對氨基苯甲酸和酰苯胺類局麻藥的分析

1、對氨基苯甲酸和酰苯胺類局麻藥的分析,成 員：黃桂勇 曾娟 張妙源匯報人：黃桂勇,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,局麻藥基本信息,,,藥理作用,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,局部麻醉藥,全身麻醉藥,（1）吸入麻醉藥（2）靜脈麻醉藥（3）復(fù)合型麻醉藥,（1）對氨基苯甲酸酯類（2）酰胺類,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,1.對氨基苯甲酸酯類,2.酰苯胺類,中山大學(xué)新華學(xué)院

2、 黃桂勇,1.對氨基苯甲酸酯類——鹽酸普魯卡因,2.酰苯胺類——鹽酸利多卡因,鹽酸普魯卡因胺與鹽酸普魯卡因的化學(xué)結(jié)構(gòu)僅存在羧酸酯與酰胺的差異,化學(xué)性質(zhì)與本類藥物很相似,因此一并討論。而鹽酸丁卡因芳伯氨基上的1個氫被正丁基取代，其余均有芳伯氨基。,,,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,1.對氨基苯甲酸酯類,2.酰胺類,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,（2）酯鍵的水解特性,,,（3）弱堿性,脂烴胺側(cè)鏈具

3、有堿性、可以成鹽可與生物堿沉淀試劑發(fā)生沉淀反應(yīng)非水溶劑法進行滴定,（4）重金屬離子反應(yīng)特性（基于酰胺鍵）,與銅離子或鈷離子絡(luò)合，生成有色的配合物沉淀，該沉淀可溶于有機溶劑而呈色。,（5）吸收光譜特性（IR、UV）和其他特性,基于苯環(huán)和相應(yīng)的取代基與脂烴胺側(cè)鏈,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,芳香第一胺反應(yīng) 原理：分子結(jié)構(gòu)中具有芳伯胺基或潛在芳伯胺基的藥物，均可發(fā)生重氮化反應(yīng)，生成的重氮鹽可與堿性β-萘酚偶合生成有色的偶氮染料

4、。,在酸性溶液中與亞硝酸鈉作用，生成重氮鹽；再與堿性β-萘酚偶合，產(chǎn)生紅色偶氮化合物（同時用于鑒別與含量測定）適用藥物：苯佐卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸氯普魯卡因、鹽酸普魯卡因胺不適用藥物：鹽酸丁卡因,,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,不具有芳伯氨基，但含有芳仲氨基，在酸性溶液中同樣能與亞硝酸鈉反應(yīng)，生成乳白色的N-亞硝基化合物沉淀。 用以區(qū)別于有伯胺基團藥物,鹽酸丁卡因的鑒別,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂

5、勇,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,1.鹽酸普魯卡因（對氨基苯甲酸酯類） 取本品約0.1g，加水2ml溶解后，加10％氫氧化鈉溶液1ml，即生成白色沉淀（普魯卡因）；加熱，變?yōu)橛蜖钗铮ㄆ蒸斂ㄒ颍?；繼續(xù)加熱，產(chǎn)生的蒸氣（揮發(fā)性的二乙氨基乙醇），能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變?yōu)樗{(lán)色；熱至油狀物消失后，放冷，加鹽酸酸化，即析出白色沉淀。,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,2.苯佐卡因（對氨基苯甲酸酯類） 取本品約0

6、.1g，加氫氧化鈉試液5m1，煮沸，即有乙醇生成；加碘試液，加熱，即生成黃色沉淀，并發(fā)生碘仿的臭氣。,酰胺類水解比較困難，可在酸堿的條件下加熱而加速反應(yīng)，但是仍舊比酯類的要慢很多，而且酰胺類的局麻藥取代基的空間位阻比較大，更難水解。,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,1.鹽酸丁卡因（芳伯氨基上的1個氫被正丁基取代） 取本品約0.1g，加5%醋酸鈉試液10ml溶解后。加25%硫氰酸銨溶液1ml，即析出白色結(jié)晶；濾過，結(jié)晶用水洗

