脫髓鞘疾病研究進(jìn)展

1、脫髓鞘疾病的臨床進(jìn)展,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 陳瑞冬,脫髓鞘疾病的概念,一組發(fā)生在腦和脊髓的以髓鞘脫失為主要特征的疾病。通常公認(rèn)的病理標(biāo)準(zhǔn)是:神經(jīng)纖維髓鞘脫失呈多發(fā)性播散性小病灶，或多個病灶融合成較大的病灶，病變分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)，小靜脈周圍炎性細(xì)胞浸潤，神經(jīng)細(xì)胞、軸突及支持組織相對完整。,脫髓鞘疾病的分類,髓鞘形成障礙型(dysmy-elination)：由遺傳代謝障礙因素所致,如腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等。髓鞘破壞型：繼發(fā)性,即

2、繼發(fā)于全身性疾病,如CO中毒、電解質(zhì)紊亂、腦血管病等已知因素;原發(fā)或特發(fā)性炎性脫髓鞘病(idiopathic inflamma-tory demyelinating diseases, IIDDs),原因與免疫相關(guān),但病因尚未完全明確,如多發(fā)性硬化(multi-ple sclerosis, MS)、視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitisoptica, NMO)、同心圓硬化(Balo病)、(急性)播散性腦脊髓炎[“acute”diss

3、eminated encephalomye-litis, (A)DEM]等。,MS診斷標(biāo)準(zhǔn),建議應(yīng)用2005年改版的用于MS診斷的McDonald標(biāo)準(zhǔn)。MS診斷定義劃分為3個等級: (1)肯定MS:完全符合標(biāo)準(zhǔn),其他疾病不能更好解釋的臨床表現(xiàn)。 (2)可能MS:不完全符合標(biāo)準(zhǔn),臨床表現(xiàn)懷疑MS。 (3)非MS:在隨訪和評估過程中發(fā)現(xiàn)其他能更好解釋臨床表現(xiàn)的疾病診斷。,MS的診斷標(biāo)準(zhǔn),臨床發(fā)作:指炎癥和脫髓鞘性的責(zé)任病

4、灶所致的神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂至少持續(xù)24 h。MRI顯示的空間多發(fā):指以下4項具備3項:①1個普通釓(Gd)增強的病灶或9個T2WI高信號病灶;②至少1個天幕下病灶;③至少1個近皮質(zhì)病灶;④至少3個腦室周圍病灶。要求病灶在橫斷面上的直徑應(yīng)該在3 mm以上,脊髓病灶與天幕下病灶有同等價值: 1個脊髓增強病灶等同于1個腦增強病灶, 1個脊髓T2WI病灶可代替1個腦內(nèi)病灶。,MS診斷標(biāo)準(zhǔn),MRI顯示的時間多發(fā):指臨床發(fā)作后至少3個月MRI出現(xiàn)新

5、的Gd增強病灶,或者臨床發(fā)作后至少30 d,與參考掃描相比出現(xiàn)T2WI新病灶強病灶。陽性的腦脊液表現(xiàn):指標(biāo)準(zhǔn)方法發(fā)現(xiàn)腦脊液中出現(xiàn)與血清中不一致的寡克隆區(qū)帶或IgG指數(shù)增加。陽性的VEP表現(xiàn):指VEP的潛伏期延長。,MS的急性期治療,糖皮質(zhì)激素(具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療藥物):激素治療的原則為大劑量,短療程,不主張小劑量長時間應(yīng)用激素。適用于MS的糖皮質(zhì)激素為甲基潑尼松龍。激素治療的方法:常規(guī)用法為從1 g/d開始,靜脈滴注3~4

6、 h,共3 d-5 d;然后減量，一般28 d減完。另外一種情況是:如果第1次大劑量3 d-5 d后緩解仍不滿意，那么過3 d或5 d后可以再用1次1 g/d,用3~5 d。,MS的急性期治療,血漿置換(臨床常用的治療方法):或稱血液凈化?？偟膩碚f,血漿置換在MS的療效不肯定,一般不作為急性期的首選治療,僅在沒有其他方法時作為一種可以選擇的治療手段。靜脈注射大劑量免疫球蛋白( intravenousimmunoglobulin, IV

7、Ig): IVIg的總體療效仍不明確,僅作為一種可選擇的治療手段。用量是每千克體重0. 4 g,連續(xù)用5 d為一個療程。沒有充足的證據(jù)證實長期治療對患者有益。MS急性期的治療首選方案為大劑量甲基潑尼松龍沖擊治療,對嚴(yán)重的頑固性發(fā)作(對激素反應(yīng)差)可用IVIg或血漿交換。,MS的急性期治療,急性期的對癥治療: (1)疼痛:可用卡馬西平、安定類藥等。對比較劇烈的三叉神經(jīng)痛、神經(jīng)根性疼痛,還可應(yīng)用加巴噴丁等其他抗癲藥物。

8、(2)精神癥狀:可按精神疾病治療,特別有嚴(yán)重抑郁者應(yīng)預(yù)防自殺,并選擇氟西汀、鹽酸帕羅西汀等抗抑郁藥物治療。 (3)疲勞癥狀:疲勞是MS患者較明顯的癥狀,金剛烷胺每次0. 1g,每日3次,可供推薦。 (4)膀胱直腸功能障礙:配合藥物的治療或借助導(dǎo)尿等外科的處理。,MS緩解期藥物治療,干擾素-β(具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療藥物):用于治療MS的干擾素-β有干擾素-β1a和干擾素-β1b。干擾素-β對MS的早期治療主要針對隱匿的

