帕金森病診治現(xiàn)狀

1、帕金森病診治現(xiàn)狀,,帕金森病是一種單一的病種嗎,PD: 不可逆進(jìn)行性神經(jīng)變性病,臨床綜合癥并不是有典型臨床癥狀的所有病人都有同樣的病理表現(xiàn).多系統(tǒng)變性過(guò)程.神經(jīng)病理改變存在于廣泛的大腦區(qū)域? 廣泛的臨床特征（一些對(duì)左旋多巴有反應(yīng)，但大部分可以沒(méi)有）.左旋多巴改善的僅僅是運(yùn)動(dòng)癥狀.在晚期PD，非多巴胺能臨床特征掩蓋了使用多巴胺替代治療有效的臨床特征.,帕金森病的神經(jīng)病理,黑質(zhì)色素變淡Tretiakoff（1919）發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)神經(jīng)

2、細(xì)胞減少，數(shù)量減少50%時(shí)產(chǎn)生帕金森病。Lewy（1912）發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)和藍(lán)斑區(qū)嗜伊紅包涵體-Lewy小體。主要成分α-synuclein、ubiquitin（泛素）、蛋白酶體成分、熱休克蛋白等,帕金森病病理分級(jí):,帕金森病病理并非始于黑質(zhì)致密部運(yùn)動(dòng)前 期1：(延髓:IX,X運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核,前嗅核,嗅球,中央網(wǎng)狀帶)嗅覺(jué)；運(yùn)動(dòng)前 期2：(延髓和橋腦被蓋:尾狀核、中縫核, 巨細(xì)胞核, 基底前腦和中間皮質(zhì), 藍(lán)斑下區(qū)合成物) 睡眠，頭

3、痛，運(yùn)動(dòng)減少，情感；運(yùn)動(dòng)前 期3：(+中腦:黑質(zhì)致密部) 色覺(jué)，體溫調(diào)節(jié)，認(rèn)知，抑郁，背疼；期4：四主癥；期5：(新皮層) 運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，頻發(fā)疲勞；期6：(新皮層) 錯(cuò)亂，視幻覺(jué)，癡呆，精神癥狀,Heiko Braak 2003,Braak病理分級(jí)的意義,病因, 病機(jī)早期臨床癥狀學(xué):早期PD:H&Y0.5-1.5級(jí)嗅覺(jué)減退 in 80-100% 非癡呆PD病人50%無(wú)嗅覺(jué), 35%重度, 15%中度;與PD病程和嚴(yán)

4、重性無(wú)關(guān)生物學(xué)標(biāo)記的形成臨床特征的對(duì)癥治療: 并非起源于黑質(zhì)多巴胺的缺乏；開辟神經(jīng)變性和神經(jīng)保護(hù)治療途徑,,臨床表現(xiàn)和病理變化的多樣性,一種有多種病因因素的疾病往往有很多獨(dú)特和多樣化的發(fā)作模式和疾病進(jìn)程；一些病人表現(xiàn)有明顯的非多巴胺能特征，另一些患者即使經(jīng)歷了長(zhǎng)期的病程發(fā)展，仍然很少出現(xiàn)這類癥狀；并不是所有的神經(jīng)病理學(xué)研究都符合于 Braak分期 曾有報(bào)道:腦內(nèi)有明顯神經(jīng)變性, 黑質(zhì)致密部有a-synuclein, 不

5、影響延髓但累及高位腦干結(jié)構(gòu)任何方式的神經(jīng)元功能減退或消失是否與 a-synuclein相關(guān)病理改變有關(guān) 將現(xiàn)時(shí)已知的見于PD的病因,臨床表現(xiàn)和病理變化歸為一個(gè)簡(jiǎn)單的模式,闡明進(jìn)行性神經(jīng)變性過(guò)程是不合理,帕金森病的臨床特征,運(yùn)動(dòng)癥狀靜止性震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)遲緩姿勢(shì)平衡障礙,非運(yùn)動(dòng)癥狀精神癥狀:抑郁焦慮,認(rèn)知障礙,幻覺(jué),淡漠,睡眠障礙自主神經(jīng)癥狀：便秘，體位性低血壓,多汗, 性功能障礙,排尿障礙,流涎。感覺(jué)障礙:麻木,疼

