腦血管疾病的藥物治療及進(jìn)展

1、腦血管疾病的藥物治療與進(jìn)展,,,（Cerebral Vascular Disease）,腦血管病,腦血管疾病（CVD）是指由于各種腦血管病變所引起的腦部疾病。腦卒中是指急性起病、迅速出現(xiàn)局限性或彌漫性腦功能損害征象的腦血管性臨床事件。,腦血管?。喝虻诙凰酪?（1990）,1990年世界衛(wèi)生組織報(bào)告,腦血管病 我國居民健康第二大殺手,17.66%,20.36%,2006年全國人口死亡原因統(tǒng)

2、計(jì)： 城市和農(nóng)村人口死亡原因第二位均為腦血管病,城市人口腦血管病死亡占死亡總?cè)藬?shù)的%,農(nóng)村人口腦血管病死亡占死亡總?cè)藬?shù)的%,中國統(tǒng)計(jì)年鑒2007年,,,,,腦血管病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重,全國每年用于腦血管病的直接治療費(fèi)用 ＞ 100億每年因腦血管病的支出 ≥ 200億,,高額的醫(yī)療費(fèi)用 高致殘率卒中后抑郁人群 >1/3,血栓形成是腦卒中的主要病因,缺血性腦卒中指因腦部血液循

3、環(huán)障礙，缺血、缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化。,,腦血管病是老年人常見疾病,具有高死亡率和高致殘率的特點(diǎn)。根據(jù)其發(fā)病原因不同,可分為缺血性和出血性腦血管病,前者發(fā)病率約占腦血管病的85％。缺血性腦血管病的根本機(jī)制和最終結(jié)局都是腦組織缺血、缺氧。,目前急性期治療研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)包括：★① 特異性治療，以改善血流 (溶栓、抗凝、抗血小板、降纖等) 和神經(jīng)保護(hù)為主;② 非特異性治療，以對癥、支持、并發(fā)癥的防治為主; ③ 神

4、經(jīng)介入治療及干細(xì)胞移植等;④ 其他：如中醫(yī)藥、理療等。最常見的治療方法仍是藥物治療，因此如何合理地選擇治療的藥物已成為目前缺血性腦血管病討論的焦點(diǎn)。,腦血管病分類,缺血性腦血管病75%-85% (88%US)TIA腦血栓形成腦栓塞,出血性腦血管病25%-15%(12%US)腦出血SAH,腦血管病分類,缺血性腦血管病的病因,血管壁病變:動脈硬化,血管炎,外傷,先天異常血管壓迫:骨質(zhì)增生， 腫瘤心臟疾病:房顫,

5、瓣膜病血流動力學(xué)改變:高血壓,低血壓血液成分改變:粘稠度高,凝血功能異常,栓子,腦出血常見病因,高血壓、動脈硬化動脈瘤先天異常:AVM血液病結(jié)締組織病腦動脈炎腦腫瘤抗凝或溶栓后,時(shí)間就是大腦,“急性卒中如若未得到及時(shí)救治，患者將以每分鐘一百九十萬個(gè)神經(jīng)元的速度喪失腦神經(jīng)功能 ”,Saver, Stroke 2006,腦的重量： 占全身體重的2%-3%腦的血流量： 占全身血流量15-20%腦的氧糖耗量：占全身

6、的20-25％， 且?guī)缀鯚o氧糖儲備,,概 述,不可控制的危險(xiǎn)因素年齡性別種族家族季節(jié)和氣候社會經(jīng)濟(jì)學(xué)因素,可以控制的危險(xiǎn)因素高血壓高血脂糖尿病房顫冠心病肥胖不健康飲食壓力,腦血管病的危險(xiǎn)因素,腦血管病定義：各種病因引起的腦血管病變的總稱。 三大致死性疾病 引起腦血管病的疾?。簞用}粥樣硬化 原發(fā)性高血壓 心臟病

7、 血液病 腦動脈瘤 動、靜脈畸形 腫瘤 外傷 腦動脈炎,,心臟病,腦血管病 我國腦卒中發(fā)生率150萬/年，死亡100萬/年,腫瘤,腦血管病腦細(xì)胞對缺血缺氧最敏感：血流完全阻斷不可逆損害發(fā)生前，分秒必爭地恢復(fù)血流供應(yīng)是腦缺血治療的關(guān)鍵。,,

8、急性,慢性,,缺血性,,短暫性腦缺血發(fā)作,腦血栓形成,腦栓塞,出血性,,高血壓性腦出血,蛛網(wǎng)膜下腔出血,,腦動脈硬化癥,血管性癡呆,,6秒 神經(jīng)元代謝即受影響,2分 腦電活動停止,5分 能量代謝和離子平衡即遭破壞,5－10分 神經(jīng)元發(fā)生不可逆損害,各種病因使腦血管（主要指腦動脈）發(fā)生病變導(dǎo)致腦的急性損害 又稱為卒中或中風(fēng) （Stroke or apoplexy）,急性腦血管病,腦卒中發(fā)病率隨年齡增長而增加,,死亡患

9、者年齡分布,首次發(fā)生卒中患者年齡分布,隨著年齡的增長，卒中的發(fā)病率與死亡率呈指數(shù)增加年齡每增加5歲，死亡率增加1倍,不良生活方式增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn),,吸煙、酗酒,太油！太咸！,不健康飲食,腦卒中發(fā)病率,,急性腦血管病的分類,第一節(jié) 缺血性腦血管病的治療,短暫性腦缺血發(fā)作 （transient ischemic attack ,TIA）,定義： 頸動脈或椎動脈系統(tǒng)-過性供血不足，導(dǎo)致供血區(qū)的局灶性神經(jīng)功能

