治療常見重大疾病藥物的研究進展

1、常見重大疾病治療藥物的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢,排名前三位的心臟病和腦血管疾病均與“三高” 密切相關，“三高” 即：高血糖，高血壓和高血脂因此，惡性腫瘤和“三高”是對人類生命健康威脅最大的四種疾病,對人類生命威脅最大的四類疾病,?腫瘤分為良性腫瘤和惡性腫瘤良性腫瘤：生長緩慢，腫瘤組織有完整包膜，與正常組織有明顯界限，不侵襲周圍組織，對人體危害小，主要影響是擠壓和阻塞。一般比較容易根治。惡性腫瘤：生長速度較快，腫瘤組織無包膜或者包膜不完整，

2、與周圍組織分界不明顯，在局部呈侵潤性生長，且腫瘤細胞易發(fā)生遠端轉(zhuǎn)移。癌癥：癌癥就是指惡性腫瘤。局部侵潤和遠端轉(zhuǎn)移是癌癥最重要的特征。,癌癥一般發(fā)展歷程,癌癥已成為人類的超級殺手,?2008年內(nèi)，全球新增癌癥病例為1270萬，癌癥導致的死亡人數(shù)為760萬?預計到2030年，全球新增癌癥病例將達到2600萬，死亡人數(shù)超過1700萬,癌癥已成為中國人的首要死因,?我國每年新增癌癥240萬例?每年因癌癥死亡170萬例?每分鐘4.5

3、6人患癌癥?每死亡5人中有1人死于癌癥,我國0-64周歲人口死因占比,,,手術治療,化學藥物治療（化療）,放射治療（放療）,免疫療法,癌癥治療,手術治療,手術治療仍是癌癥治療的最有效手段是多數(shù)腫瘤根治的希望●適應癥：未發(fā)生轉(zhuǎn)移或者擴散的實體瘤；所以早發(fā)現(xiàn)早治療，一般手術治療會配合其他治療方式以防范癌癥的轉(zhuǎn)移擴散,放射治療（放療）,●放射治療：利用放射線治療腫瘤的一種局部治療方法。放射線包括放射性同位素產(chǎn)生的α、β、γ射線和各類x

4、射線治療機或加速器產(chǎn)生的x射線、電子線、質(zhì)子束及其他粒子束等?！襁m應癥：與手術治療類似，適用于未發(fā)生轉(zhuǎn)移或者擴散的實體瘤,化學藥物治療（化療）,●化療：使用化學治療藥物殺滅癌細胞達到治療目的?！襁m應癥：一些有全身播撒傾向的腫瘤及已經(jīng)轉(zhuǎn)移的中晚期腫瘤；無法進行手術和放療的非實體瘤。,●免疫療法：運用生物技術和生物制劑對從病人體內(nèi)采集的免疫細胞進行體外培養(yǎng)和擴增后回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)的方法，來激發(fā)，增強機體自身免疫功能，從而達到治療腫瘤的目的

5、?！襁m應癥：適用范圍很廣,免疫療法,化學藥物治療（化療）,免疫療法,,全身治療：化療藥物或者免疫細胞可隨血液循環(huán)遍布全身絕大部分器官和組織。主要適用于有全身播撒傾向或已經(jīng)轉(zhuǎn)移的中晚期腫瘤,,單抗,新興的癌癥治療手段,小分子,大分子,細胞,,將高效抗癌小分子與載體性質(zhì)的大分子相連,,,優(yōu)勢：治療成本低，缺陷：靶向性差，毒副作用大,優(yōu)勢：具備主動或者被動靶向性，副作用較小缺陷：治療成本高,小分子,大分子,細胞,,,,根據(jù)藥物載體生物

6、可降解性分類,,根據(jù)藥物載體生物可降解性分類,?蛋白類：單抗和白蛋白單抗：參見《ADC》白蛋白：參見《基于白蛋白的藥物設計》?聚肽：聚谷氨酸和聚二肽聚谷氨酸：聚谷氨酸紫杉醇聚二肽：紫杉肽該處參見正在制作的PPT《基于大分子聚合物前藥的開發(fā)》?聚糖：未見臨床研究或應用,,根據(jù)藥物載體生物可降解性分類,?聚乙二醇：由于其載藥能力有限，有關癌癥治療的臨床開發(fā)研究較少?HPMA：該處參見正在制作的PPT《基于大分子聚合物前