6、痛,痙攣,不安腿綜合征,嗅覺(jué)障礙,起病5年的病人，最初的診斷僅在65%的病人中是正確的。 平均12年后,最后臨床診斷為PD的病人僅76%在尸解中證實(shí)。運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)如 UK PD Brain Bank Criteria,臨床診斷的準(zhǔn)確性能提高10%。,(Jankovic et al, Arch Neurol 2000; 57:369; Hughes et al, J Neurol Neurosurg1992, 55:181;

7、 Rajput et al, Can J Neurol Sci 1991; 18:275-278),,,Tolosa E et al, Lancet Neurology 2006; 5:75,臨床特征是PD診斷的重要生物學(xué)標(biāo)志,123I-β-CIT SPECT images show progressive decline of nigro-striatal DAT function in patients with Parkinso

8、n’s disease,經(jīng)顱超聲在PD中的發(fā)現(xiàn),腦實(shí)質(zhì)的大多數(shù)區(qū)域呈現(xiàn)低回聲，但某些特定原因可以使回聲大幅提高，包括鈣質(zhì)沉積（如基底節(jié)鈣化），細(xì)胞數(shù)量增加（如腦腫瘤），或者重金屬積聚。在中腦水平橫斷面上，蝴蝶狀的中腦除中線輕微的強(qiáng)回聲外，表現(xiàn)為相對(duì)均質(zhì)的低回聲，周圍環(huán)繞著強(qiáng)回聲的腳間池。低回聲的大腦腳內(nèi)，黑質(zhì)回聲通常為微弱到輕度強(qiáng)化。,經(jīng)顱超聲在PD中的發(fā)現(xiàn),Hagenah et al, Neurology, 2006; 66:195

9、1,經(jīng)顱超聲在PD中的發(fā)現(xiàn),評(píng)估黑質(zhì)回聲可以通過(guò)回聲強(qiáng)度分級(jí)的半定量方法或者平面測(cè)量強(qiáng)回聲的最大面積。 研究表明，黑質(zhì)強(qiáng)回聲是IPD患者在經(jīng)顱超聲上特征性的表現(xiàn)， 這種回聲信號(hào)改變見于超過(guò)90%的IPD病例.尸檢研究提示組織鐵含量增加與黑質(zhì)強(qiáng)回聲有密切關(guān)系,Siderowf, A. et al. Neurology 2005;64:1716-1720,賓夕法尼亞大學(xué)嗅覺(jué)試驗(yàn) (UPSIT)評(píng)分和殼核的 [99mTc]TRODAT-

10、1 SPECT 的攝取率有很好的相關(guān)性 (p < 0.001),Application of different biomarkers for the diagnosis of PD,Tolosa E et al, Lancet Neurology 2006; 5:75,治療中的主要問(wèn)題,運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥異動(dòng)癥劑末現(xiàn)象非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥精神癥狀自主神經(jīng)癥狀感覺(jué)癥狀疾病進(jìn)展,多巴胺能治療的挑戰(zhàn),盡管就其作用機(jī)制而言，左旋多巴

11、是治療紋狀體多巴胺缺乏’最合理的策略, 但遠(yuǎn)非治療帕金森病的完美藥物。Professor Oleh Hornykiewicz (1970),左旋多巴的局限性,左旋多巴對(duì)某些帕金森病癥狀無(wú)效可能的神經(jīng)毒性 左旋多巴可以產(chǎn)生過(guò)氧化物，理論上可能加速神經(jīng)退性并發(fā)癥是導(dǎo)致殘疾的原因之一運(yùn)動(dòng)波動(dòng) (劑末現(xiàn)象, “開-關(guān)”波動(dòng))運(yùn)動(dòng)障礙 (峰劑量, 雙相的, “關(guān)”期肌張力障礙)精神狀態(tài)改變 (精神錯(cuò)亂, 幻覺(jué), 精神異常),,

12、隨時(shí)間變化對(duì)左旋多巴的反應(yīng),平穩(wěn)，持續(xù)臨床反應(yīng) 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率較低,癥狀控制時(shí)間縮短 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率增加,臨床癥狀控制較差“開”期時(shí)間與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥相關(guān),早期PD,中期PD,晚期PD,良好的癥狀控制,運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),癥狀控制欠佳,藥物名稱 半衰期 (小時(shí))息寧®卡比多巴/左旋多巴 1- 1½森福羅®(普拉克索) 8- 12Requip®(羅匹