10、障礙，出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀及體征。一般癥狀在5分鐘內(nèi)即達(dá)高峰，一次發(fā)作常持續(xù)5-20分鐘，最長不超過24小時(shí)，但可反復(fù)發(fā)作。,病因和發(fā)病機(jī)制,微栓塞學(xué)說血管痙攣頸部動脈受壓血液動力學(xué)改變血液成分改變心功能障礙,短暫性腦缺血發(fā)作,一 般 特 點(diǎn),好發(fā)于50-70歲。通常發(fā)作突然、短暫、持續(xù)數(shù)秒至24小時(shí)不等，常為5-20分鐘。癥狀完全恢復(fù)，不留神經(jīng)系統(tǒng)缺損體征。常有反復(fù)發(fā)作史，每次發(fā)作出現(xiàn)的局灶癥狀符合一定血管供應(yīng)區(qū)的腦功能。

11、常有高血壓、糖尿病、心臟病、高脂血癥病史。,短暫性腦缺血發(fā)作,治療,病因治療藥物治療 腦血管擴(kuò)張劑及擴(kuò)容劑 抗血小板聚集劑 抗凝治療 鈣離子拮抗劑外科治療,短暫性腦缺血發(fā)作,腦梗死 （Cerebral infarction）,定義： 指由于腦部血液供應(yīng)障礙，缺血、缺氧引起的局限性腦組織的缺血性壞死或腦軟化。,腦梗塞,病因,動脈粥樣硬化性嚴(yán)重狹窄或閉塞感染性脈管炎

12、或膠元病血液的高凝血狀態(tài)血液動力學(xué)改變顱外栓子,,腦梗塞,腦動脈硬化性血栓形成性腦梗死 （atherothrombotic brain infarction）,定義 指腦動脈因動脈粥樣硬化而管腔狹窄、閉塞，進(jìn)而形成血栓，造成腦局部急性血流中斷，腦組織缺血、缺氧，軟化壞死，產(chǎn)生偏癱、失語等相應(yīng)的局灶性的神經(jīng)功能缺損。,病理,半暗帶概念 （ischemic penumbra）缺血性腦水腫 （ischemic e

13、dema）,,腦動脈硬化性血栓形成性腦梗死,,,“半暗帶”缺血區(qū),梗死灶,類型,大面積梗死分水嶺梗死出血性梗死多發(fā)性梗死,腦動脈硬化性血栓形成性腦梗死,臨床表現(xiàn),多見于老年人，長期高血壓，動脈硬化,有 糖尿病史急性或亞急性起病，常于安靜狀態(tài)下起病神經(jīng)系統(tǒng)定位體征明確發(fā)病前常有短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）史,腦動脈硬化性血栓形成性腦梗死,臨床類型,完全性卒中 (complete stroke)進(jìn)展性卒中 (progre

14、ssive stroke)可逆性缺血性神經(jīng)功能缺失(reversible ischemic neurological deficit, RIND),腦動脈硬化性血栓形成性腦梗死,診斷,病史神經(jīng)系統(tǒng)定位體征頭顱CT 或 MRI,腦動脈硬化性血栓形成性腦梗死,腦梗塞的頭顱CT,,,定義： 是指各種栓子（血液中各種異常固體、液體、氣體）隨血流進(jìn)入腦動脈造成血流阻塞引起相應(yīng)供血區(qū)腦組織壞死而造成腦功能障礙。,腦 栓 塞,Cer

15、ebral embolism,治 療 原 則,去除血栓或防止血栓進(jìn)展 及減少梗塞范圍,血液的凝固和溶解,凝 血 系 統(tǒng),纖 溶 系 統(tǒng),內(nèi)源性FⅨaFⅧ,外源性FⅦFⅢ,Ⅹ,,,,,凝血酶,,纖維蛋白,,,纖溶酶原,,,纖溶酶,,纖溶酶原激活抑制酶(PAI),,,,纖維蛋白溶解產(chǎn)物,Ⅹa,凝血酶原,纖溶酶原激活酶(PA),,uPAR,尿激酶纖溶酶原激活酶(u-PA),纖維蛋白原,T-PA,,★ 腦血栓形成

16、和腦栓塞急性期的藥物治療,缺血性腦血管?。ㄈ毖阅X卒中）：腦血栓形成和腦栓塞 （1）興奮性氨基酸（EAA）→釋放→腦外EAA↑→突觸后EAA受體過度激活→Na＋、Cl－和H2O被動進(jìn)入腦內(nèi)→神經(jīng)細(xì)胞急性腫脹、壞死（2）Ca內(nèi)流和內(nèi)Ca釋放↑→腦內(nèi)Ca↑→干擾線粒體氧化磷酸化→影響能量產(chǎn)生→腦血管收縮→梗死灶擴(kuò)大（3）氧自由基和炎性因子產(chǎn)生→炎癥反應(yīng)→直接損傷腦細(xì)胞（4）激活細(xì)胞凋亡過程,缺血性腦血管病藥物治療★,1. 溶栓治療