7、藥的開發(fā)》,,根據(jù)藥物載體生物可降解性分類,?脂質(zhì)體：脂質(zhì)體紫杉醇等?其他納米載體鮮見進入癌癥的臨床研究,開發(fā)單抗類藥物,篩選小分子化療藥物,隨著對癌癥認識的加深,基于白蛋白的抗癌前藥開發(fā),ADC的開發(fā),借助大分子藥物載體的優(yōu)勢,基于聚肽平臺抗癌前藥開發(fā),提高小分子化療藥物的靶向性降低其毒副作用,,個性化治療（精準醫(yī)療）,精準治療,伴隨基因、蛋白質(zhì)和代謝組學的發(fā)展，診療技術更加精細,定義,1,?糖尿?。菏且唤M以慢性血

8、糖水平增高為特征的代謝異常綜合征?高血糖是由于胰島素分泌缺陷和（或）胰島素作用缺陷而引起,?糖尿病的分類：,?糖尿病的流行病學：據(jù)WHO估計，全球超過2.3億糖尿病患者,預測到2025年上升到3億我國現(xiàn)有糖尿病患者4千萬，居世界第2位（第一位是印度，第三位是美國）糖尿病已成為第三大非傳染性疾病，負擔重，威脅人類健康,?高血糖與高血脂和高血壓一樣，本身危害不大，但是其并發(fā)癥危害很大?約70%的患者死于糖尿病并發(fā)癥，其中最主要最致

9、命是心血管風險,?高血糖并發(fā)癥,●糖尿病酮癥酸中毒●高滲性非酮癥糖尿病昏迷病死率高達40%，多見于50～70歲●感染皮膚感染造成各種皮膚病，泌尿系統(tǒng)感染，呼吸系統(tǒng)感染造成肺結核發(fā)病率升高,,?高血糖并發(fā)癥,●糖尿病腎病腎小球硬化癥●糖尿病視網(wǎng)膜病變眼底改變，失明等●糖尿病性心臟病變冠心病，糖尿病心肌病，心臟自主神經(jīng)病變等●糖尿病性腦血管病變腦梗死，腦出血等,,?高血糖并發(fā)癥,●糖尿病神經(jīng)病變病變部位以周圍神經(jīng)最為

10、常見●眼部病白內(nèi)障，青光眼，黃斑病等●糖尿病足患者因末梢神經(jīng)病變，下肢動脈供血不足，以及細菌真菌感染，引起足部疼痛，皮膚深潰瘍，肢端壞疽等病變,,?目前國際上還沒有完全根治糖尿病的方法，主要是通過飲食控制和藥物降糖來達到控制血糖的目的。? 對于I型糖尿病患者只能采用胰島素治療? 對于II型糖尿病患者，根據(jù)患者情況采用不同的治療方式,? II型糖尿病的治療，對于早期確診的患者根據(jù)患者情況采用不同的治療方式一般采取三步：,? 糖

11、尿病發(fā)病機制不完全清楚?目前藥物的降糖機制主要有三點：1. 直接補充胰島素2. 促進自身胰島素功能補償3. 抑制體內(nèi)糖類代謝后兩者的靶點眾多，因此針對不同靶點藥物類型也比較多,? 糖尿病發(fā)病機制不完全清楚?目前藥物的降糖機制主要有三點：1. 直接補充胰島素2. 促進自身胰島素功能補償3. 抑制體內(nèi)糖類代謝后兩者的靶點眾多，因此針對不同靶點藥物類型也比較多,? 降糖藥物的分類中藥和西藥之分?目前西藥在糖尿病的治療中

12、占主導地位，中藥降糖品種為我國特有，在臨床上也僅用于輔助治療。?西藥降糖藥物的分類,,西藥降糖藥物的分類,降糖藥物市場規(guī)模不斷增加2014年已成為全球第3大用藥品種,銷售額增幅,(超)長效GLP-1類似物,(超)長效胰島素類似物,SGLT2抑制劑,GK激動劑,DPP-4抑制劑,,?在降糖藥物當中胰島素類藥物仍是主流除了I型糖尿病患者必須使用胰島素治療外，約80%的后期II型糖尿病患者和口服降糖藥物不理想的患者都需要通過胰島素來控

