晚期在發(fā)達國家，其發(fā)生率明顯下降近年來，宮頸癌呈年輕化趨勢,病因,在某種意義上是一種感染性疾病HPV、HSV-2、CT、CMV性行為婚姻及妊娠因素吸煙避孕方法其他因素如：社會經濟與職業(yè),病理,1.鱗柱細胞癌 80%-85%外生型：最常見，菜花狀贅生物內生型：向宮頸深部浸潤，宮頸膨大如桶狀潰瘍型：上述發(fā)展而來，火上口頸管型：宮頸外口頸管內，特殊的浸潤性生長2.腺癌 15% 粘液腺癌，宮頸惡性腺

31、癌3.鱗腺癌 同時含有腺癌和鱗癌成分,臨床表現,早期癥狀：常無癥狀，與慢性宮頸炎無明顯區(qū)別 陰道流血，接觸性出血；絕經后陰道流血白帶多，血性白帶疼痛水腫鄰近器官侵犯 膀胱、直腸遠處轉移 肺、骨、肝,診斷,病史+臨床表現（尤其是接觸性出血時）+體征宮頸刮片細胞學檢查（TCT）碘實驗陰道鏡+活檢 確診方法宮頸錐切術 刮片（+）而活檢（－）時,腫瘤治療原則,明確診斷及臨床分期；根據患者年齡，

32、全身情況選定(制定)治療方案(個別對待) 重視首次治療：人性化、個體化、適度化 主要治療方法：放射、手術為主，化療、中醫(yī)藥免疫等綜合治療,浸潤癌的治療原則,Ia期：手術Ib1、IIa 4cm：手術為主的綜合治療IIb～IVa：同期放化療，放化療后部分病例可手術IVb：姑息治療,宮頸癌治療選擇,年青患者：對卵巢和陰道功能保留重視（術式選擇） 新輔助化療的應用，增加了局部晚期，大癌灶患者進行手術治療可能性(卵巢，陰道，膀胱功

33、能) 治療后患者的生活質量重視即放化療對晚期宮頸癌治療,一、主要術式及相應的選擇臨床期別手術治療術式級相應選擇期別,Ⅰa2 以上均應作相應之盆腔淋巴清掃術,手術(早期Ⅱa以前) 子宮頸錐形切除術(年青重度非典型 婦女要求生育) 原位癌 子宮全切術(TAH)，可 保留卵

34、巢 Ⅰa1期：子宮全切術 (筋膜外) (淋巴轉移率<1％) 或錐切,,微小浸潤癌 (microinvasive Ca.)1. 診斷：宮頸錐切 活檢 切緣陰性 或子宮頸切除或全子宮切除后方 可作出ⅠA1或ⅠA2診斷 若：CINⅢ或浸潤癌邊緣陽性，應再作

35、錐切或按Ⅰb1期處理確診前：排除相關陰道上皮內病變(VAIN),2. ⅠA1期：經腹或經陰道全子宮切除術 (若有VAIN應切除相應陰道)若要求保留生育： 先宮頸錐切(冷刀)術后4月、10月進行細胞學涂片檢查，以后可每年1次隨訪

36、 (2003 FIGO),3. ⅠA2 期ⅠA2：有潛在淋巴轉移危險，治療中應 包括 PVND推薦：① 改良廣泛性子宮切除術 (modefied RH)(次廣泛) (Ⅱ)類術式加 PVND 若ⅠA2無LVSI可行筋膜外子宮切 除術和 PVND,② 要求保留生育功能者(年輕患者) 深宮頸切除術(大錐切)加腹膜外或腹

37、腔鏡下淋巴清掃術 廣泛性宮頸切除術加盆腔淋巴切除(宮頸廣泛切除術) RVT或RAT + PVND,Ⅰb1,ⅡA （癌灶<4cm） 手術及放療預后均良好，療效相同(A) 但若聯合手術和放療則并發(fā)癥↑(A)術式：Ⅱ類手術或Ⅲ類廣泛性子宮切除術 加盆腔淋巴結切除(piver Rutledge 分類)(年輕患者可保留卵巢并移位)(特殊病

38、例：可經陰道行廣泛性子宮切除 和腹腔鏡下淋巴清掃) Ⅰb1 < 2cm, N (-),術后加RT指征： 淋巴結陽性，宮旁陽性，手術切緣陽性 術后復發(fā)↑，應同期放化療(5Fu+DDP或 單DDP)可改善生存率(A) 若癌灶>4cm, LVSI，宮頸間質外1/3受累，術后可單加用RT，減少復發(fā)，改善 5y SR(A),Ⅰb2,ⅡA

39、 （> 4cm）期可選用：同期放化療 (chemoradiation) RH+PVND 術后加用 RT 新輔助化療 + RH+PVND 術后 +/- 輔助 RT 或化療,局部大癌灶，晚期(年輕患者) 新輔助化療→手術→生理功能(卵巢,陰道) (高危因素者術后+RT)晚期患者：放化療(chemoradiatia) 重視生活質量

