第16章 細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的

1、1,2024/3/14,第一節(jié) 概 述,第三節(jié) 全身應(yīng)激反應(yīng)的相關(guān)分子,第四節(jié) 缺氧應(yīng)激與高原病,第二節(jié) 主要的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng),,2,2024/3/14,第一節(jié) 概 述,一、全身應(yīng)激反應(yīng)與細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)二、應(yīng)激原 三、細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的基本過程,,3,2024/3/14,一、全身應(yīng)激反應(yīng)與細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng),細(xì)胞對內(nèi)源或外源致?lián)p傷因素的防御或適應(yīng)性，反應(yīng)不同物種之間的應(yīng)激機(jī)制高度保守,全身應(yīng)激反應(yīng),細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)（cellular str

2、ess）,指機(jī)體在受到各種內(nèi)外環(huán)境具有一定傷害因素刺激時(shí)發(fā)生的、多種激素參與的、非特異性的全身反應(yīng),,4,2024/3/14,二、應(yīng)激原,物理因素      化學(xué)因素      生物因素      營養(yǎng)缺乏 心理、社會環(huán)境因素,能使細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的刺激或因素,,5,2024/3/14,,6,2024/3/

3、14,第二節(jié) 主要的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng),一、細(xì)胞內(nèi)DNA損傷導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng) 二、低氧導(dǎo)致的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)三、細(xì)胞的氧化應(yīng)激 四、營養(yǎng)缺乏引起的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng),,7,2024/3/14,一、細(xì)胞內(nèi)DNA損傷導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng),1.DNA損傷的感應(yīng)和信號的起始,DNA損傷感應(yīng)分子,PI-3K超家族成員（ATM和ATR ）DNA活化的蛋白激酶,?,?,,8,2024/3/14,2. DNA損傷信號在細(xì)胞內(nèi)的信號通路,特點(diǎn),多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與信號

4、的傳遞，其中以p53和MAPK信號通路最為重要 這些通路多與細(xì)胞周期的調(diào)控系統(tǒng)DNA修復(fù)系統(tǒng)和細(xì)胞的凋亡調(diào)節(jié)相關(guān),?,?,,9,2024/3/14,3.DNA損傷后細(xì)胞的命運(yùn),DNA損傷不嚴(yán)重，細(xì)胞完全修復(fù)DNA損傷嚴(yán)重，細(xì)胞不能完全修復(fù)，但細(xì)胞仍然存活，有形成腫瘤傾向DNA損傷過于嚴(yán)重，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,?,?,?,,10,2024/3/14,二、低氧導(dǎo)致的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng),1.細(xì)胞低氧應(yīng)激反應(yīng)的感受器,氧感受器,輔酶II氧化酶。一

5、種膜結(jié)合蛋白，可將O2轉(zhuǎn)變?yōu)镠2O2。與低氧誘導(dǎo)因子-1 (HIF-1)的活化有關(guān),脯氨酰羥化酶和天冬酰羥化酶正常氧濃度下將HIF-1維持在一個(gè)較低水平或阻斷HIF-1的作用,?,?,,11,2024/3/14,2.低氧誘導(dǎo)因子-1 hypoxia inducible factor，HIF-1,是轉(zhuǎn)錄因子，是HIF-1a亞基與HIF-1b亞基組成的二聚體。b亞基位于細(xì)胞核，在細(xì)胞中呈組成型表達(dá)；HIF-1α存在

6、于細(xì)胞質(zhì)，受低氧信號調(diào)控表達(dá)和活化,HIF-1的結(jié)構(gòu),,12,2024/3/14,HIF-1的功能,促進(jìn)多種低氧敏感基因的表達(dá)，產(chǎn)生紅細(xì)胞生成增多、血管增生、血管舒張以及無氧糖酵解增強(qiáng)等整體和細(xì)胞變化，以利于細(xì)胞和機(jī)體在低氧條件下生存,,13,2024/3/14,,14,2024/3/14,4.其他細(xì)胞低氧應(yīng)激效應(yīng)分子的作用,可抑制HIF-1的活化，故低氧時(shí)NO和CO產(chǎn)量的下降；可促進(jìn)低氧敏感基因的表達(dá),Ca2+,● NO和CO,低氧時(shí)

7、細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高，激活與鈣相關(guān)的信號通路，增強(qiáng)低氧敏感基因酪氨酸羥化酶（TH）的轉(zhuǎn)錄,,15,2024/3/14,三、細(xì)胞的氧化應(yīng)激（oxidative stress）,氧化應(yīng)激是由活性氧（reactive oxygen species，ROS）或自由基相對超負(fù)荷引起的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng),,16,2024/3/14,1.氧化應(yīng)激的感應(yīng)和應(yīng)激信號通路的激活,ROS,ROS在細(xì)胞氧化應(yīng)激引起的信號傳導(dǎo)中的作用,活性氧，reactive oxyg