13、制血糖，因此胰島素藥物仍是當今對付糖尿病的最主要手段?在胰島素類藥物當中長效胰島素類似物是發(fā)展趨勢,(超)長效胰島素類似物,,?在降糖藥物當中胰島素類藥物仍是主流?胰島素類藥物發(fā)展歷史,(超)長效胰島素類似物,?長效胰島素類似物優(yōu)勢：患者血糖曲線平穩(wěn)，在有效降糖的同時，顯著減少夜間低血糖風險，同時注射次數(shù)減少，大大提高患者順從性實現(xiàn)長效的手段：不影響生物效應的情況下，將胰島素與載體相連，借助載體的優(yōu)勢實現(xiàn)長循環(huán)載體有：聚乙

14、二醇，白蛋白等,,?在降糖藥物當中胰島素類藥物仍是主流,(超)長效胰島素類似物,?在降糖藥物當中GLP-1類藥物機制新穎是降糖藥物發(fā)展的另一趨勢?GLP-1類藥物特點●相比于胰島素類藥物，能夠避免胰島素攝入過量導致的低血糖風險●相比單純促進胰島分泌的藥物（如磺脲類、格列奈類）具有一定的胰島β細胞保護功能,(超)長效GLP-1類似物,?GLP-1：胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種由小腸分泌的腸促胰島素，主要根據(jù)體內(nèi)的血

15、糖水平來決定分泌量。GLP-1可以根據(jù)血糖水平直接刺激胰島α細胞和β細胞的功能，增加胰島素的分泌，同時抑制胰高血糖素的釋放，從而達到血糖依賴型的降糖效果。,(超)長效GLP-1類似物,?GLP-1類似物：1）GLP-1在體內(nèi)極易被二肽基肽酶-4（DPP-Ⅳ）降解，半衰期僅1-2分鐘，GLP-1類似物首要要求就是延長其血液留存時間2）GLP-1類似物均為多肽類藥物，需要注射給藥，一定程度上降低了患者順應性基于以上兩點，GLP-1類

16、似物的發(fā)展趨勢(超)長效GLP-1類似物,(超)長效GLP-1類似物,?GLP-1類似物,2014年全球GLP-1受體激動劑藥物上市和在研情況,(超)長效GLP-1類似物,?DPP-4抑制劑類藥物GLP-1在體內(nèi)極易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，半衰期僅1-2分鐘DPP-4抑制劑是通過抑制DPP-4的活性，阻止GLP-1失活，從而提高GLP-1的降糖效果DPP-Ⅳ抑制劑最大的優(yōu)勢：可以口服給藥，相比GLP-1受體激動劑藥物

17、有更好的順應性，其降糖的有效性和安全性也得到了廣泛的共識,DPP-4抑制劑,?DPP-4抑制劑類藥物在發(fā)達國家藥物市場中，由于口服降糖藥物具有很好的患者順應性，DPP-IV抑制劑已成為糖尿病藥物市場的主要增長點。目前全球上市的DPP-Ⅳ抑制劑已達5個，分別為西格列汀（2006年）、維格列?。?007年）、沙格列?。?009年）、利拉利?。?011年），阿洛利汀（2013）。其中由默克開發(fā)2006年上市的西格列汀在2012年的銷售額

18、達40億美金,DPP-4抑制劑,?DPP-4抑制劑類藥物,2014年全球在研DPP-4抑制劑情況,DPP-4抑制劑,? SGLT2 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（SGLT2）位于腎小球近端小管細胞表面，負責對濾過葡萄糖進行重吸收，返回血液。SGLT2抑制劑能夠特異性抑制腎小球近端小管SGLT2 ，阻止對濾過葡萄糖重吸收，使得過量的葡萄糖能尿液中排出，從而直接降低血糖的藥物該類作用機制由于其非胰島素依賴性，因此可以在II型糖尿病的不同階段和部

