帕金森病全程管理

1、帕金森病全程管理,,帕金森病需要全程管理,,全程管理—早發(fā)現(xiàn)，早診斷,,,全程管理—早治療，延緩疾病進(jìn)展,主要內(nèi)容,,中國(guó)帕金森病形勢(shì)嚴(yán)峻,我國(guó)55歲以上人群總體患病率為1%，65歲以上1.7%（指南）按95期間的人口數(shù)據(jù)估計(jì)，＞55歲的老年人中有1．72×106例PD患者據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局2010年人口普查統(tǒng)計(jì)，65歲以上人口為118831709人，因此我國(guó)老年人口中帕金森病患者就已達(dá)200萬(wàn)以上。中國(guó)PD患病數(shù)占全球半數(shù)左

2、右,劉疏影,陳彪.中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志.2016; (16) : 98-101.中國(guó)帕金森病治療指南（第三版）中華神經(jīng)科雜志.2014; (6) : 428-433.,AlDakheel A,et al.Neurotherapeutics. 2014 Jan;11(1):6-23.,帕金森病發(fā)病機(jī)制,NMDA受體：N-甲基-D-天冬氨酸受體 α-syn：α-突觸核蛋白 ROS：活性氧 LRRK2：富亮氨酸重復(fù)激酶

3、2 Ret：轉(zhuǎn)染受體型酪氨酸激酶時(shí)重排,①神經(jīng)炎性反應(yīng)②NMDA受體介導(dǎo)的神經(jīng)興奮性毒性③CaV1.3通道表達(dá)增強(qiáng)引起的鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡④線粒體功能紊亂、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡⑤失去神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性支持⑥α-syn錯(cuò)誤折疊、沉積形成神經(jīng)毒性低聚物，并通過(guò)朊病毒樣機(jī)制在神經(jīng)元間傳播⑦編碼LRRK2的序列重復(fù)表達(dá)導(dǎo)致LRRK2活性增強(qiáng),主要發(fā)病機(jī)制：,新的治療途徑可將神經(jīng)保護(hù)治療作為目標(biāo),H & Y分期,Braak分期,臨

4、床發(fā)病,癥狀,嗅覺減退便秘,睡眠障礙抑郁立體視覺障礙,I單側(cè)震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)不能,II雙側(cè)肢體疾病,III平衡障礙,IV跌倒部分依賴性認(rèn)知功能下降,V活動(dòng)受限完全依賴癡呆,5~20年前驅(qū)癥狀,15~30年發(fā)病階段,0,+10y,+20y,-10y,-20y,1,2,3,4,5,6,病理,腸道神經(jīng)叢嗅球舌咽迷走運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核受累,藍(lán)斑中縫核尾端大細(xì)胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) 延髓受累,中腦黑質(zhì)扁桃體（CN）橋腦被蓋

5、受累,顳葉皮層神經(jīng)原纖維CA-2叢丘腦髓板內(nèi)核,前額皮質(zhì)第三感覺聯(lián)合區(qū),初級(jí)、第二運(yùn)動(dòng)和感覺區(qū),帕金森病病理發(fā)展與臨床進(jìn)展,指南將帕金森病的病程分為早期和中晚期，即將Heohn-Yahr １～２.５級(jí)定義為早期，Heohn-Yahr ３ ～５ 級(jí)定義為中晚期,Hawkes CH,et al.Parkinsonism Relat Disord. 2010 Feb;16(2):79-84.中國(guó)帕金森病治療指南（第三版）中華神經(jīng)科雜志