7、滌，在80℃干燥后，熔點為131℃ 現(xiàn)國內(nèi)外藥典軍用這種方法鑒別鹽酸丁卡因2.鹽酸丁卡因的另外一個反應(yīng)（非重氮化偶合） 在酸性溶液中同樣能與亞硝酸鈉反應(yīng)，生成乳白色的N-亞硝基化合物沉淀。,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,1.紫外吸收光譜 由于含有苯環(huán)（通性），因此具有紫外吸收，所以也很常用。ChP2015則此法鑒別鹽酸布比卡因、鹽酸普魯卡因胺片與注射液。Ex：鹽酸布比卡因【鑒別】取本品，精密

8、稱定，按干燥品計算，加0.01mol/L鹽酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液，照分光光度法測定，在263nm與271nm的波長處有最大吸收；其吸收度分別為0.53～0.58與0.43～0.48。2.紅外吸收光譜（不講）,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,,,,容量分析法,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,亞硝酸鈉滴定法（比較重要）（1）具游離芳伯氨基的藥物（鹽酸普魯卡因）可用本法直接測定。（2）具潛在芳伯氨基的藥

9、物，如酰胺基藥物（鹽酸利多卡因、對乙酰氨基酚 等）經(jīng)水解成芳伯氨基化合物（3）芳香族硝基化合物（如無味氯霉素）經(jīng)還原，也可用本法測定。,,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,2.測定的主要條件（1）加入適量KBr加快反應(yīng)速率（2）加過量鹽酸加速反應(yīng)（3）反應(yīng)溫度 室溫條件下滴定 10～30℃（4）滴定方式與控制（先快后慢） 滴定管尖端插入液面下2/

10、3處，滴定液一次大部分放下，近終點時，方改為慢速滴定 3. 指示終點的方法,,,,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,2.測定的主要條件（1）加入適量KBr加快反應(yīng)速率（ KBr 為催化劑） 在鹽酸存在下，重氮化反應(yīng)的機理為,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,2.測定的主要條件（1）加入適量KBr加快反應(yīng)速率（ KBr 為催化劑）,K1：,K2：,因為K1 ≈ 300 K2 加入KBr，可增大被測溶液中NO+的濃度，所以能

11、加快重氮化反應(yīng)速率,,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,2.測定的主要條件（2）加過量鹽酸加速反應(yīng),在不同酸中重氮化反應(yīng)的速度為：HBr＞HCl ＞ H2SO4 ＞ HNO3,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,2.測定的主要條件（2）加過量鹽酸加速反應(yīng),① 重氮化反應(yīng)速度加快； ② 重氮鹽在酸性溶液中穩(wěn)定； ③ 防止生成偶氮氨基化合物，而影響測定結(jié)果,,酸度太大，會阻礙芳伯氨基的游離；鹽酸太濃還會致使亞硝酸分解。藥物：鹽酸(

12、摩爾比) =1：(2.5～6),,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,3. 指示終點的方法,① 永停滴定法 ChP2015、BP ② 電位法 USP ③ 外指示劑法、內(nèi)指示劑法 碘化鉀—淀粉糊劑或試紙 2NaNO2+2KI+4HCl→2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2O,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,4. 滴定法—永停滴定法,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,鹽酸丁卡因的水溶液顯酸性，在反應(yīng)體系中加入

13、適量乙醇和鹽酸，用氫氧化鈉滴定液滴定，電位法指示滴定終點。,補充：鹽酸丁卡因的酸堿滴定法,,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,2.非水溶液滴定法（脂烴胺側(cè)鏈顯弱堿性） 非水堿量法通常是以冰醋酸、醋酐為溶劑，高氯酸為滴定液。測定弱堿性藥物及其鹽類的分析方法 適用于：鹽酸布比卡因,,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,1.對氨基苯甲酸（雜質(zhì)）,含有酯鍵，可發(fā)生水解反應(yīng)。水解生成對氨基苯甲酸，貯藏不當(dāng)則會進

14、一步脫羧轉(zhuǎn)化成苯胺 ，苯胺繼而被氧化成有色物質(zhì)一般采用：HPLC法、薄層色譜法適用藥物：鹽酸普魯卡因原料藥及其注射液（對氨基苯甲酸、HPLC） 鹽酸丁卡因（對丁氨基苯甲酸、薄層色譜）,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,2. 酰苯胺類局麻藥的2,6-二甲基苯胺（雜質(zhì)）,一般采用：HPLC法適用藥物：鹽酸利多卡因及其注射液、鹽酸羅哌卡因及其注射液、,中山大學(xué)新華學(xué)院 黃桂勇,3.光學(xué)純度（雜質(zhì)）,一般采用