畸變?nèi)旧w引起的疾病二

1、畸變?nèi)旧w引起的疾病(二）chromosomal disorder,,Down綜合征,,“生活真像小說啊：狠心的爸爸遺棄了自己的“唐氏”寶寶，死前才承認(rèn)這孩子的存在。 這是暢銷小說《不存在的女兒》中的情節(jié)，也曾活生生地發(fā)生在大劇作家阿瑟·米勒的身上，不同之處在于，那是個“不存在的兒子”。 《名利場》雜志刊發(fā)蘇珊娜·安德魯斯（Suzanna Andrews）的文章，披露米勒和第三任妻子英格

2、3;莫拉什曾于1966年產(chǎn)下先天患有唐氏綜合癥的幼子丹尼爾，兩人不久即做出痛苦決定，將孩子秘密送入收容智障兒童的公共機(jī)構(gòu)，并隱匿此事長達(dá)40年。。。。 智障的丹尼爾·米勒雖遭遺棄，卻也順順利利地長大成人，今年40歲了。他的異母姐姐麗貝卡·米勒嫁給了另一個丹尼爾——英國演員丹尼爾·戴-路易斯，后者以《我的左腳》中的殘疾人角色一舉成名。《名利場》披露，戴-路易斯得知同名小舅子的故事后，大為“震驚”

3、，遂在1990年代末不斷向老丈人施壓，要他認(rèn)下親生兒子。。。。。 　　 米勒于2005年2月去世，死前六個禮拜簽了遺囑，給兒子丹尼爾留下一份遺產(chǎn)，數(shù)額與其三個異母哥哥姐姐所得相同?！?－－－－－－東方早報(bào) 2007-9-5－－－－－－米勒因《推銷員之死》、《熔爐》和《我有諸子》名垂青史,Down綜合征,一、 Down綜合征的發(fā)生率 新生兒的DS發(fā)生率約為1/1000～2/1000 ；發(fā)生率隨母親生育年齡的增高而增高

4、，尤其當(dāng)母親年齡大于35歲時(shí)，發(fā)生率明顯增高。這是由于產(chǎn)婦年齡越大，人體包括卵巢所承受的各種有害物質(zhì)的影響也就越多，這些因素都會導(dǎo)致卵細(xì)胞異常，導(dǎo)致染色體在細(xì)胞分裂過程中出現(xiàn)不分離現(xiàn)象。,新生兒與胎兒中Down綜合征的發(fā)生率與母齡關(guān)系,,二、DS的表型特點(diǎn),是一種很明確的綜合征多數(shù)情況下，都是新發(fā)生的、散在的病例 同卵雙生具有一致性 男性患者沒有生育力，而極少數(shù)女性患者可生育 隨母親年齡增加該病的發(fā)生率也升高，尤其當(dāng)母親大于35

5、歲時(shí)發(fā)病率明顯升高患者免疫功能缺陷 、易患先天性心臟病 表型特征的表現(xiàn)度不同 急性白血病死亡率增加了20倍,Down綜合征的臨床特征,,,三、Down綜合征的遺傳分型,游離型 核型 47，XX（XY），+21 產(chǎn)生原因 生殖細(xì)胞形成過程中的減數(shù)分裂不分離（母方的病例約占95％，另5％見于父方，且主要為第一次減數(shù)分裂不分離）。,,,易位型 核型 D/G易位最常見，如46,XX（XY），-14,+t

6、(14q21q)，其次為G/G易位 產(chǎn)生原因 增加的一條21號染色體與D組或G組的一條染色體發(fā)生羅伯遜易位；如果是由親代傳遞而來的，其雙親之一通常是表型正常的染色體平衡易位攜帶者,,,染色體平衡易位攜帶者及其子女核型圖解,21/21平衡易位攜帶者及其子女核型圖解,患有Down綜合征兒童中的易位發(fā)生率,嵌合型 核型 47,XX（XY），+21/46,XX（XY） 產(chǎn)生原因 生殖細(xì)胞減數(shù)分裂不分離，

