抗心絞痛藥及抗動脈粥樣硬化藥

1、,,,,,,,,,,,,,,,,,LOGO,,,,,,,,,,,,,,,,,,,第十九章 抗心絞痛藥與抗動脈粥樣硬化藥,抗動脈粥樣硬化藥,,,抗心絞痛藥,抗心絞痛與抗動脈粥樣硬化藥,抗心絞痛藥,各種原因引起的暫時性心肌缺血缺氧所導致的心前區(qū)劇痛癥候群，最常見原因是動脈粥樣硬化。,抗心絞痛藥,病人胸骨后部或左前胸呈陣發(fā)性絞痛、悶痛、壓榨性疼痛，可放射至左肩、左上肢。 疼痛時間1～5min (<15min)，休息或用藥物治

2、療后?？删徑?。,抗心絞痛藥,一側管壁明顯增厚，向腔內(nèi)突出呈月牙狀，管腔明顯狹窄，不規(guī)則。,病變冠狀動脈橫切面,抗心絞痛藥,,,心絞痛概述,抗心絞痛藥,心絞痛概述,是冠狀動脈狹窄或痙攣導致冠狀動脈供血不足，心肌急性暫時缺血缺氧引起的臨床綜合征。,冠脈的壁粥樣硬化、血小板聚集、血栓形成是誘發(fā)不穩(wěn)定心絞痛的重要因素,心絞痛概述,心絞痛的分類,穩(wěn)定型性心絞痛不穩(wěn)定型心絞痛變異型心絞痛,,室內(nèi)壓,室內(nèi)容積,心肌供氧與需氧的關系,冠脈

3、血流,心肌收縮力,心 率,心室壁張力,Arrhythmias,心肌缺血,胸 痛,LV Dysfunction,,,,,,灌注壓,血流量,,,,側支循環(huán),<,心絞痛的發(fā)生機制示意圖,心肌供氧?耗氧? ----失去平衡,心絞痛概述,心絞痛的發(fā)病原理： 血、氧的供需失衡。,心絞痛概述,抗心絞痛藥,,,心絞痛概述,抗心絞痛藥,抗心絞痛藥按化學結構和作用機理可分為三類：硝酸酯類——硝酸甘油β受體阻斷藥——普萘洛爾鈣通道阻滯藥

4、——硝苯地平,抗心絞痛藥,抗心絞痛藥的作用機制,,,心絞痛概述,抗心絞痛藥,1.舒張小靜脈和小動脈，減輕心臟前、后負荷，降低室壁張力，降低心臟耗氧量。2.舒張冠狀動脈，解除冠狀動脈痙攣或促進側支循環(huán)形成而增加心肌供氧。3.減慢心率、減弱心肌收縮力，降低心肌耗氧量。4.抑制血小板聚集和血栓形成。,抗心絞痛藥的作用機制,典型藥物介紹,,,心絞痛概述,抗心絞痛藥,典型藥物介紹,硝酸酯類及亞硝酸酯類藥,硝酸甘油在中性和弱酸性條件下較穩(wěn)定，

5、但在堿溶液中容易水解。硝酸酯類在受到撞擊和高熱時易發(fā)生爆炸，故使用、儲存和運輸時應注意。,硝酸甘油,1．舒張全身A、V，降低心肌耗氧量。 舒張容量血管→心室舒張末容積↓，心室壁肌張力↓降低前負荷； 舒張阻力血管→心室射血阻力↓，心臟作功↓降低后負荷。,硝酸甘油,【藥理作用】,2.舒張冠脈、增加缺血區(qū)血流量。 擴張冠狀血管及側支血管→增加側支循環(huán)→缺血區(qū)血流量增加； 舒張容量血管→回心血量↓→心

6、室壁肌張力↓→使血液易從心外膜區(qū)域向心內(nèi)膜下流動→缺血嚴重的心內(nèi)膜下層血液供應↑。,硝酸甘油,【藥理作用】,心臟冠脈解剖特征,冠脈有輸送血管（大）、阻力血管（?。┲郑蕟沃π罟募?。左、右冠脈存在側支循環(huán)，但建立起來較慢。冠脈在心臟的走向是由心外膜移行然后垂直穿插心肌間隙供應心內(nèi)膜，心舒張期壓力小，流速增加。,硝酸甘油,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,非缺血區(qū),缺血區(qū),對 照,硝酸酯類對冠狀動脈的效應,