6、.2014; (6) : 428-433.,,中國(guó)PD指南（第3版）：強(qiáng)調(diào)PD治療需長(zhǎng)期管理，以達(dá)長(zhǎng)期獲益,帕金森病一旦發(fā)生將隨著時(shí)間推移而漸進(jìn)性加重，而當(dāng)前治療不能阻止病情發(fā)展，更無(wú)法治愈。因此需兼顧短期和長(zhǎng)期獲益，堅(jiān)持長(zhǎng)期管理。,中國(guó)帕金森病治療指南（第三版）中華神經(jīng)科雜志.2014; (6) : 428-433.,為推遲PD的進(jìn)展，推遲殘疾的發(fā)生，改善患者健康，對(duì)PD患者需要全程管理,帕金森病需要全程管理,,帕金森病是一種終身性

7、疾病，根據(jù)目前治療手段，一旦患病就不能治愈,,早發(fā)現(xiàn),早診斷,盡早治療長(zhǎng)期治療延緩疾病進(jìn)展,（早、中晚期）,劉疏影,陳彪.中華神經(jīng)科雜志.2015; (11) : 1015-1019.,,帕金森病需要全程管理,,全程管理—早發(fā)現(xiàn)，早診斷,,,全程管理—早治療，延緩疾病進(jìn)展,主要內(nèi)容,,PD早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)警十分必要,,,帕金森病起病隱匿，當(dāng)運(yùn)動(dòng)癥狀達(dá)到臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元死亡已達(dá)到40％～60％，紋狀體多巴胺水平已下降約80

8、％早期發(fā)現(xiàn)，早期預(yù)警十分必要,通過(guò)生物標(biāo)志物和分子影像學(xué)檢查等對(duì)臨床前癥狀進(jìn)行復(fù)篩等后，鑒別出PD的高危人群,應(yīng)通過(guò)對(duì)老年人易感基因和危險(xiǎn)因素進(jìn)行初篩，甄別出PD易感人群,劉疏影,陳彪.中華神經(jīng)科雜志.2015; (11) : 1015-1019.,PD易感基因,所有帕金森病患者中每7個(gè)就有1個(gè)有帕金森病家族史，其中10％可歸因于某已知單基因異常，剩余有家族史患者其遺傳背景為帕金森病高危因素，增加個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn),帕金森病危險(xiǎn)基因,Tri

9、nh J, et al. Nat Rev Neurol. 2013 Aug;9(8):445-54.劉疏影,陳彪.中華神經(jīng)科雜志.2015; (11) : 1015-1019.,患病率（%）,PD發(fā)病危險(xiǎn)因素,注：a為OR值，其余為RR值；OR：優(yōu)勢(shì)比，RR：相對(duì)危險(xiǎn)度,劉疏影,陳彪.中華神經(jīng)科雜志.2015; (11) : 1015-1019.,非運(yùn)動(dòng)癥狀期睡眠相關(guān)癥狀（RBD）感覺減退（嗅覺）抑郁認(rèn)知下降自主功能障礙（便

10、秘、排尿功能障礙、性功能障礙、體位性低血壓）輕微運(yùn)動(dòng)癥狀（震顫、UPDRS評(píng)分≥3）影像學(xué)檢測(cè)（黑質(zhì)高回聲）,臨床前期僅有α-突觸核蛋白聚集和多巴胺神經(jīng)元減少等病理改變,PD高危人群,2016中國(guó)：PD最新診斷標(biāo)準(zhǔn),中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016）.中華神經(jīng)科雜志,2016,49(4): 268-271.,與 2015 年 MDS 公布的帕金森病最新臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)一致：必備運(yùn)動(dòng)遲緩，且至少存在靜止性震顫或肌強(qiáng)直這 2 項(xiàng)主征中的

11、 1 項(xiàng)核心癥狀必須是顯而易見的，且與其他干擾因素?zé)o關(guān),已明確患者存在帕金森綜合征，帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)具體是什么,,帕金森病需要全程管理,,全程管理—早發(fā)現(xiàn)，早診斷,,,全程管理—早治療，延緩疾病進(jìn)展,主要內(nèi)容,,國(guó)內(nèi)最新PD治療專家共識(shí),Chen S, et al. Transl Neurodegener. 2016 Jun 30;512.,國(guó)內(nèi)外指南：PD一旦診斷，盡早使用MAO-BI全程治療,中國(guó)帕金森病治療指南（第三版）中