7、繼而因合子后有絲分裂后期染色體行動遲緩引起部分細(xì)胞超數(shù)的染色體發(fā)生丟失；合子后（post-zygotic）有絲分裂不分離。,四、Down綜合征發(fā)生的分子機(jī)制,21q各區(qū)帶特定標(biāo)記與相關(guān)表型,Down綜合征表型在21號染色體的區(qū)域定位,21號染色體上與DS表型相關(guān)的基因,與智力發(fā)育遲緩相關(guān)的基因 DSCAM ADNP DSCR1,,DS細(xì)胞粘附分子（Down syndrome cell adhesion molecule，DSCAM

8、）基因：定位于21q22.2-22.3編碼一種細(xì)胞粘附分子，表達(dá)在成人腦組織中，參與神經(jīng)系統(tǒng)分化，與DS中樞和外周神經(jīng)缺陷有關(guān)。在胚胎和7.5-10周胎兒心臟組織中表達(dá)，其過度表達(dá)與DS的先天性心臟病發(fā)生也有關(guān)系。,,活性依賴性神經(jīng)保護(hù)蛋白（Activity dependent neuroprotive protein，ADNP）基因：在海馬、大腦皮質(zhì)和小腦中表達(dá)，是一新型的熱休克蛋白，它為DS提供一個該機(jī)體所缺乏的保護(hù)作用,

9、,DSCR1基因：該基因位于21q21.1-22.2，在胎兒及成人心臟中高度表達(dá)。DSCR1在體內(nèi)參與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和激素釋放、突觸形成和基因轉(zhuǎn)錄等，因此推測DSCR1可能與DS的學(xué)習(xí)和行為變化有關(guān)。,,與先天性心臟缺陷（congenital heart defects，CHD）有關(guān)的基因 COL6A1/2基因KCNE-2基因,,COL6A1/2基因：該基因位于21q22.3，該區(qū)編碼的蛋白包含一個威勒布蘭特因子（von wi

10、llebrand factor)基因該基因具有連接膠原的特性，可與膠原Ⅵ四聚體連接構(gòu)成特征性串珠狀絲。,,KCNE-2基因：在成人心臟中高度表達(dá)，在骨骼肌中也有少量表達(dá)，KCNE-2參與形成心臟電壓依賴型K+通道，其異?？赡芘cCHD有關(guān)。,,與白血病有關(guān)的基因：白血病在DS患者中的發(fā)生率較正常人高約20倍，最常見的類型是急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）。AML基因位于21q22.1，AML1在造血中起關(guān)鍵作用。,,與肌張力低下有關(guān)

11、的基因： MNBH/DYRK1MNBHa在各組織中廣泛表達(dá)，而MNBHb只表達(dá)于心臟和骨骼肌中。,五、Down綜合征的診斷、治療、預(yù)后及預(yù)防,診斷 臨床篩查 典型病例根據(jù)特殊面容、智力低下及異常體征即能診斷，但新生兒和早產(chǎn)兒臨床表現(xiàn)不典型，應(yīng)進(jìn)行核型鑒定實(shí)驗(yàn)室檢查 血液學(xué)改變 中性粒細(xì)胞相對增加，分葉少呈核左移。新生兒在感染時(shí)易出現(xiàn)類白血病反應(yīng)。血紅蛋白F和血紅蛋白A2升高 酶的改變 過氧化物岐化酶（SOD

12、－1，21q22）含量較正常人高50%；中性粒細(xì)胞的堿性磷酸酶活性較正常人高50%。 染色體檢查 絕大部分為游離型21三體，少數(shù)為易位型和嵌合型,,治療 適當(dāng)訓(xùn)練以提高患兒生活自理能力（簡單重復(fù)性的工作） 預(yù)后 本病患兒免疫力低下，易感染，若伴有其他先天畸形則死亡率較高,,預(yù)防 大于35歲孕婦、30歲以下且生過一個患兒的婦女、雙親之一為平衡易位攜帶者應(yīng)做產(chǎn)前檢查；30歲以下且生過患兒或一級親屬中有DS患者或平衡易位攜帶者

13、的婦女應(yīng)做染色體檢查；育齡婦女妊娠前后應(yīng)避免接受較大劑量射線照射，不隨便服用化學(xué)藥物，預(yù)防病毒感染。,六、Down綜合征遺傳咨詢,產(chǎn)前診斷 血清學(xué)“三聯(lián)篩查” （AFP 、UE3 、HCG ）； 羊水（16-20周）、絨毛膜（9-11周）細(xì)胞染色體檢查檢出平衡易位攜帶者,,,,性染色體病（sex chromosome disease）,性染色體X或Y發(fā)生數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所引起的疾病 臨床表現(xiàn)較常染色體病輕,性染色體異常發(fā)病率,