13、尼羅)6- 8Permax®(培高利特)* 7- 16Cabeser®(卡麥角林) 65-100*培高利特的半衰期未經(jīng)最后確認(rèn),多巴胺能藥物的半衰期,非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑循證醫(yī)學(xué)證據(jù),Goetz CG: Movement Disorder 2005 20:523-39,與吡貝地爾相比：森福羅無(wú)論在單藥治療，與左旋多巴聯(lián)合治療，預(yù)防和

14、治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥方面都具有充分的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)；普拉克索在癥狀控制和預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的方面也都具有A級(jí)的推薦級(jí)別。因此為臨床用藥選擇提供了充分依據(jù)。,起始藥物選擇,抗膽堿能藥物金剛烷胺左旋多巴多巴胺受體激動(dòng)劑麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑單胺氧化酶B抑制劑COMT抑制劑,早期帕金森病治療-中國(guó)指南,到底什么時(shí)候用左旋多巴？,多巴胺激動(dòng)劑：可減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，但臨床效果較差，副作用出現(xiàn)率較高，水腫，嗜睡，幻覺(jué)。左

15、旋多巴：臨床效果好，但運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥高，出現(xiàn)早，可能加速疾病的發(fā)展。,普拉克索 (n=163),安慰劑(n=170),UPDRS III –運(yùn)動(dòng)評(píng)分的改善情況(研究末31w時(shí)),基線 31 weeks普拉克索18.814.1*安慰劑18.820.1,,,*P<0.0001,*,Shannon KM, et al. Neurology. 1997;49:724-728.,,改善運(yùn)動(dòng)功能,運(yùn)動(dòng)癥狀治療—單用普

16、拉克索治療早期PD,建議,患者不應(yīng)該為了延遲治療而降低生活質(zhì)量，甚至殘疾。60歲或者65歲以上可以早期使用左旋多巴 ，或者聯(lián)合應(yīng)用。60歲以下應(yīng)該接受激動(dòng)劑的治療，或在此基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥。,,Levodopa: 標(biāo)準(zhǔn)片，控釋片和水溶片 在正常的胃腸動(dòng)力下，控釋片有6小時(shí)相對(duì)穩(wěn)定的血漿濃度 。對(duì)于輕-中度患者特別是尚未出現(xiàn)與dopa有關(guān)的異動(dòng)癥時(shí)可首選控釋片。,,在疾病的后期，胃腸動(dòng)力不穩(wěn)定，L-dopa的吸收也不穩(wěn)定. 此時(shí)建議

17、使用普通片，需要時(shí)讓患者咬碎藥片或是用水溶片，使藥物使用的間歇期縮短。最佳方法可用持續(xù)靜脈注射。胃腸造瘺有一種十二指腸注入系統(tǒng)可保持良好反應(yīng)達(dá)7年以上，但操作復(fù)雜。,非典型抗精神癥狀藥物的選擇,利培酮：常引起錐體外系癥狀?yuàn)W氮平：運(yùn)動(dòng)惡化氯氮平：粒細(xì)胞減少，白細(xì)胞抑制喹硫平：藥代動(dòng)力學(xué)和氯氮平相似，但無(wú)白細(xì)胞抑制,非典型抗精神病藥對(duì)帕金森病的精神障礙的療效比較,,,,,,,,,,精神癥狀改善,PD惡化,Friedman &a

18、mp; Factor 2000,77%,70%,85%,28%,38%,13%,利培酮(n=82),奧氮平 (n=130),思瑞康(n=123),神經(jīng)保護(hù)治療,神經(jīng)保護(hù)治療是可以改變多巴胺能和非多巴胺能癥狀的進(jìn)行性發(fā)展，這種保護(hù)治療必須同時(shí)以疾病多種進(jìn)程為靶點(diǎn)；疾病的病理過(guò)程一旦啟動(dòng)，就應(yīng)該采取神經(jīng)保護(hù)治療；這種治療應(yīng)該針對(duì)阻斷多巴胺轉(zhuǎn)化和其他影響多巴胺神經(jīng)元的相關(guān)因素問(wèn)題：PD疾病進(jìn)展的異質(zhì)性，在目前缺乏體現(xiàn)疾病進(jìn)展的生物學(xué)標(biāo)志