9、病理狀態(tài)(hidden pathology),早期干擾素-β治療可減緩或阻止這種進(jìn)展。最近的臨床研究證實,干擾素-β治療后腦萎縮進(jìn)程明顯減慢。臨床研究還提示干擾素-β治療的療效與劑量成正相關(guān),大劑量干擾素-β1a(44μg皮下注射,每周3次)的療效顯著優(yōu)于小劑量干擾素-β1a(30μg皮下注射,每周1次)。干擾素治療MS是通過其免疫調(diào)節(jié)的作用,這種免疫調(diào)節(jié)作用通過多重機制實現(xiàn),其中包括對細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)、抑制細(xì)胞遷移進(jìn)入腦內(nèi)、抑制T

10、細(xì)胞的活化、抑制其他炎性T細(xì)胞等。,MS緩解期藥物治療,natalizumab(具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療藥物):針對白細(xì)胞黏附分子α4整合素(α4 integrin)的單克隆抗體。3.其他治療藥物: (1) IVIg (2)環(huán)磷酰胺(CTX) (3)硫唑嘌呤(azathioprine),臨床孤立綜合征(clinical isolated syndromes,CIS),CIS系指首次發(fā)作單獨表現(xiàn)為視神經(jīng)炎、腦干腦炎、脊髓炎或某個解剖

11、部位的臨床和將加上其他部位的亞臨床病損。其主要臨床表現(xiàn)為:視神經(jīng)炎;長束癥狀和體征腦干綜合征;多灶異常癥候;空間上的孤立;時間上的孤立。,CIS與MS的關(guān)系,據(jù)資料統(tǒng)計30% ~70%的CIS患者可以發(fā)展為MS。運動系統(tǒng)受累的CIS發(fā)展為MS的可能性是沒有運動系統(tǒng)受累的2倍。,CIS與MS的關(guān)系,CIS的臨床表現(xiàn)可直接與預(yù)后密切相關(guān)。預(yù)后良好者多表現(xiàn)為: ①視神經(jīng)炎; ②只有感覺癥狀; ③完全緩解;

12、 ④再次復(fù)發(fā)的間隔時間較長; ⑤5年后仍沒有活動障礙; ⑥MRI正常。,CIS與MS的關(guān)系,預(yù)后較差者表現(xiàn)為 ①“多病灶”的CIS; ②運動系統(tǒng)受累; ③不完全緩解; ④頭2~5年內(nèi)復(fù)發(fā)頻率較高; ⑤5年后有明確活動障礙; ⑥有大病灶的異常MRI。,CIS的治療,大劑量的激素：可能加速單發(fā)視神經(jīng)炎患者視覺功能恢復(fù)的速度和程度,但對遠(yuǎn)期視覺功能的幫助證據(jù)不足。血漿交換：僅僅

13、在單一、急性、炎性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病損導(dǎo)致的嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙患者當(dāng)中有益,但對多病灶逐步累積導(dǎo)致的無效。應(yīng)用干擾素-β治療意見尚不一致。臨床發(fā)作輕微、可逆的CIS最佳的治療辦法是觀察隨訪,首次多發(fā)的CIS患者可考慮早期使用干擾素-β及其他免疫調(diào)節(jié)劑。,視神經(jīng)脊髓炎的診斷,建議采用W ingerchuck診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)必要條件:視神經(jīng)炎;急性脊髓炎;除視神經(jīng)和脊髓外,無其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的證據(jù)。 (2)支持條件:

14、 主要條件:①發(fā)作時頭顱MRI陰性;②脊髓MRI異常延伸3個椎體節(jié)段以上;③腦脊液中白細(xì)胞數(shù)>50個/mm3或者中性粒細(xì)胞數(shù)>5個/mm3。 次要條件:①雙側(cè)視神經(jīng)炎;②嚴(yán)重視神經(jīng)炎伴有視敏度低于20/200;③嚴(yán)重的持續(xù)的發(fā)作相關(guān)的肌無力,一個以上肢體肌力英國醫(yī)學(xué)研究理事會(MRC)等級≤2。,NMO的診斷,近來認(rèn)為,NMO也可以出現(xiàn)視神經(jīng)和脊髓以外的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的累及,包括腦干、小腦、

15、大腦半球等部位的病變,但不足MS的MRI診斷標(biāo)準(zhǔn)。NMO-IgG是視神經(jīng)脊髓炎特異的免疫標(biāo)記物,其特異性甚至高于脊髓內(nèi)超過3個節(jié)段的異常信號。,,2006年改版的WingerchuckNMO診斷標(biāo)準(zhǔn)為: (1)必要條件:視神經(jīng)炎;急性脊髓炎。 (2)支持條件:①脊髓MRI異常延伸3個椎體節(jié)段以上;②頭顱MRI不符合MS診斷標(biāo)準(zhǔn);③NMO-IgG血清學(xué)檢測陽性。作為NMO的特異性自身抗體NMO-IgG的靶抗原是水通道蛋白4(aq