7、非缺血區(qū),缺血區(qū),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,輸送血管,阻力血管,,硝酸甘油,,室壁張力,心室容積,,硝酸甘油,藥物的全身擴血管作用，使左室舒張末壓↓，血液易從心外膜流向缺血的心內(nèi)膜下層。,硝酸甘油,作用機制藥物與硝酸酯受體結合→產(chǎn)生NO→激活GC→細胞內(nèi)cGMP↑→降低細胞內(nèi)鈣濃度→血管平滑肌松弛→舒張血管。特點舒張容量血

8、管＞舒張阻力血管,硝酸甘油,松弛血管機制,,Ca2+,,血管平滑肌舒張,,,,,,,NO,cGMP依賴的PK,鳥苷酸環(huán)化酶（GC）,cGMP,硝酸酯類藥物,硝酸甘油,硝酸甘油,臨床應用1.控制心絞痛急性發(fā)作：高效、速效、舌下含服；對各型心絞痛均有效。2.急性心肌梗塞:早期使用可縮小梗塞范圍，靜注但不可過量，否則可降低舒張期冠脈灌注壓,加重心肌缺血。3.難治性充血性心力衰竭4.高血壓危象,硝酸甘油,不良反應,1.血管舒張

9、反應 2.高鐵血紅蛋白癥 3.快速耐受性,硝酸甘油,藥物相互作用 因乙醇可抑制硝酸甘油代謝，用藥期間宜禁酒；與肝素合用可降低肝素的抗凝血作用；與阿司匹林合用，可使硝酸甘油血藥濃度升高，應予注意。,片劑：普通片劑，主要有0.3mg/片、0.5mg/片、0.6mg/片幾種規(guī)格。心絞痛發(fā)作時舌下含服1片，每日不超過2mg。約2～5分鐘即發(fā)揮作用，作用大約維持30分鐘。應用時可靠在坐椅上效果較好(直立可能產(chǎn)生暈厥)。緩釋硝酸甘油片(長

10、效硝酸甘油片)，每片含2.5mg。口服，每12小時一片，作用可延續(xù)8～10小時；噴霧劑：心絞痛發(fā)作時噴于口腔粘膜或舌上1～2次，每次0.4mg；注射劑：主要有1mg(1ml)、2mg(2ml)、5mg(1ml）、10mg(1ml)幾種規(guī)格。常以10mg溶于10％葡萄糖液500ml中靜滴，開始為5～10μg/min，以后每隔3～5min增加劑量1次，大劑量時每分鐘滴入可超過40微克；,硝酸甘油制劑及用法,膜劑：每格含硝酸甘油0.5mg

11、，每次1格，舌下含服。據(jù)報道本品具有作用迅速、性能穩(wěn)定的特點；軟膏：均勻涂于皮膚上，經(jīng)過皮膚透入后吸收，每次涂藥面積直徑2.5～5厘米，涂藥60～90分鐘可達最大療效，可維持4～6小時；貼片：利用一種特殊的制劑工藝，將藥儲存于貼片之中，貼在皮膚上，藥物透過皮膚而吸收，并能控制藥物的釋放速度。用藥后1小時可達到治療效果，在24小時內(nèi)可維持穩(wěn)定的治療作用。常用的貼片每貼含硝酸甘油20毫克，但能經(jīng)皮膚透入體內(nèi)的只有約5毫克。,徐某，男，6

12、4歲，勞累后反復發(fā)作胸骨后壓榨性疼痛6個月就診，醫(yī)生診斷為冠心病心絞痛，開處方如下，分析是否合理用藥，為什么？Rp： 硝酸甘油片 0.5mg×30 Sig. 0.5mg  p.o. p.r.n. 氨氯地平片 5mg×30 Sig. 5mg  p.o. q.d.,處方分析,本處方選藥正確但用法錯誤。硝酸甘油松

13、弛血管平滑肌，增加靜脈容積，可減少心臟的靜脈回流，減少心室舒張末期容量，降低前負荷，降低心肌耗氧量，緩解心絞痛。而鈣通道拮抗劑（CCB）氨氯地平使動脈平滑肌鈣內(nèi)流被抑制，動脈張力和全身血管阻力降低，引起動脈壓下降，降低心臟后負荷，降低心肌收縮力，減少心肌耗氧量。二者聯(lián)用比單用其中任何一種有更好的治療效應；處方中硝酸甘油的用法錯誤，硝酸甘油口服肝臟首過效應大，生物利用度僅為10％左右，規(guī)格為0.5mg的普通片劑宜舌下含服，通過舌下靜脈立