17、2. 抗血小板聚集藥物治療 3. 抗凝藥物治療 4. 降纖藥物治療 5. 神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)藥物治療,一、 缺血性腦血管病的西醫(yī)治療 ★,1.溶栓治療,腦梗死組織周邊存在半暗帶是缺血性腦血管病現(xiàn)代治療的基礎(chǔ)，即使是腦梗死早期，病變中心部位已是不可逆性損害，但是及時(shí)恢復(fù)血流和改善組織代謝就可以搶救梗死周圍僅有功能改變的半暗帶組織，避免形成壞死。因此，在有效時(shí)間窗內(nèi)及時(shí)進(jìn)行溶栓治療可使血供得到恢復(fù)，挽救腦梗死壞死區(qū)周邊部缺血半暗帶內(nèi)尚未壞

18、死的細(xì)胞，使其功能逆轉(zhuǎn)。目前藥物主要有重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)、酰化纖溶酶原鏈激酶激活劑復(fù)合物(APSAC) 、尿激酶(UK)、鏈激酶(SK)和尿激酶原(pro-UK)等，主要的給藥方法有靜脈途徑和動脈途徑等。其中3 h內(nèi)靜脈使用rt-PA　已被證明是目前急性腦梗死最有效的特異性藥物治療方法。由于其增加出血的風(fēng)險(xiǎn)及狹窄的治療時(shí)間窗，使其在臨床的廣泛應(yīng)用受到限制。目前世界上不到4％的患者使用這種方法。,治療建議： ①

19、靜脈溶栓： 經(jīng)過嚴(yán)格選擇的發(fā)病3~4.5 h內(nèi)的急性缺血性腦血管病患者應(yīng)采取靜脈溶栓治療，首選rt-PA 09 mg/kg,總量不超過90 mg。無條件采用rt-PA時(shí)，可用尿激酶替代，劑量100～150萬IU，溶于09％ NaCl溶液 100～200 ml中，維持靜脈滴注30 min;對于發(fā)病3～6 h患者，也可考慮使用尿激酶溶栓治療，但應(yīng)嚴(yán)格選擇;基底動脈血栓形成的溶栓治療時(shí)間窗和適應(yīng)證可以適當(dāng)放寬;② 動脈溶栓：

20、 動脈內(nèi)溶栓是將導(dǎo)管放置至阻塞的腦血管，溶栓劑直接灌注至血栓局部，在局部形成較高濃度。選擇發(fā)病6 h內(nèi)的大腦中動脈梗死患者，不適合使用靜脈溶栓者可進(jìn)行動脈溶栓。優(yōu)點(diǎn)是用藥量少，可以在監(jiān)視器下直接觀察溶栓過程，使治療效果得到保證，使用藥物相對個(gè)體化和精確化并減少出血機(jī)會。,溶栓治療,★ 溶栓藥物的效果主要取決于 治療的時(shí)間窗① 早期認(rèn)為應(yīng)在腦梗塞發(fā)病后6～48h內(nèi)進(jìn)行早期溶栓治療；② 后強(qiáng)調(diào)6

21、h以內(nèi)的超早期溶栓治療；③ 近年，更強(qiáng)調(diào)3~4.5h以內(nèi)的超超早溶栓治療的重要意義。溶栓藥物主要是有出血并發(fā)癥，特別是并發(fā)顱內(nèi)出血，而影響了溶栓藥物在臨床的應(yīng)用。,急性缺血性卒中發(fā)病后6小時(shí)內(nèi)應(yīng)用rt-PA溶栓 可以改善功能結(jié)局 （Lancet. 2012 Jun 23;379(9834):2352-63.） 

22、 (一),背景：年齡小于80歲且發(fā)病后4.5小時(shí)的急性缺血性卒中患者進(jìn)行溶栓是有益的。第三次國際卒中試驗(yàn)（IST-3）試圖明確卒中患者的治療獲益時(shí)間是否可以從發(fā)病后4.5小時(shí)擴(kuò)展到6小時(shí)。,急性缺血性卒中發(fā)病后6小時(shí)內(nèi)應(yīng)用rt-PA溶栓 可以改善功能結(jié)局 (二),方法：本實(shí)驗(yàn)為國際化、多中心、隨機(jī)、開放性治療試驗(yàn)，患者分成治療

23、組和對照組，治療組患者靜脈應(yīng)用0.9mg/kg重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）。主要分析了患者存活和獨(dú)立生活的比例，定義6個(gè)月時(shí)滿足牛津殘障評分（OHS）結(jié)果為0-2分的患者符合要求。這項(xiàng)研究的注冊號為ISRCTN25765518。,急性缺血性卒中發(fā)病后6小時(shí)內(nèi)應(yīng)用rt-PA溶栓 可以改善功能結(jié)局 (三),結(jié)論：在第三

24、次國際卒中試驗(yàn)（IST-3）納入的各種患者中，盡管存在早期風(fēng)險(xiǎn)，但在發(fā)病后6小時(shí)內(nèi)溶栓可以改善功能結(jié)局。老年患者的受益程度并不降低。,2014 急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療中國專家共識,中華醫(yī)學(xué)雜志.2014,94(27):2097-2101.由中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會卒中預(yù)防與控制專業(yè)委員會介入學(xué)組和急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療中國專家共識組制

25、訂的《急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療中國專家共識》發(fā)布，全文將刊登于7月15日的《中華醫(yī)學(xué)雜志》。共識由北京天壇醫(yī)院高峰教授執(zhí)筆，第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院陳康寧教授、北京天壇醫(yī)院繆中榮教授、王擁軍教授、第三軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院帥杰教授等多位專家參與了共識制訂。,,NEW,共識摘要如下：,急性缺血性卒中(AIS)治療的關(guān)鍵在于盡早開通閉塞血管、恢復(fù)血流以挽救缺血半暗帶組織。目前AIS早期血管開通治療方法主要是藥物治療（靜脈溶栓），但由于嚴(yán)格的