19、分I型糖尿病患者中適用SGLT2抑制劑以口服形式用藥，且能夠維持較好的血糖控制作用,SGLT2抑制劑,SGLT2抑制劑,2014年全球SGLT2抑制劑藥物上市和在研情況,?GK藥物葡萄糖激酶(GK)在控制血糖平衡和代謝中發(fā)揮重要作用，它通過調(diào)節(jié)胰島素釋放和促進肝臟葡萄糖代謝的雙重作用機制來降低血糖。GK激動劑有望成為新一代治療2型糖尿病的藥物。目前羅氏公司的Piragliation和阿斯利康的AZD6370已相繼進入II期臨床階段

20、，有望在2020年左右上市。,GK激動劑,定義,1,高血壓的危害,2,高血壓的治療藥物,3,治療藥物研發(fā)方向,4,定義,1,?高血壓：以血壓升高為臨床表現(xiàn)的綜合癥?分為原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓原發(fā)性高血壓：以原因不明的血壓升高 為主要表現(xiàn)的臨床綜合征繼發(fā)性高血壓：由確定的其他疾病誘導的血壓升高,定義,1,原發(fā)性高血壓病因,遺傳因素：有明顯的家族聚集性，60％有高血壓家族史。環(huán)境因素： 1. 飲食：高鈉、低鈣、低鉀、高

21、蛋白質(zhì)和飲食中飽和脂肪酸或飽和脂肪酸/不飽和脂肪酸比值較高，每天飲酒超過50g。 2. 精神應激：腦力勞動者發(fā)病率高于體力勞動者；精神緊張的職業(yè)發(fā)病率高；噪聲其他因素：肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥,定義,1,繼發(fā)性高血壓常見病因,腎實質(zhì)性高血壓 腎血管性高血壓 原發(fā)性醛固酮增多癥 嗜鉻細胞瘤 皮質(zhì)醇增多癥 主動脈縮窄,高血壓的危害,2,?高血壓與高血脂和高血糖一樣，本身危害不大，但是其并發(fā)癥危害

22、很大，,高血壓的危害,2,?高血壓致殘率高,高血壓的危害,2,?高血壓致死率高,高血壓的危害,2,?高血壓不進行治療,高血壓治療藥物,3,?高血壓治療步驟,未達到目標血壓值（< 140/90 mm Hg）,,,,考慮用藥,高血壓治療藥物,3,?五類主要的降壓藥物,高血壓治療藥物,3,?機理：排鈉，減少細胞外液容量，降低血管阻力。?分類：噻嗪類、袢利尿劑、保鉀利尿劑。? 代表藥物：氫氯噻嗪、速尿、螺內(nèi)酯。,高血壓治療藥物,3,?

23、機理：抑制中樞和周圍的RAAS；降低心排量?分類：β1受體阻滯劑、非選擇性β （ β1 與β2）受體阻滯劑、兼有α受體阻滯作用的β受體阻滯劑。? 代表藥物：倍他樂克、心得安、卡維洛爾,高血壓治療藥物,3,?機理：通過阻滯細胞外鈣離子進入血管平 滑肌細胞內(nèi)，減弱興奮－收縮耦連，降低阻力血管的收縮反應性?分類：二氫吡啶類、非二氫吡啶類。? 代表藥物：硝苯地平、維拉帕米和地爾硫卓,高血壓治療藥物,3,?機理：抑制周圍和組織的血管緊張素

24、轉(zhuǎn)換酶，使血管緊張素Ⅱ生成減少；抑制激肽酶，使緩激肽降解減少?分類：巰基、羧基、磷?；?。? 代表藥物：卡托普利、依那普利、福辛普利,高血壓治療藥物,3,?機理：阻滯血管緊張素Ⅱ受體亞型 AT1，充分阻斷血管緊張素Ⅱ；阻滯AT1 負反饋引起血管緊張素Ⅱ增加，可激活AT2 ，能進一步拮抗 AT1 的生物學效應? 代表藥物：氯沙坦、纈沙坦,高血壓治療藥物,3,國際高血壓藥物發(fā)展歷程,,,,高血壓治療藥物,3,不同機理高血壓藥品的優(yōu)劣勢比