40、 多學科(多種方法治療),晚期宮頸癌Ⅱb、Ⅲ、ⅣA 同期放化療： (chemoradiation concurrentely) DDP: 40mg/m2/周 腔內、外 A：85~90 Gy B：55~60 Gy ⅣA：部分可選用盆腔臟器切除術(中心 性，膀胱直腸瘺 exenteratio

41、n),Ⅳb期及復發(fā)癌 復發(fā)時間：診治后2年內，預后差，中位 生存為7月左右 部位：盆腔復發(fā) 局部大癌灶 (中心型，盆側) 復發(fā)癥狀：疼痛、下肢水腫、陰道流血、 惡病質等 復發(fā)后治療選擇：復發(fā)轉移部位，首次治

42、 療方式，全身狀況,術式1. 經陰道廣泛性宮頸切除術(Vaginal radical trachelectomy, VRT) 為新的保留生育功能的手術，選擇性用于早期C.Ca患者 Daniel Dargent prof 1994年France lyon首先發(fā)表有關此種手術論文,適應癥,要求保留生育功能(preserve fertelity）無無法治愈生育能力缺損臨床證據癌變范圍 < 2.0~2.5cm

43、FIGO stage ⅠA1 有脈管間隙受累(VLSI) stage ⅠA2 ~Ⅰb1鱗狀細胞癌或腺癌癌變范圍 < 2.0~2.5cm無宮頸管上部受累無局部淋巴結之轉移,2. 經腹宮頸廣泛切除及盆腔淋巴結清掃 (Radical abdominal trachelectomy and pelvic lymphadenectomy, RAT+PVN)Abared

44、1932年首次描述Smith et al. 1997年報道；2005年報道優(yōu)點：宮頸旁組織切除滿意 (wider parametreal) 并發(fā)癥低婦科腫瘤醫(yī)師熟習此類操作目前已有成功妊娠報道(28~30例)缺點：Dargent認為可能因術后粘連影響 妊娠,3. 腹腔鏡行宮頸廣泛切除及盆腔淋巴結清掃術(Laparoscopic radical trachelectomy a

45、nd pelvic lymphaderectomy, LRT+PVN)改良的經陰道宮頸廣泛切除術和更多使用腹腔鏡之術式，即對宮頸動脈分支，勒帶等切除結扎均應用腹腔鏡進行,4. 冷刀宮頸深部切除及淋巴清掃 (Deep cold nife conization and pelvic Lymphaderectomy, DCNC+PVND)ⅡA2：可達到切緣無殘留 切除后宮頸可能仍有功能

46、 一般術后6月全部愈合 術后宮頸薄弱程度顯著優(yōu)于 RVT,缺點：即便切緣陰性亦可能有殘留病灶存在(Grecret et al. 1990 先cone biopsy切緣陰性再行RVT，24%殘留)病員應嚴格選擇∴ⅠA2 中有LVSI者，不應采用此術式 ⅠA2 無LVSI者，采用時可不需要切除過 多之宮旁組織(少有復發(fā)),5.系統保留盆腔自主神經的廣泛性子宮切除術

47、 (SNSRH),減少并發(fā)癥提高患者生存質量 近年來婦科腫瘤界研究熱點,宮頸癌化療熱點,逐漸得到重視同期放化療新輔助化療,子宮頸癌的新輔助化療（NACT）,指對宮頸癌患者術前或放療前進行2～3療程的化療，然后再施行根治性手術或根治性放療。主要用于局部晚期宮頸癌和具有不良預后因素的高?；颊?新輔助化療的意義,早期治療術前／放療前已存在的微小轉移和亞臨床灶控制術中、術后醫(yī)源性轉移，提高局部藥物濃度，達到高效殺傷作用縮

48、小腫瘤體積和范圍，降低腫瘤分期為判斷或選擇抗癌藥物提供依據,宮頸癌治療模式改變,新輔助化療的提出使原來的“放療為主，早期手術，化療無用”發(fā)展為“手術首選，術前化療，保留功能”的手術為主的新治療模式。,宮頸癌化療效果（卡鉑＋5-FU）,化療前,化療后1周,化療后2周,stageⅠb1 治療流程,RH(Ⅱ,Ⅲ)PVND,活檢確診臨床分期CXRCT或MRI,RT(放療),盆腔外照射45Gy/4~5Ws,隨訪,無高危因素,淋巴(-

49、)LVSI外1/3間質受累,盆腔內照射LDR 35~40 GyHDR 7Gy/W×4,同期放化療,姑息性 盆腔 RT ± Chemo.,新輔助化療RH(Ⅱ,Ⅲ)PVND,淋巴(+)宮旁受累切緣陽性,術前檢查,治療,病理,盆腔外照射,,,,,,,,,,,,,,,,宮頸癌Ⅰb2ⅡA期治療,同期放化療,Ⅰb2,ⅡA全麻下檢查評價(EUA)CXR選擇性盆腔或腹音CT,MRI,RHPVND