26、時(shí)間窗限制(3～4.5h)，且合并大動脈閉塞再通率低(13%～18%)，能夠從此項(xiàng)治療中獲益的患者不到3%，90d病死率和致殘率高達(dá)21%和68%，治療效果并不令人滿意。近年來一些新的血管內(nèi)治療器械（支架取栓裝置以及血栓抽吸裝置等）相繼應(yīng)用于臨床，顯著提高了閉塞血管的開通率，血管內(nèi)治療（動脈溶栓、血管內(nèi)取栓、血管成形支架術(shù)）顯示了良好的應(yīng)用前景。但在目標(biāo)人群及時(shí)間窗選擇、最佳治療流程、遠(yuǎn)期獲益等方面尚缺乏肯定的臨床隨機(jī)對照研究的支持

27、，在相當(dāng)長一段時(shí)間內(nèi)AIS血管內(nèi)治療可能仍將作為靜脈溶栓禁忌或靜脈溶栓無效的大動脈閉塞患者的一種補(bǔ)充或補(bǔ)救性治療手段。,2 .抗血小板聚集藥物治療,抗血小板治療是通過多種途徑抑制血小板聚集，預(yù)防血栓形成從而降低缺血性腦血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的治療方法?？寡“寰奂幬镏饕ò⑺酒チ?Aspirine)、噻氯匹啶(Tidcopidine)、氯吡格雷、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等藥物。研究證明，抗血小板治療使嚴(yán)重血管事件的相對危險(xiǎn)度下降22％，

28、死亡率減少15‰。一項(xiàng)歐洲卒中預(yù)防試驗(yàn)(Esps-2,European Stroke Prevention Trial)結(jié)果顯示，阿司匹林和雙嘧達(dá)莫緩釋劑的聯(lián)合應(yīng)用比單獨(dú)使用其中一種藥物的預(yù)防效果更好，且不增加出血等不良反應(yīng)。另外，我國也對21106例急性腦梗死患者進(jìn)行了阿司匹林效果的研究，顯示阿司匹林可明顯降低卒中的再發(fā)率，且不增加出血性卒中的發(fā)生率。腺苷受體拮抗劑噻氯匹啶主要抑制二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集，在增高PGI2

29、水平的同時(shí)可降低TXA2的水平。氯吡格雷與噻氯匹啶化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，能抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集。因此這類藥比阿司匹林的抗血小板作用更強(qiáng)，在缺血性腦卒中的預(yù)防作用已受到廣泛重視。抗血小板藥物的應(yīng)用，應(yīng)需要根據(jù)患者的接受程度及實(shí)際情況(包括經(jīng)濟(jì)情況等)做出合理選擇。,建議藥物用量：① 單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林的劑量為75～325 mg/d，頓服;② 聯(lián)合用藥：阿司匹林50 mg加雙嘧達(dá)莫緩釋劑400 mg， 1次/d，頓服;③ 有條件者

30、，高危人群或?qū)Π⑺酒チ植荒苣褪苷呖蛇x用氯吡格雷，75 mg/d;④ 阿司匹林與氯吡格雷合用：二者聯(lián)合應(yīng)用是冠狀動脈支架、顱內(nèi)動脈支架置入術(shù)后和不穩(wěn)定型心絞痛的治療選擇，但在卒中的防治方面，該聯(lián)合尚未取得有益的證據(jù)。,抗血小板聚集藥物治療,阿司匹林是急性期抗血小板治療的基本用藥★,,,對于不進(jìn)行溶栓治療的急性缺血性卒中患者，應(yīng)該使用阿司匹林，初始劑量為150一325 mg/d,《缺血性腦血管病阿司匹林規(guī)范應(yīng)用共識》,溶栓治療的急性缺血性

31、卒中患者，應(yīng)該在溶栓治療24h后使用阿司匹林，劑量為100一300 mg/d,,,如阿司匹林使用有禁忌證或療效欠佳，可考慮使用氯吡格雷、培達(dá)等,3 .抗凝藥物治療,目前常用的抗凝藥物有： 普通肝素、低分子肝素、華法令、類肝素等,　抗凝治療既是缺血性腦血管病的治療措施，又是二級預(yù)防措施，抗凝治療能減少缺血性腦血管病患者深靜脈血栓形成、肺栓塞的發(fā)生以及缺血性腦血管病的復(fù)發(fā)，但這些效果被相應(yīng)增加的顱內(nèi)出血及顱外出血所抵消。 預(yù)

32、防心源性栓塞的發(fā)生是抗凝劑的主要用途，心房纖顫患者是抗凝治療的主要受益者。,用藥建議：① 一般急性腦梗死患者不推薦常規(guī)立即使用抗凝劑;② 使用溶栓治療的患者，一般不推薦在24 h內(nèi)使用抗凝劑;③ 如無出血傾向、嚴(yán)重肝腎疾病、BP>180/100 mm Hg等禁忌證時(shí)，在有人工心臟瓣膜、心房纖顫、心肌梗死伴附壁血栓、左心房血栓形成、長期臥床的腦梗死患者可考慮選擇性使用抗凝劑。,抗凝藥物治療,4 .降纖藥物治療,研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死