14、Klinefelter綜合征,發(fā)生率 男性新生兒中占1/1000-2/1000 特征 身材高、睪丸小、第二性征發(fā)育差、不育 核型與遺傳學(xué) 47,XXY ；46,XY/47，XXY；46,XY/48,XXXY 等,,,Klinefelter綜合征典型核型,,臨床表現(xiàn)患者四肢修長、身材高胡須陰毛稀少、成年后體表脂肪堆積似女性；皮膚細(xì)嫩；音調(diào)較高，喉節(jié)不明顯；約25％病例有乳房發(fā)育青春期時(shí)睪丸體積為正常人的1/3；無精子；血

15、漿睪酮僅為正常人的一半,,Child with Klinefelter syndrome. Other than a thin build and disproportionately long arms and legs, the phenotype is normal.,Adolescent male with gynecomastia who has Klinefelter syndrome.,,,,治療、預(yù)后 青春期用雄激素替代

16、治療，以維持男性表型，改善患者心理狀態(tài)。若療效不佳，不必久用。乳房發(fā)育者可作整形。,XYY綜合征,發(fā)生率 1/900 核型 47，XYY 臨床特點(diǎn) 患者表型一般正常，身材高大，大多數(shù)男性可以生育,,治療 無特殊療法預(yù)防 產(chǎn)前檢查確診后是否行墮胎？,多X綜合征,發(fā)生率 在新生女嬰中為1/1000 核型 典型核型為47，XXX 臨床表型 表型大體上與正常女性相同，且大多數(shù)有正常月經(jīng)和生育力，少

17、數(shù)病例出現(xiàn)卵巢功能減退或初潮延遲。一般出生體重較輕、指（趾）彎曲的發(fā)生率較高，語言、學(xué)習(xí)障礙及智商較低；部分患者可出現(xiàn)癲癇，有時(shí)有精神缺陷。,,實(shí)驗(yàn)室檢查 一般無性激素和促性腺激素的變化，如有第二性征發(fā)育不良，則血促性腺激素可增高；典型的核型為47,XXX，也有XXXX及XXXXX核型的報(bào)道，常見的嵌合體為XX/XXX。診斷 對智能較差伴第二性征發(fā)育不良的女性應(yīng)做染色體檢查以確診,,治療 無特殊療法，如有第二性征發(fā)育不良，考慮

18、補(bǔ)充雌激素預(yù)防 XXX女性的子女出現(xiàn)性染色體畸變的機(jī)率不超過5%。如果為XX/XXX嵌合體，則所生子女性染色體畸變率明顯提高，估計(jì)不超過50%。因此對XX/XXX母親應(yīng)在孕期作羊水細(xì)胞染色體檢查。,Turner綜合征 （先天性卵巢發(fā)育不全綜合征）,發(fā)生率 在新生女嬰中約為1/5000 臨床特點(diǎn) 典型患者以性發(fā)育幼稚、身材矮小（120-140cm左右）、肘外翻為特征。,,核型和遺傳學(xué) 典型核型：45，X，約占5

19、5％各種嵌合型：如45,X/46,XX(7%);45,X/46,X,r(X);45,X/47,XXX(5%)。。。結(jié)構(gòu)異常核型 如X染色體等臂型（46,X,i(Xq或Xp) ；X染色體缺失型（46,X,del(Xq或Xp),,,臨床表現(xiàn)：幼稚外陰，性發(fā)育不良，卵巢萎縮（有時(shí)呈條索狀無卵巢濾泡），子宮小，原發(fā)閉經(jīng)，乳房不發(fā)育身材矮?。?20～140cm左右）、肘外翻為特征。頸后發(fā)際低，約50％有蹼頸，盾狀胸，指甲凸出等智力

20、發(fā)育稍遲鈍，面容呆板,,Women and girls with TS tend to have a wide carrying angle of the arms (Figure A).This means that when they hold their arms at their sides, with their elbows touching their sides, their hands stand away from