12、華神經(jīng)科雜志.2014; (6) : 428-433. Ferreira JJ, et al.Eur J Neurol,2013;20(1):5-15National Collaborating Centre for Chronic Conditions (UK) .PARKINSOS’S DISEASE -National clinical guideline for diagnosis and management i

13、n primary and secondary care(2006). Miyasaki JM,et al.Neurology. 2002 Jan 8;58(1):11-7.,MAO-B抑制劑可通過(guò)多條途徑提高多巴胺水平,PD藥物治療作用靶點(diǎn),1.Oertel W,et al.J Neurochem. 2016 Oct;139 Suppl 1:325-337. 2.Dézsi L,et al

14、.CNS Neurol Disord Drug Targets. 2017 Jan 24.,,MAO-B作用機(jī)制,MAO-B抑制可通過(guò)多條途徑影響多巴胺代謝：①選擇性抑制MAO-B，減少多巴胺降解； ②抑制多巴胺重吸收；③抑制突觸前受體，促進(jìn)多巴胺釋放，對(duì)外源性LD有增效作用,DR:多巴胺受體 DAT:多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,針對(duì)PD發(fā)病機(jī)制，MAO-BI神經(jīng)保護(hù)，延緩疾病進(jìn)展,Wilfried K,et al.Neuroreport. 1

15、996 Nov 25;7(18):2847-8. Ebadi M,et al.J Neurosci Res.2002;67(3):285-9.Kiray M, et al. Neurosci Lett. 2004;354(3):225-8 Magyar K,et al.Neurotoxicology. 2004 Jan;25(1-2):233-42.Maruyama

16、 W,et al.J Neural Transm. 2013 Jan;120(1):83-9. Braga CA,et al.J Mol Biol.2011;405(1)254-73.,,MAO-BI可起始治療PD患者,Connolly BS, et al. JAMA, 2014, 311(16)1670-1683,,盡管左旋多巴是目前治療PD運(yùn)動(dòng)癥狀最有效的藥物，但在某些情況下，可起始使用MAO-BI以避免左旋多巴相關(guān)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥

17、,姿勢(shì)不穩(wěn)、步態(tài)障礙、運(yùn)動(dòng)遲緩、靈敏度受損為主要癥狀的PD患者治療原則中，均推薦起始使用MAO-BI治療,長(zhǎng)期使用MAO-B抑制劑顯著延緩PD疾病進(jìn)展,一項(xiàng)回顧隊(duì)列研究，分析PD患者數(shù)據(jù)（n=687），評(píng)估LD、DR激動(dòng)劑、司來(lái)吉蘭等抗PD藥物對(duì)H-Y分級(jí)進(jìn)展的影響,*P=0.004，#P=0.002,Zhao YJ, et al.Parkinsonism Relat Disord,2011;17(3):194-7.,與未使用組相比，使

18、用司來(lái)吉蘭3年以上組的H & Y分級(jí)進(jìn)展時(shí)間推遲近20個(gè)月,長(zhǎng)期使用,國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南推薦MAO-B抑制劑是PD治療的首選用藥之一,1.NICE guideline. PARKINSON’S DISEASE- National clinical guideline for diagnosis and management in primary and secondary care(2006) 2.

19、Ferreira JJ，et al.. Eur j neurol, 2013;20(1)：5-15.3.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)PD及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組.中華神經(jīng)科雜志.2014, 43(6)428-433.4. Connolly BS, et al. JAMA. 2014 Apr 23-30;311(16)1670-83.,小結(jié),國(guó)內(nèi)外指南推薦疾病修飾藥物MAO-BI全程治療PD，延緩疾病進(jìn)展,中國(guó)帕金森病發(fā)病形式嚴(yán)峻，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)，