25、較,治療藥物研發(fā)方向,4,?高血壓的治療原則是運用最小的有效劑量獲得最佳臨床療效，并將不良反應降到最低，因此為避免靶器官損傷，提升降壓效果而不增加不良反應率?目前各類降壓藥各有利弊，復方制劑實現(xiàn)聯(lián)合用藥，降低單一藥物的用藥劑量，且方便服用，具有更好的依從性，成為高血壓藥物研發(fā)的方向,單片復方制劑成為近年來高血壓藥物開發(fā)主要方向,定義,1,高血脂的危害,2,降血脂藥分類,3,治療藥物研發(fā)方向,4,定義,1,?各種原因?qū)е碌难逯心懝檀?/p>

26、或甘油三酯水平升高的一種疾病?分為原發(fā)性高血脂和繼發(fā)性高血脂原發(fā)性高血脂：繼發(fā)性高血脂：,定義,1,?各種原因?qū)е碌难逯心懝檀蓟蚋视腿ニ缴叩囊环N疾病?分為原發(fā)性高血脂和繼發(fā)性高血脂,高血脂的危害,2,高血脂的危害,高血脂的危害,2,高血脂的危害,降血脂藥的分類,3,?降血脂藥物治療目的：降低膽固醇（ TC）、甘油三酯（TG）、極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)，提高高密度脂蛋白（HDL)。,降血脂藥的

27、分類,3,?按降血脂功能可分為4類1）降總膽固醇2）主要降總膽固醇兼降甘油三酯3）降甘油三酯4）主要降甘油三酯兼降總膽固醇,降血脂藥的分類,3,?按作用靶點及藥物結構特征分類1）膽酸螯合劑2） HMG-CoA還原酶抑制劑3）煙酸及其衍生物4）貝特類5）普羅布考7）泛硫乙胺8）彈性酶8）不飽和脂肪酸，9）其他,降血脂藥的分類,3,?根據(jù)主要治療側(cè)重點的不同可分為兩大類 第一、以降低血總膽固醇和低密度脂蛋白為主的

28、藥物1） HMG-CoA還原酶抑制劑又稱為他汀類，是目前臨床應用最廣，療效最好的降血脂藥物●抑制膽固醇體內(nèi)合成●降低血漿LDL和VLDL●升高HDL,降血脂藥的分類,3,?根據(jù)主要治療側(cè)重點的不同可分為兩大類 第一、以降低血總膽固醇和低密度脂蛋白為主的藥物1） HMG-CoA還原酶抑制劑臨床常用他汀類：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀和氟伐他汀等該類藥物常見副作用：一是因HMG-CoA受抑制而引起體內(nèi)

29、代謝障礙；二是直接毒性作用，如鼻炎，頭疼，關節(jié)炎，胸痛，失眠，流感綜合癥等,降血脂藥的分類,3,?根據(jù)主要治療側(cè)重點的不同可分為兩大類 第一、以降低血總膽固醇和低密度脂蛋白為主的藥物2）膽酸螯合劑主要為陰離子結合樹脂，在腸道與膽酸不可逆結合，經(jīng)糞便排出，這樣可以達到：●降低脂質(zhì)的腸道吸收●增加肝臟消耗膽固醇合成膽酸，降低血液TC和LDL●通過腸道HDL合成增加血漿HDL,降血脂藥的分類,3,?根據(jù)主要治療側(cè)重點的不同可分為兩

30、大類 第一、以降低血總膽固醇和低密度脂蛋白為主的藥物2）膽酸螯合劑膽酸螯合劑是公認的降低TC的有效藥，但不良反應多：主要是腸胃道反應，惡心，腹脹，便秘腹瀉腸梗阻等,降血脂藥的分類,3,?根據(jù)主要治療側(cè)重點的不同可分為兩大類 第一、以降低血總膽固醇和低密度脂蛋白為主的藥物3）多烯脂肪酸類(亞油酸 )多為不飽和脂肪酸，與TC結合為酯，促進其降解為膽汁酸隨膽汁排出，降低血漿中TC和TG水平，對HDL和LDL沒影響。主要用于治療