21、their bodies. Girls with TS can have low hairlines at the back of their heads (Figure B).,,Their ears may be slightly lower than those of other girls and their jawbones may be slightly less prominent (Figure A). The nail

22、s on their hands and feet tend to turn up slightly (Figure B).,,,預(yù)后及治療 雌激素治療以改善第二性征的癥狀，如乳房稍發(fā)育隆起、有月經(jīng)等；因無卵排出，大多數(shù)患者不能生育。曾有個例報(bào)道有嵌合型及非嵌合型患者經(jīng)治療后受孕，但“受孕力弱，育齡短，流產(chǎn)率高，發(fā)生異常后代的可能性大”,五、X染色體的結(jié)構(gòu)異常,X短臂缺失（XXp-） Xp遠(yuǎn)端缺失患者有諸如身材矮小等T

23、urner綜合征的特征，但性腺功能正常；Xp缺失如包括整個短臂，則患者既有Turner綜合征的體征，又有性腺發(fā)育不全。 X長臂缺失（XXq-） 缺失在q22遠(yuǎn)端以遠(yuǎn)者，一般僅有性腺發(fā)育不全，原發(fā)閉經(jīng)，不育，而無其它諸如身材矮小等Turner綜合征體征；缺失范圍較大，包括長臂近端者，除性腺發(fā)育不全外，一些患者還有其它體征。,六、染色體正常的性發(fā)育異常,染色體正常，由于基因突變導(dǎo)致疾病真兩性畸形 患者既有睪丸

24、又有卵巢，內(nèi)外生殖器間性，第二性征發(fā)育異常。核型 約57%為46,XX,12%為46,XY，5%為46,XX/46,XY，余為各種異常染色體,,假兩性畸形 女性假兩性畸形 核型為46，XX。性腺為卵巢，內(nèi)外生殖器呈間性，第二性征發(fā)育有男性化傾向。,,例如：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 AR，定位于6p21.3的21羥化酶缺陷,患者第二性征呈男性化特征,,,男性假兩性畸形 核型為46，XY。性腺為睪

25、丸，內(nèi)外生殖器呈間性，第二性征異常。部分有女性化表型。,,例如：雄激素不敏感綜合征 雄激素受體基因突變，XR,,例如：雄激素合成障礙 AR遺傳，有20，22碳鏈酶系、17羥化酶、3β-羥脫氧酶、17，20碳鏈酶、17β-還原酶及5α-還原酶缺陷。前3種酶缺陷影響皮質(zhì)激素合成，也屬先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH），并伴水鹽代謝紊亂。,例如：Smith-Lemili-Opitz syndrome

26、膽固醇合成酶缺陷，呈AR遺傳，基因定位于11q12.13。男性患者有隱睪、鼻短、鼻孔向前、腭裂、多指、骨骼異常、幽門狹窄等。,本病發(fā)病率約為 1/20 000 。約2/3病例中可檢出SRY基因，臨床表現(xiàn)類似Klinefelter綜合征。 遺傳學(xué) 本病的發(fā)生機(jī)制較復(fù)雜，通常不是由單一的原因所引起。常見的原因包括 Yp/Xp 末端易位和一條 X 染色體的短臂上能抑制睪丸不發(fā)育的片段丟失或失活。 SRY 基因的存在是 XX 男性綜合征的主

27、要遺傳基礎(chǔ)。多數(shù) XX 男性綜合征為散在性，但也有家族性病例的報(bào)道。,XX男性綜合征,,臨床表現(xiàn) 本病的體征類似 Klinefelter 綜合征：皮膚細(xì)嫩，陰毛稀少，外陰部完全男性樣，陰莖較小， 9% 的患者伴有尿道下裂（ Klinefelter 綜合征則極少見）和隱睪，兩側(cè)睪丸小。約 1/3 患者乳房女性化。 15% ～ 20% 的患者外生殖器性別難辨?？捎泻斫Y(jié)、胡須、腋毛稀疏。一般無智力障礙及顯著軀干畸形。少數(shù)病例有家族史。青春期