8、en species,主要指化學(xué)性能比氧活潑的含氧化合物包括： O-.2 OH·、O2、H2O2、ROO·、NO、ONOO· 等,,17,2024/3/14,2.細(xì)胞氧化應(yīng)激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的傳遞,主要激活ERK和PI(3)K / PKB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 亦可激活MAPK家族成員 ——ERK5通路,,18,2024/3/14,細(xì)胞應(yīng)激過程中的MAPK通路,,19,2024/3/14,3.細(xì)胞氧化應(yīng)激效應(yīng)分子的功能

9、,氧化作用輕時(shí)，應(yīng)激效應(yīng)分子發(fā)揮作用,恢復(fù)細(xì)胞的正常生長和代謝過程氧化作用嚴(yán)重時(shí)，啟動凋亡機(jī)制，清除受損嚴(yán)重的細(xì)胞,?,?,,20,2024/3/14,四、營養(yǎng)缺乏引起的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng),氨基酸缺乏的感受器： 游離的tRNA,葡萄糖缺乏的感受器：,Ire1α和Ire1β,營養(yǎng)感受器,Ire1α：inositol requiring-1α,,21,2024/3/14,重要信號分子,是一種小的核蛋白，屬于轉(zhuǎn)錄因子，對于調(diào)節(jié)細(xì)胞的能量代謝

10、、生長、分化等有重要的作用,CHOP （C/EBP homology protein）,在CHOP基因的調(diào)控區(qū)有兩個(gè)調(diào)控元件—氨基酸反應(yīng)元件（amino acid response element， AARE）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激元件（ ER stress element ERSE）,,22,2024/3/14,氨基酸和葡萄糖缺乏應(yīng)激的細(xì)胞效應(yīng),缺乏不嚴(yán)重且時(shí)間短時(shí)，通過應(yīng)激反應(yīng)將細(xì)胞的代謝水平降到最低 缺乏嚴(yán)重時(shí)，誘導(dǎo)細(xì)胞

11、凋亡,?,?,,23,2024/3/14,第三節(jié) 全身應(yīng)激反應(yīng)的相關(guān)分子,一、急性期反應(yīng)蛋白二、熱休克蛋白三、冷休克蛋白,,24,2024/3/14,一、急性期反應(yīng)蛋白,定義,在急性期反應(yīng)過程中，血漿中任何蛋白質(zhì)的濃度只要高于或低于正常濃度的25%便可認(rèn)為是急性期反應(yīng)蛋白,分類,濃度升高的急性期反應(yīng)蛋白濃度降低的急性期反應(yīng)蛋白,,25,2024/3/14,生物學(xué)功能,抑制蛋白酶清除異物和壞死組織抗感染、抗損傷,?,?,?,,2

12、6,2024/3/14,二、熱休克蛋白（heat shock protein）,分類,Hsp 90家族Hsp 70家族Hsp 60家族小Hsp 家族,?,?,?,?,,27,2024/3/14,功能特點(diǎn),平時(shí)表達(dá)水平較低，應(yīng)激時(shí)迅速升高主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，應(yīng)激時(shí)進(jìn)入細(xì)胞核和核仁各種生物的Hsp 70具有進(jìn)化的高度保守性Hsps可被多種應(yīng)激原所誘導(dǎo)Hsps可以提高細(xì)胞抗應(yīng)激能力,?,?,?,?,?,,28,2024/3/14

13、,HSP基因表達(dá)調(diào)控,通過熱休克因子（heat shock factor， Hsf）與熱休克蛋白基因啟動子區(qū)的熱休克元件（heat shock element，HSE ）相互結(jié)合而實(shí)現(xiàn),,29,2024/3/14,HSP基本功能,幫助蛋白質(zhì)的折疊、移位、復(fù)性及降解作為分子伴侶防止蛋白質(zhì)的變性、聚集，并促進(jìn)已經(jīng)聚集蛋白質(zhì)的解聚及復(fù)性,?,?,,30,2024/3/14,三、 冷休克蛋白（cold shock protein）,定義,在

14、環(huán)境溫度急劇下降時(shí)，有一類蛋白質(zhì)的表達(dá)卻急劇增加。故被稱為冷休克蛋白,性質(zhì),轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子,,31,2024/3/14,功能,作為RNA分子伴侶（RNA chaperone）與細(xì)胞中自身mRNA結(jié)合，維持自身穩(wěn)定，促進(jìn)更多Csp的翻譯，同時(shí)增加細(xì)胞內(nèi)其他mRNA對RNA酶的敏感性，減少細(xì)胞內(nèi)總蛋白的合成,,32,2024/3/14,第四節(jié) 缺氧應(yīng)激與高原病,1.急性高原病,定義,指人體對低壓、低氧環(huán)境產(chǎn)生失習(xí)服，使機(jī)體產(chǎn)生一系列病理生理