31、高甘油三酯癥但是降脂作用偏弱，劑量大才有作用，但是用量太大會引起不良反應，臨床使用不多,降血脂藥的分類,3,?根據(jù)主要治療側(cè)重點的不同可分為兩大類 第一、以降低血總膽固醇和低密度脂蛋白為主的藥物4）普羅布考降低TC合成、促進TC分解使血漿TC膽固醇和LDL降低抗脂質(zhì)過氧化作用，增加血漿HDL不良反應明顯，主要是腸胃道反應，惡心，腹脹，便秘腹瀉腸梗阻等,降血脂藥的分類,3,?根據(jù)主要治療側(cè)重點的不同可分為兩大類 第一、以降低

32、血總膽固醇和低密度脂蛋白為主的藥物5）泛硫乙胺作用機制：促進脂肪酸β氧化和抑制HMG-CoA還原酶活性，有效降低TG、TC、LDL，并可升高HDL。泛硫乙胺與他汀類藥物相比，其降低LDL-C的作用較弱，但其降低TG作用強于他汀類藥物；與貝特類藥物相比，其降低TG的作用稍弱。泛硫乙胺治療高脂血癥，不良反應輕微，用藥安全性優(yōu)于他汀類藥物和貝特類藥物,降血脂藥的分類,3,?根據(jù)主要治療側(cè)重點的不同可分為兩大類 第二、以降低甘油三酯為主

33、的藥物1）貝特類降甘油三酯最有效的藥物，是高甘油三酯血癥的首選藥物臨床使用的該類藥物有低氯貝特、非諾貝特、益多酯，苯扎貝特，吉非貝特等●降低血漿TG水平●降低肝臟中VLDL的合成與分泌●升高HDL，強于他汀類,降血脂藥的分類,3,?根據(jù)主要治療側(cè)重點的不同可分為兩大類 第二、以降低甘油三酯為主的藥物1）貝特類常見不良反應：惡心，胃痛，腹脹腹瀉等腸胃反應,降血脂藥的分類,3,?根據(jù)主要治療側(cè)重點的不同可分為兩大類 第二

34、、以降低甘油三酯為主的藥物2）煙酸及其衍生物該類藥物是最早應用的降脂藥，目前常用的：煙酸，煙酸維E酯，煙酸肌醇酯，阿昔莫司等●降低血漿TC、TG和LDL水平●抑制肝臟中VLDL的合成與分泌●升高HDL，強于他汀類,降血脂藥的分類,3,?根據(jù)主要治療側(cè)重點的不同可分為兩大類 第二、以降低甘油三酯為主的藥物2）煙酸及其衍生物該類藥物不良反應：紅斑、潮熱、皮膚瘙癢、頭疼、乏力等、,降血脂藥的分類,3,?根據(jù)主要治療側(cè)重點的不

35、同可分為兩大類 第二、以降低甘油三酯為主的藥物3）彈性酶阻止膽固醇在體內(nèi)的合成并促進其轉(zhuǎn)化為膽汁酸，從而降低血清膽固醇主要用于除純合子家族性高膽固醇血癥以外的高膽固醇血癥，調(diào)節(jié)血脂的能力較弱，一般作為輔助用藥幾乎無副作用,治療藥物研發(fā)方向,4,治療藥物研發(fā)方向,4,?緩釋制劑或者控釋制劑主要是提高藥物生物利用度，保持穩(wěn)定的血藥濃度和藥效的穩(wěn)定，降低不良反應例如洛伐他汀控釋片，煙酸緩釋制劑等?復方制劑兩種以上降脂藥的復方

36、制劑，聯(lián)合用藥可以實現(xiàn)藥效互補，提高降脂效果，同時也可以降低不良反應,治療藥物研發(fā)方向,4,?PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9）PCSK9的缺失或者抑制，能夠顯著降低體內(nèi)LDL針對PCSK9的單抗藥物已經(jīng)上市，但是抗體藥物需注射給藥（2-4周/次），且價格高現(xiàn)在方向：開發(fā)針對PCSK9的小分子口服抑制劑（輝瑞，CVI正在開發(fā)）,治療藥物研發(fā)方向,4,?膽固醇酯酰基轉(zhuǎn)移酶（ACAT）通過抑制ACAT，使機體吸收膽固醇減少，