14、即吸收，生物利用度可達80％，舌下給藥約2～3分鐘起效、5分鐘達到最大效應。故上述硝酸甘油片用法應改為舌下含服,處方分析參考答案,又名硝異梨醇，消心痛，1，4:3，6-二脫水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯。,硝酸異山梨酯,【性 狀】,【化學名】,白色結晶性粉末,微溶于水,易溶于乙醇、氯仿、丙酮。,硝酸異山梨酯,穩(wěn)定性較穩(wěn)定，但在酸、堿溶液中容易水解。撞擊和高熱時有爆炸的危險，可將其溶解在乙醇中儲存和運輸。作 用有冠脈擴張作

15、用，是長效抗心絞痛藥。臨床用于心絞痛、冠狀循環(huán)功能不全、心肌梗死等的緩解和預防。,典型藥物介紹,β受體阻斷藥,普萘洛爾,,(1)減低心肌耗氧量：阻斷心β1受體→心率↓，心肌收縮力↓→心肌耗氧量↓。(2)改善缺血區(qū)心肌供血：阻斷心β1受體→心率↓ →心舒張期↑→冠狀動脈灌流時間↑ →心外膜區(qū)域向心內(nèi)膜下流動血液↑→心肌缺血區(qū)供血↑。(3)改善心肌能量代謝：心肌缺血區(qū)供氧↑，促進氧合血紅蛋白分離。(4)抑制血小板聚集,【藥理作用】

16、,(1)穩(wěn)定性及不穩(wěn)定性心絞痛：對兼有高血壓或心律失常者更為適用，不宜用于變異性心絞痛，與硝酸酯類合用可提高療效，減少藥物劑量。(2)早期急性心肌梗塞：縮小梗塞范圍。,普萘洛爾,【臨床用途】,課堂討論,患者徐某，男性，65歲，近3個月來，常在勞累、情緒激動時出現(xiàn)胸骨后悶痛，有時放射至左上肢，持續(xù)3～5分鐘，休息后消失。診斷：穩(wěn)定型心絞痛問題：1.醫(yī)生給患者服用β受體阻斷藥阿替洛爾（一次25mg，一日2次）進行治療，請問是否合

17、理？2.β受體阻斷藥治療心絞痛的機制、優(yōu)點是什么？3.使用時應注意哪些事項？,合理。β受體阻斷藥阿替洛爾可降低心率，減弱心肌收縮力，從而降低心肌耗氧量，改善缺血區(qū)心肌缺血缺氧，降低心血管事件發(fā)生率，從而減少住院次數(shù)。此外，β受體阻斷藥還能有效減少猝死，預防心肌梗死后再梗死的發(fā)生。應用注意事項：β受體阻斷藥突然停藥可發(fā)生反跳現(xiàn)象，即心絞痛或心衰突然加重，因此服用β受體阻斷藥應逐漸增加劑量，待病情穩(wěn)定后再逐漸減少劑量，避免突然停

18、藥。,課堂討論,典型藥物介紹,常用于抗心絞痛的鈣通道阻滯藥硝苯地平（nifedipine，心痛定） 地爾硫卓（diltiazem，硫氮卓酮）維拉帕米（verapamil，異搏定）,鈣通道阻滯藥,1.降低心肌耗氧量：舒張血管，降低外周阻力，↓后負荷↓心率↓收縮力。2.增加缺血區(qū)血供：擴張冠脈、↑側支循環(huán)、抑制血小板聚集，解除冠脈痙攣→↑冠脈和缺血區(qū)血流量； 3.保護缺血心肌:↓Ca2+ 超載。,鈣通道阻滯藥,【藥理作

19、用】,可用于各種類型的心絞痛及心肌梗死，尤適于因冠脈痙攣引起的變異型心絞痛。,鈣通道阻滯藥,【臨床用途】,又名心痛定、硝苯吡啶、硝苯啶，1,4-二氫-2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-3,5-吡啶二甲酸二甲酯。,鈣通道阻滯藥,【化學名】,黃色結晶性粉末，幾乎不溶于水，易溶于氯仿、丙酮。,【性 狀】,（Nifedipine）,硝苯地平,穩(wěn)定性遇光極不穩(wěn)定，降解為硝基苯吡啶衍生物，對人體有害，應避光。作 用有較低的首過效應，口