33、急性期血漿中纖維蛋白和血漿黏滯度增高。蛇毒制劑可以顯著降低血漿纖維蛋白原水平，增加纖溶活性及促進(jìn)血栓溶解作用，更適用于合并高纖維蛋白原血癥的患者。值得注意的是纖維蛋白原降至13 g/L以下時(shí)增加出血傾向。常用降纖藥物有巴曲酶、降纖酶、蚓激酶、蘄蛇酶等。中國腦血管病指南建議： ① 腦梗死早期(別是12 h以內(nèi))選用降纖藥物治療;高纖維蛋白血癥患者更應(yīng)積極降纖治療; ② 應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、禁忌證。,5. 神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)藥物治療,研

34、究發(fā)現(xiàn)，鈣離子內(nèi)流、興奮性氨基酸和自由基損傷在缺血、缺氧后腦細(xì)胞的損傷中起重要作用，應(yīng)用相應(yīng)的藥物對抗這些機(jī)制將有利于減輕缺血、缺氧性損傷，改善腦卒中的預(yù)后。目前常用的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑有鈣通道阻滯劑、興奮性氨基酸拮抗劑、細(xì)胞膜穩(wěn)定劑、自由基清除劑等。,5.1 鈣通道阻滯劑(CCB)：CCB能阻止Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)引起各組織系統(tǒng)的平滑肌松弛，減輕各器官系統(tǒng)中因缺血造成的細(xì)胞毒性作用。常用藥物包括尼莫地平、尼卡地平、氟桂利嗪、依拉地平等

35、。,,神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)藥物治療,5.2 興奮性氨基酸調(diào)控藥物：■ 腦缺血后產(chǎn)生的主要病理過程為神經(jīng)元能量代謝障礙,突觸前膜去極化,囊泡內(nèi)谷氨酸釋放增加?！?谷氨酸進(jìn)一步激活興奮性氨基酸受體,導(dǎo)致受體門控鈣通道開放,鈣離子內(nèi)流,引起胞漿和胞核內(nèi)一系列病理反應(yīng),最終導(dǎo)致細(xì)胞骨架崩解,神經(jīng)元壞死。此外,線粒體鈣超載誘發(fā)線粒體破壞,激活下游凋亡通路,引起細(xì)胞凋亡。因此,調(diào)控興奮性氨基酸活性是治療的關(guān)鍵?！?目前,一些調(diào)節(jié)谷氨酸受體、抑制

36、谷氨酸釋放的藥物在基礎(chǔ)以及臨床實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出抗腦缺血作用,如谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑、谷氨酸釋放抑制劑、γ 2 氨基丁酸(GABA) 受體激動劑、5-HT1受體激動劑等。,神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)藥物治療,5.3 細(xì)胞膜穩(wěn)定劑：① 胞磷膽堿是卵磷脂合成過程的中間產(chǎn)物，腦缺血后磷脂酶A2水解卵磷脂,產(chǎn)生花生四烯酸和溶血卵磷脂，花生四烯酸氧化代謝產(chǎn)生反應(yīng)性氧自由基和脂質(zhì)過氧化物介導(dǎo)損傷;而溶血卵磷脂可抑制卵磷脂生物合成酶,破壞卵磷脂合成。胞二磷膽堿可以減少溶血

37、卵磷脂的產(chǎn)生,恢復(fù)缺血時(shí)卵磷脂合成;抑制磷脂酶A2活性,減少花生四烯酸聚集;增加腦血流,恢復(fù)鈉鉀ATP酶活性,從而保護(hù)缺血后神經(jīng)元; ② 神經(jīng)節(jié)苷脂(GMI)：可穿透血腦屏障,嵌入細(xì)胞膜,穩(wěn)定各種酶的活性,起著保護(hù)細(xì)胞膜的作用,維持細(xì)胞內(nèi)外離子平衡,防止細(xì)胞內(nèi)鈣積聚,增強(qiáng)抗氧化酶的活性,降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng),消除自由基對細(xì)胞膜的損害,減少興奮性氨基酸的釋放,減輕由興奮性氨基酸引發(fā)的神經(jīng)毒性,減輕腦水腫,增加受損腦組織血流量,促進(jìn)軸

38、突生長,提高神經(jīng)細(xì)胞存活率,調(diào)節(jié)突觸的信號傳導(dǎo),改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度,促進(jìn)腦電活動的恢復(fù),從而減低腦損傷后的繼發(fā)性神經(jīng)毒性,增強(qiáng)神經(jīng)營養(yǎng)活性,加強(qiáng)神經(jīng)重構(gòu),促進(jìn)腦損傷后的恢復(fù),從而達(dá)到治療目的。,神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)藥物治療,5.4 自由基清除劑：自由基清除劑(Tirilazad)可減輕缺血性損傷,特別是再灌注后腦損傷。Tirilazad具有強(qiáng)抗實(shí)驗(yàn)性腦缺血作用,能降低MCAO大鼠腦梗死體積，抑制自由基，阻斷興奮性氨基酸釋放等。最近研究較多的是

39、依達(dá)拉奉，是一種自由基捕獲劑，能抑制黃嘌呤氧化酶、次黃嘌呤氧化酶活性，刺激前列環(huán)素生成，減少炎癥介質(zhì)白三烯，降低腦自由基濃度，縮小缺血半暗帶發(fā)展或梗死的面積，并抑制遲發(fā)性神經(jīng)元的死亡。 缺血性腦血管病的治療還包括血壓、血糖、血脂等危險(xiǎn)因素的管理、低溫治療、神經(jīng)介入治療等。以上探討的藥物治療是缺血性腦血管病治療中的一部分，但針對具體患者、具體疾病，應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化、綜合治療原則。,神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)藥物治療,新型抗凝藥物研究展望,抗凝藥物的發(fā)展簡