28、前，血漿睪酮和促性腺激素水平與正常男孩無差別；青春期后，前者降低而后者增高。,,診斷 主要依據(jù)核型分析，X 染色質(zhì)陽性。精液檢查可見精子少或無精子。睪丸組織學(xué)檢查見曲精小管發(fā)育不良。診斷 XX 男性綜合征必須與 Klinefelter 綜合征、腎上腺皮質(zhì)增生引起的女性假兩性畸形、核型為 46, XX 的真兩性畸形相區(qū)別。 治療 無特殊療法。如有第二性征發(fā)育不良，可考慮在青春期前補(bǔ)充雄激素。,XY女性綜合征,群體發(fā)病率約 1:100

29、 000 。約15％病例檢出有SRY基因的突變，性腺呈條索狀，外生殖器呈女性，第二性征不發(fā)育，體型瘦長，或高大豐滿、乳房不發(fā)育，原發(fā)閉經(jīng),,遺傳學(xué) XY 女性的發(fā)生主要由于睪丸性別決定功能的喪失，如 X 、 Y 染色體之間短臂末端的易位，或 Y 染色體與常色體之間的易位導(dǎo)致含 SRY 基因的 Yp 末端部分缺失，或者因?yàn)?SRY 基因突變?；颊吆诵碗m然為 46,XY ，但 SRY 基因缺乏或功能異常。,,臨床表現(xiàn) 患者呈女性外觀，

30、第二性征發(fā)育欠佳，無陰毛、腋毛，乳房不發(fā)育，外陰呈幼稚型，可有陰蒂肥大。體內(nèi)有條索狀性腺，可見發(fā)育不全的子宮和輸卵管。原發(fā)閉經(jīng)。 20 ％～ 30% 的患者可發(fā)生性腺腫瘤?；颊咄ǔ２话橛猩诚到y(tǒng)以外的其它異常，患者智力和身高都正常，但由于性染色體重排畸變引起的患者會表現(xiàn)出 Turner 綜合征 的臨床癥狀。,,診斷 根據(jù)上述臨床表現(xiàn)，進(jìn)行染色體核型分析，借助 B 超檢查有無子宮及其發(fā)育情況，結(jié)合 SRY 基因的檢測則可以作出診斷。治

31、療 對本病患者應(yīng)注意性腺惡性腫瘤的發(fā)生的可能，一般主張出生后對條索狀性腺進(jìn)行切除并進(jìn)行其它矯正手術(shù)。青春期開始可使用雌激素替代療法。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1,2,3,1,2,3,4,5,6,7,8,1,2,,,,,Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,注：Ⅱ8、Ⅲ1染色體核型均為46,XY ，無子宮； Ⅱ7曾做手術(shù)切除隱睪？,？,染色體異常攜帶者,染色體異常攜帶者 染色體異常攜帶者是指帶有染色體結(jié)構(gòu)異常，但染色體物質(zhì)的總量

32、基本上仍為二倍體的表型正常個體，也即表型正常的平衡的染色體結(jié)構(gòu)重排者。主要包括：易位、倒位兩類,一、易位攜帶者,相互易位攜帶者 非同源染色體相互易位、同源染色體間的相互易位 。 羅氏易位攜帶者 同源羅氏易位、非同源羅氏易位,相互易位染色體在減數(shù)分裂中期Ⅰ形成四射體圖解,相互易位攜帶者產(chǎn)生的18種配子及與正常配子受精后的合子類型,*著絲粒與互換點(diǎn)之間發(fā)生交換,,,,,,,,相互易位染色體在減數(shù)分裂中期Ⅰ

33、形成四射體圖解,,,,,相互易位染色體在減數(shù)分裂中期Ⅰ形成四射體圖解,,,,,,,,,,,二、倒位攜帶者,臂間倒位攜帶者 在配子形成中的第一次減數(shù)分裂中將形成特有的倒位圈，經(jīng)過在倒位圈內(nèi)的奇數(shù)互換，理論上將形成4種不同的配子。 　臂內(nèi)倒位攜帶者 在第一次減數(shù)分裂中期將形成特有的倒位圈，經(jīng)倒位圈內(nèi)發(fā)生的奇數(shù)互換，將形成4種不同的配子。,臂間倒位染色體在減數(shù)分裂時(shí)的遺傳效應(yīng),臂內(nèi)倒位染色體在減數(shù)分