20、服吸收好，作用強度為硝酸甘油的20倍。臨床用于預防和治療冠心病、心絞痛，對頑固性、重度高血壓也有療效。,硝苯地平,鈣通道阻滯藥,抗心絞痛藥的聯(lián)合用藥,硝酸酯類和β受體阻斷藥合用：協(xié)同降低耗氧量，β受體阻斷藥可取消硝酸甘油所致反射性心率↑，而硝酸甘油可縮小β受體阻斷藥所致心室容積擴大和外周阻力↑。,硝酸酯類和CCB合用：擴血管作用增加，硝酸酯類主要作用于V，CCB主要擴張小A，且又有較強的擴張冠脈作用。,β受體阻斷藥和CCB合用：硝苯吡

21、啶+心得安,硝酸酯類與β受體阻斷藥合用治療心絞痛的效應,1.迅速救治急性發(fā)作 立即使用硝酸甘油，改善心肌氧供需平衡，防止急性心肌梗死、心功能不全、心律失常等發(fā)生。2.β受體阻斷藥主要用于穩(wěn)定型而禁用于變異型，鈣通過阻滯藥，對變異型療效好。,臨床選藥,3.合理配伍提高療效硝酸甘油與β受體阻斷藥合用；鈣通道阻滯藥與β受體阻斷藥合用。4.選擇最佳給藥時機穩(wěn)定型心絞痛在上午易發(fā)作，宜早晨用藥；變異型心絞痛在休息睡眠時易發(fā)作，宜

22、睡前用藥。使用長效藥物能提高依從性。,臨床選藥,課堂活動,一患者長期應用普萘洛爾治療心絞痛1年。劑量自40mg/日，逐漸增至240mg/日，以能緩解臨床癥狀、心率不低于55次為最適宜劑量。醫(yī)生反復告誡用藥期間不可突然停藥?；颊哂盟幒笮貝灐⑿募录靶那皡^(qū)疼痛癥狀逐漸緩解，自行停藥三天后突然昏厥，急送醫(yī)院搶救無效死亡。課堂討論：1. 患者最可能的死亡原因是什么？2. 為何普萘洛爾長期用藥不能突然停藥?3. 本案例中醫(yī)生的給藥方法是

23、否正確?為什么？,1.患者最可能死亡的原因是因為長期、大量應用普萘洛爾后，突然停藥引起反跳，導致心絞痛復發(fā)、惡化，誘發(fā)急性心肌梗死所致;2.普萘洛爾為β受體阻斷藥，長期反復應用后可使β受體向上調(diào)節(jié)，一旦突然停藥，因β受體數(shù)目大量增加而對體內(nèi)的去甲腎上腺素等遞質(zhì)產(chǎn)生強烈反應，可引起心律失常或心肌梗死;3.普萘洛爾治療心絞痛應從小劑量開始，根據(jù)患者的病情和耐受性逐漸增加劑量，一般起始劑量30~40mg/日，分3~4次服用，一般可增至20

24、0mg/日。本案例醫(yī)生關于普萘洛爾的給藥方法基本正確，但最終劑量可能偏大。建議本案例應聯(lián)合應用硝酸酯類，可產(chǎn)生增加療效，減少不良反應的協(xié)同作用，并可降低普萘洛爾劑量。,課堂活動參考答案,課堂討論,1.一患者患高血壓、冠心病，連續(xù)應用幾種硝酸酯類，如舌下含片、緩釋片、透皮貼劑等治療一年，但效果越來越差。臨床上可以采取哪些措施延緩或避免耐受性的產(chǎn)生？2.運輸和使用硝酸甘油、硝酸異山梨酯等硝酸酯類藥物時，應注意什么問題？3.請說明臨床上使