40、史,Alban. Eur J Clin Invest 2005,,有效、安全、方便,1930s,1940s,1980s,1990s,2000s,普通肝素: 多個(gè)作用靶點(diǎn)，注射,VKAs: 多個(gè)作用靶點(diǎn)，口服,LMWHs: 多個(gè)作用靶點(diǎn)，皮下注射,直接凝血酶抑制劑: 單個(gè)靶點(diǎn)，口服和注射,間接Xa因子抑制劑:雙靶點(diǎn)，注射,直接Xa因子抑制劑單個(gè)靶點(diǎn)，口服,現(xiàn)在,DTIs, direct thrombin inhibitors（直接凝血

41、酶抑制劑）,新型抗凝藥物的研發(fā),外源性凝血途徑,,,,,,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,VIIa,,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,組織因子,內(nèi)源性凝血途徑,Xa因子－理想的作用靶點(diǎn),Xa因子抑制劑只是減少凝血酶（IIa因子）的產(chǎn)生，而不會影響已經(jīng)生成的凝血酶，因此不會影響初級止血功能。一分子Xa因子會催化產(chǎn)生1000分子的凝血酶。理論上講

42、，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更強(qiáng)的抗凝作用。Xa因子作用單一（促凝和促炎），而凝血酶作用復(fù)雜（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。從理論上講，抑制凝血酶比抑制Xa因子具有更多抗凝以外的不確定的多效性。Xa因子抑制劑有更寬的治療窗。,McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:1042–57,Esmon, ISTH 2005,Ieko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612,,

43、,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa),低分子肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制劑,2008,2002年磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)入

44、臨床,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,磺達(dá)肝癸鈉：間接Xa因子抑制劑,磺達(dá)肝癸鈉抗凝機(jī)制,外源性凝血途徑,,,,,,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,VIIa,,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,組織因子,內(nèi)源性凝血途徑,,戊糖,抗凝血酶III,,,磺達(dá)肝癸鈉,借助抗凝血酶間接抑制Xa因子

45、 ——只抑制游離的Xa因子皮下注射臨床試驗(yàn)中,血小板減少癥發(fā)生率與依諾肝素相當(dāng)(2–4.9% vs. 3–5.3%)無需進(jìn)行凝血功能監(jiān)測與依諾肝素相比：磺達(dá)肝癸鈉預(yù)防骨科大手術(shù)后VTE的療效優(yōu)于依諾肝素或與依諾肝素相當(dāng)可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)在單個(gè)研究中，磺達(dá)肝癸鈉組的出血事件發(fā)生率有增加趨勢，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異在薈萃分析中，磺達(dá)肝癸鈉組大出血事件發(fā)生率要高于依諾肝素組 (2.7% Vs.1.7%,P=

46、0.008),1.Arixtra®. Summary of product characteristics2.Turpie AG, et al. Arch Intern Med. 2002;162:1833-1840.3.Drugs 2004;64(14):1575-1596.,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈

47、間接Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa),低分子肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制劑,2008,2008年利伐沙班進(jìn)入臨床,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纖維蛋白,纖

48、維蛋白原,,,,,,,,,,,利伐沙班Rivaroxaban,,利伐沙班—直接Xa因子抑制劑,利伐沙班：第一個(gè)口服直接Xa因子抑制劑,商品名：拜瑞妥（Xarelto®) 通用名：利伐沙班（Rivaroxaban) 特異性、競爭性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游離的、纖維蛋白結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原酶復(fù)合物的Xa因子對血小板聚集無直接作用，不會影響止血過程,Roehrig S et al

49、. J Med Chem 2005;48:5900–8; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514–21.,,,噁唑烷酮(母核）,5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺,人Xa因子與利伐沙班的復(fù)合物,,,利伐沙班具有可預(yù)測的藥代動力學(xué)性質(zhì),生物利用度高 (10mg，接近100%)快速起效（給藥后2－4小時(shí)血

50、藥濃度達(dá)峰值）平均終末半衰期 7－11小時(shí)（≥60歲老年人：11－13小時(shí)）與藥物之間相互作用小雙通道排泄1/3以原型從腎臟排泄 2/3 以無活性代謝物從肝臟代謝（利伐沙班為CYP3A4 及P－gp的底物）多次給藥后無蓄積 無主要或活性代謝物不受食物影響無需凝血功能監(jiān)測,Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; Clin Pharmacol Ther 2005; Blood 2

51、006; Weinz et al. ISSX 2004,NSAIDs, non-steroid anti-inflammatory drug,利伐沙班具有可預(yù)測的藥效學(xué)性質(zhì)（I、II期臨床研究）,在健康人群和骨科大手術(shù)的患者中，利伐沙班血藥濃度和凝血酶原時(shí)間的關(guān)系是一致的,健康人群 (I期),骨科大手術(shù)患者（ II期）,利伐沙班血藥濃度 (µg/l),,,,,,,,,,,,0,100,200,300,400,500,600,7

52、00,800,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

53、,,,利伐沙班血藥濃度(µg/l),,,,,,,,,0,100,200,300,400,500,600,凝血酶原時(shí)間 (s),,,,,,,,0,10,20,30,40,50,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

54、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; Graff et al. J Clin Pharmacol 2007; Mueck et al. Clin Pharmacokinet 2008,利伐沙班對Xa因子活性的抑制呈劑量依賴性，導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間延長和抑制凝血酶的產(chǎn)生利伐沙班的血藥濃度與藥效學(xué)作用密切相關(guān)，