25、用硝苯地平、尼索地平、氨氯地平等藥物輸液治療時，應采取什么措施？,（1）延長用藥間隔可避免耐受的出現(xiàn)。對于透皮吸收的硝酸甘油酯類，夜間可撤掉貼劑；口含及軟膏制劑，1天中最后一次用藥可以免除。（2）另一避免耐受的出現(xiàn)方法是可應用一種能提供巰基的藥物，如乙酰半胱氨酸、蛋氨酸或卡托普利。,課堂討論答案,硝酸甘油、硝酸異山梨酯等硝酸酯類藥物在受到撞擊和高熱時有爆炸的危險，因此在運輸和使用時，應避免受熱和撞擊。為增加安全性，可將其溶解在乙醇中儲

26、存和運輸。,課堂討論答案,硝苯地平、尼索地平、氨氯地平的結構均為二氫吡啶類藥物，二氫吡啶類藥物對光敏感，見光可發(fā)生光化學岐化反應，生成有毒的吡啶產(chǎn)物，因此在使用和保管時應避光。臨床在進行輸液治療時，應在輸液瓶的外面用遮光的物質(zhì)（如黑色塑料等）包裝起來，可避免藥物分解。,課堂討論答案,抗動脈粥樣硬化藥,,,抗心絞痛藥,抗心絞痛與抗動脈粥樣硬化藥,動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）：是導致冠心病、腦血管病的主要病因。其發(fā)生

27、與脂質(zhì)代謝紊亂和高脂血癥關系密切 常用藥分類：調(diào)血脂藥 抗氧化藥 多烯脂肪酸類 保護動脈內(nèi)皮細胞藥,抗動脈粥樣硬化藥,,,,原發(fā)性高脂血癥類型,考來烯胺（cholestyramine，消膽胺） 考來替泊（cholestipol，降膽寧）,膽固醇代謝： 膽固醇→膽汁酸→隨膽汁排入腸腔→參與脂肪消化吸收

28、 →肝腸循環(huán)，被重新利用,一、影響膽固醇吸收藥,1.不溶于水，在消化道內(nèi)不被吸收；2.抑制腸道內(nèi)膽固醇吸收；3.促進膽固醇向膽汁酸的轉化；4.降低血中低密度脂蛋白（LDL）和膽固醇水平,【作用特點】,1.總膽固醇及LDL升高的高膽固醇血癥（Ⅱ型）2.對雜合子家族性高脂血癥效果好3.與氯貝丁酯或普羅布考合用有協(xié)同作用,【臨床應用】,不良反應較多，主要為胃腸道反應、脂肪痢、脂溶性維生素和葉酸缺乏等。,【不良反應】,苯氧酸類（

29、貝特類）—氯貝丁酯（clofibrate）,促進極低密度脂蛋白（VLDL）和甘油三酯分解；輕度抑制膽固醇在肝臟的合成；減少血栓的形成（長期用）,【藥理作用】,二、主要降低甘油三酯的藥物,主要用于甘油三酯及VLDL升高的高脂血癥的治療（Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型）,【臨床應用】,胃腸道反應、頭痛、脫發(fā)、過敏和肌炎樣綜合征； 可見肝、腎功能異常； 長期用膽石癥發(fā)病率增高，且有致癌傾向； 孕婦、哺乳期婦女及肝、腎功能不全者禁用,【不良

30、反應】,煙酸類—煙酸（nicotinic 尼克酸）,1.抑制甘油三酯和VLDL合成，減少 LDL水平；2.促進膽固醇經(jīng)膽汁排泄，阻止膽固醇的酯化3.適度升高高密度脂蛋白（HDL）水平,【藥理作用】,為廣譜調(diào)血脂藥，可用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血癥的治療有一定的抗動脈粥樣硬化和冠心病作用。,【臨床應用】,【不良反應】,胃腸道刺激、皮膚潮紅、瘙癢、血糖和尿酸增高；長期應用可致肝功能異常；消化性潰瘍、痛風、糖尿病患者禁用,洛伐他?。╨

31、ovastatin）,1.競爭性抑制HMG-CoA還原酶，降低血中膽固醇及LDL；2.減少VLDL的合成；3.可輕度升高HDL,【藥理作用】,三、羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑,1.原發(fā)性高膽固醇血癥；2.雜合子家族性高膽固醇血癥；3.以膽固醇增高為主的混合性高脂血癥;4.Ⅱ型糖尿病伴有多種脂蛋白代謝異常患者,【臨床應用】,不良反應較輕，可有胃腸道反應、皮疹、頭痛等; 嚴重的可出現(xiàn)橫紋肌溶解癥; 有肝病史者慎用。孕