55、也就是延長凝血酶原時(shí)間和抑制凝血酶產(chǎn)生,凝血酶原時(shí)間 (s),直接Xa因子抑制劑（利伐沙班）,低分子肝素（依諾肝素）,預(yù)防全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥（VTE）的療效：,顯著優(yōu)于,1.New England Journal of Medicine 2008;358(26):2765-2775.2. Lancet 2008:372:31-39.3. New England Journal of Medicine 200

56、8;358(26):2776-2786.4. Lancet 2009 May,研究結(jié)果,與依諾肝素相比:全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)RECORD 1中，利伐沙班使主要療效終點(diǎn)－所有VTE的相對危險(xiǎn)度下降70％（P<0.001)1RECORD 2中，利伐沙班使主要療效終點(diǎn)－所有VTE的相對危險(xiǎn)度下降79％（P<0.0001)2全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)RECORD 3中，利伐沙班使主要療效終點(diǎn)－所有VTE的相對危險(xiǎn)度下降49％ （P&l

57、t;0.001)3RECORD 4中，利伐沙班使主要療效終點(diǎn)－所有VTE的相對危險(xiǎn)度下降31.4％（P=0.012)4,RECORD研究結(jié)果表明：利伐沙班組出血事件發(fā)生率與依諾肝素組相當(dāng)，均很低無利伐沙班導(dǎo)致肝臟損傷的證據(jù)利伐沙班組心血管事件發(fā)生率非常低，與依諾肝素組相當(dāng),利伐沙班安全性與依諾肝素相當(dāng),總結(jié),傳統(tǒng)的抗凝藥物由于自身的局限性而并非臨床最佳選擇臨床急需新型、療效可預(yù)測的口服抗凝藥物利伐沙班是全球第一個(gè)口服直接X

58、a因子抑制劑，具備理想抗凝藥物的特點(diǎn)：口服，一天一次起效快速（給藥后2－4小時(shí)達(dá)到血藥濃度峰值）固定劑量生物利用度高（10mg，生物利用度接近100％）治療窗寬無需監(jiān)測與食物、藥物相互作用小預(yù)防全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的療效顯著優(yōu)于依諾肝素，而安全性與依諾肝素相當(dāng)。,拜瑞妥獲批的首個(gè)適應(yīng)證,【適應(yīng)證】 用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患 者，以預(yù)防靜脈血栓形成（VTE）。,,二、缺血性腦血管病的中醫(yī)

59、治療,(一)、 降纖溶栓藥 這類藥物中以蛇類、水蛭和地龍研究得較多蛇 包括各類毒蛇，如蝮蛇、白花蛇、烏梢蛇和眼鏡蛇等，蛇有祛風(fēng)通絡(luò)和護(hù)肝止痙的作用治療中風(fēng)有名的古方，組方中有蛇者，如人參再造丸、回天再造丸、再造丸、舒風(fēng)再造丸、活絡(luò)丸、大活絡(luò)丸、人參搜風(fēng)丸等。水蛭 具有破血逐瘀之功，是治療中風(fēng)的常用藥物，治療中風(fēng)各種古方組方中有水蛭者如麝香抗栓丸。地龍 有竄通經(jīng)絡(luò)和熄風(fēng)止痙的作用，治療中風(fēng)有名的古方在組方中有

60、地龍者，如醒腦再造丸、回天再造丸、舒風(fēng)再造丸、麝香抗栓丸、大活絡(luò)丸、小活絡(luò)丸，還有王清任醫(yī)林改錯(cuò)中有名的補(bǔ)陽還五湯。,1. 蛇毒制劑 蛇毒是含蛋白質(zhì)的混合物，有20多種氨基酸，具有蛋白質(zhì)的特性多種酶的作用，由蝮蛇毒中提取的一種酶制劑，稱為蝮蛇抗栓酶蝮蛇抗栓酶(Svate) 有大連蝮蛇抗栓酶、清栓酶、精制蝮蛇抗栓酶、江浙蝮蛇抗栓酶和去纖酶等。藥理作用: Svate是以精氨酸酯酶為主的復(fù)合酶制劑，含有精氨酸酯酶活性的激肽釋放酶(K

61、alliknein)，這種酶有抗凝溶栓去纖降脂擴(kuò)張血管，改善腦循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)的作用。,力源精純抗栓酶(Liyuan pure lysoethrombusase) 又名注射用降纖酶，是以我國尖吻蝮蛇(又名五步蛇)蛇毒為原料，經(jīng)現(xiàn)代生物技術(shù)分離純化而精制的蛇毒制劑。藥理作用: 力源精純抗栓酶為纈氨酸蛋白水解酶，能直接作用于血中的纖維蛋白-鏈釋放出肽A，此時(shí)生成的肽A血纖維蛋白體的纖溶系統(tǒng)，誘發(fā)t-PA的釋放，增強(qiáng)t-P

62、A的活性，促進(jìn)纖溶酶的生成，使已形成的血栓得以迅速溶解由于降低了血中纖維蛋白原，產(chǎn)生明顯的抗凝效果，可防止血栓再形成另外，還可降低血液粘度和降低血小板聚集，進(jìn)而清理疏通和改善微循環(huán)，使缺血部位的功能得以恢復(fù)，本品不含出血毒素，因此很少引起出血并發(fā)癥 。,海王降纖酶(DF-Neptun) 取材于尖吻蝮蛇毒素，是單一成分蛋白水解酶。藥理作用: 海王降纖酶促使t-PA釋放，激活纖溶酶原，促使體內(nèi)纖溶酶原抑制物P

63、AI(Plasminogen Activator Inhibitor)等纖溶酶抑制因子的濃度降低，從而增強(qiáng)纖溶系統(tǒng)的活性，使血栓快速溶解。 海王降纖酶還有選擇性地促使血纖維蛋白原降解，使其濃度降至一定水平，減少血栓形成的基質(zhì)，進(jìn)而阻止血栓形成和抑制血栓增大。另外，還可降低血液粘度抑制血小板和紅細(xì)胞聚集，從而改善微循環(huán)。,抗血栓素(ATX-) 是從眼鏡蛇毒中提取的抗凝物質(zhì)。藥理作用: ATX具

64、增強(qiáng)纖溶活性激活纖溶酶原-纖溶酶系統(tǒng)的作用，使纖維蛋白原溶解轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白原的降解產(chǎn)物，降低纖維蛋白原，有效地降低了血漿粘度，有利于梗塞區(qū)功能的恢復(fù)中藥蛇毒制劑治療腦梗塞，與西藥溶栓藥一樣強(qiáng)調(diào)治療時(shí)機(jī)是取得療效的關(guān)鍵。蛇毒制劑的出血并發(fā)癥明顯低于西藥溶栓藥，應(yīng)用時(shí)一定要經(jīng)頭CT或MRI排除顱內(nèi)出血，無出血素質(zhì)或出血性疾病者 。,2.水蛭制劑 鮮水蛭(Hirudo) 主要含水蛭素(Hirudin)。有破血逐瘀之功效.藥理作用:

65、 水蛭有抗凝溶栓擴(kuò)張血管和改善微循環(huán)的作用?，F(xiàn)應(yīng)用于臨床的水蛭制劑:(1) 抗卒丸 系水蛭制劑，有報(bào)道119例腦梗塞和7例腦出血恢復(fù)期患者，CT改善時(shí)間30天以內(nèi)者半數(shù)以上，明顯高于對照組。 認(rèn)為水蛭有明顯的抗凝作用，不適于出血性中風(fēng)患者(2) 血栓心脈寧:組方有川芎,丹參,水蛭等；(3) 疏血通注射液:藥物組成為水蛭地龍等；(4) 通心絡(luò)膠囊:藥物組成有人參、水蛭、全蝎等。,3.地龍制劑 性善竄通，有通經(jīng)

66、活絡(luò)之功效(1) 蚓激酶(Lumbrokionase)是由特殊品種蚯蚓用生化分離技術(shù)制備的水解蛋白酶，是一種多分酶制劑，分別屬于兩種類型酶，即纖維蛋白溶酶原激活物(Plasminogen Activator)和纖維蛋白溶酶(Plasmin)。是一種降纖和溶栓藥物。藥理作用: 主要是纖維蛋白溶酶原激活物和纖維蛋白溶酶，都是溶解血栓的重要物質(zhì)，它還含有類似t-PA的成分，使蚓激酶具有一種特性，在纖維 蛋白存在時(shí)，才能夠起作

67、用因此，不會出現(xiàn)高纖溶狀態(tài)時(shí)的出血傾向，此特性優(yōu)于尿激酶和鏈激酶另外，它還可降低纖維蛋白原含量，抑制纖維蛋白原生成纖維蛋白，并有降低血粘度和血小板聚集的作用。目前臨床應(yīng)用的幾種蚓激酶：百奧蚓激酶、普恩復(fù)和博洛克等.,(2) 地龍粗制劑或復(fù)方: 補(bǔ)陽還五湯 (現(xiàn)有消栓口服液)，藥物組成: 有黃芪、歸尾、川芎、赤芍、地龍、桃仁等。小洛絡(luò)丸: 藥物組成有 膽南星、地龍、草烏、麝香、沒藥等。此方對腦血管病后遺的半身不遂，麻木

68、疼痛效果較好。大活絡(luò)丸: 藥物組成有 人參、茯芩、地龍、蘄蛇等50味中藥. 據(jù)曲戈霞選用ADP誘導(dǎo)體外血小板聚集實(shí)驗(yàn)、血粘度實(shí)驗(yàn)、復(fù)鈣實(shí)驗(yàn)測定、凝血酶原實(shí)驗(yàn)測定及纖溶活性測定等，五項(xiàng)測試指標(biāo)對比較常用的50種活血化瘀中藥進(jìn)行篩選，證明其中： 具有強(qiáng)烈抗凝溶栓活性的中藥有：白僵蠶、元胡、白附子、山豆根、姜黃、白干姜等6種；具有部分抗凝作用的中藥有當(dāng)歸、黃芪、五靈脂、牛膝、桂枝、益母草、紅花、桃仁等26種 .,（二

69、） 擴(kuò)張血管藥物,銀杏葉及銀杏葉制劑 銀杏樹又名百果樹，銀杏葉的治療作用在我國古代醫(yī)書中早有記載，銀杏葉提取物是純天然植物藥，20世紀(jì)70年代，我國已將銀杏葉提取物制成銀杏葉片，當(dāng)時(shí)取名為6911片，治療心血管疾病取得一定的療效當(dāng)時(shí)德法兩國將銀杏葉提取物用于治療腦血管病取得很好效果。1983年在銀杏葉提取物中發(fā)現(xiàn)銀杏苦內(nèi)酯(Ginkgolide)是一種高效的血小板活化因子(Platelet-activating factor，PAF