第4章中樞神經系統(tǒng)藥物

1、4.1 鎮(zhèn)靜催眠藥 Sedative-hypnotics4.2 抗癲癇藥 Antiepileptics4.3 精神障礙治療藥 Psychotherapeutic Drugs,4.1 鎮(zhèn)靜催眠藥 Sedative-hypnotics,苯二氮卓類藥物 Benzodiazepines巴比妥類藥物 Barbiturates其它類藥物,1. 苯二氮卓類藥物 Benzodiazepines,發(fā)展及結構類型構效關系作用機制體內

2、代謝理化通性代表藥物：地西泮,1). 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結構類型（1）,① 1960’年代以來發(fā)展起來的，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、中樞性肌肉松弛、抗驚厥等作用。② 具有由一個苯環(huán)和一 個七元亞胺內酰胺環(huán) 拼合而成的苯二氮卓 母核。,1). 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結構類型（2）,③ 氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠寧Librium）是本類中第一個用于臨床的藥物，副作用小

3、④ 經構效關系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型藥物,1). 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結構類型（3）,⑤ 在1, 2位上拼合三唑環(huán)，增加代謝穩(wěn)定性及與受體親合力，作用增強,1). 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結構類型（4）,⑥ 以噻吩代替苯環(huán)，保留安定作用,1). 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結構類型（5）,⑦ 在1, 2位上拼合咪唑環(huán)，起效快，作用短，堿性較強,咪達唑侖Midazolam

4、 氯普唑侖Loprazolam,1). 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結構類型（6）,⑧ 在4, 5位上拼合四氫噁唑環(huán)，得生物前體藥物,苯二氮卓類藥物的結構類型,2). 苯二氮卓類藥物的構效關系（1）,A環(huán)7位引入吸電子取代基，活性增強，順序為NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl在6、8或9位引入這些取代基則活性降低苯環(huán)被其他芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好活性,2). 苯二氮卓類藥物的構效關系（2）,B環(huán)（1）＊ 是活性必需結構＊

5、 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、環(huán)丙甲基等基團＊ 2位羰基氧以硫取代，或變?yōu)榧装坊钚韵陆?2). 苯二氮卓類藥物的構效關系（3）,B環(huán)（2）＊ 3位引入羥基使毒性下降＊ 4, 5位雙鍵飽和，活性下降＊ 5位苯環(huán)專屬性很高，代以其他基團則活性降低＊ 1, 2位或4, 5位拼合雜環(huán)可提高活性,2). 苯二氮卓類藥物的構效關系（4）,C環(huán)＊ 是活性必需結構＊ 2′位引入吸電子基，活性增強 Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥

6、CF3﹥H ＊ 其他取代基無論引入到2’、 3’或4’位，均使活性降低,2). 苯二氮卓類藥物的構效關系（5）,3位手性中心與B環(huán)構象，對映體活性強弱,3). 苯二氮卓類藥物的作用機理,中樞神經抑制性遞質?－氨基丁酸（GABA），作用于GABA受體（配體依賴性Cl-通道），使與其偶聯(lián)的Cl-通道開放增多， Cl-進入細胞內增加，產生超極化而致中樞神經系統(tǒng)抑制苯二氮卓受體與GABA受體復合當苯二氮卓類藥物占據(jù)苯二氮卓受體時，促進GA

7、BA與其受體的結合，使Cl-通道開放的頻率增加，產生中樞抑制的藥理作用。,4). 苯二氮卓類藥物的體內代謝,5). 苯二氮卓類藥物的理化通性,空氣中穩(wěn)定，酸、堿中受熱水解,6). 苯二氮卓類藥物的代表藥物（1）,地西泮 Diazepam口服后，胃液中4，5位水解開環(huán)；腸道內又閉環(huán)成原藥。1位去甲基及3位羥基化的代謝產物奧沙西泮仍有活性,Chemical name of Diazepam,7-Chloro-1,3-dihy

8、dro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one,3H- or 1H-1,4-Benzodiazepine,1,2-Dihydro-3H-2,3-Dihydro-1H- 1,4-benzodiazepine1,3-Dihydro-2H-,6). 苯二氮卓類藥物的代表藥物（2）,Diazepam的合成路線,4.2 鎮(zhèn)靜催眠藥 Sedative-hypnotics,苯二氮卓類藥物

9、Benzodiazepines巴比妥類藥物 Barbiturates其它類藥物,2. 巴比妥類藥物 Barbiturates,結構分類構效關系體內代謝理化通性代表藥物：苯巴比妥,1). 巴比妥類藥物的結構,巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥類 Barbiturates,2). 巴比妥類藥物的分類（1）,2). 巴比妥類藥物的分類（2）,2). 巴比妥類藥物的分類（3）,2). 巴比妥類藥物的分類（

10、4）,3). 巴比妥類藥物的構效關系,酸性解離常數(shù)對藥物作用的影響脂水分配系數(shù)對藥物作用的影響,酸性解離常數(shù)對藥物作用的影響,脂水分配系數(shù)對藥物作用的影響（1）,lgP值～2.0的藥物，易于透過血腦屏障5位上需有兩個親脂性取代基，且取代基的碳原子總數(shù)為4－10烯烴取代，體內易氧化，作用時間短引入鹵素，增強作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用喪失,脂水分配系數(shù)對藥物作用的影響（2）,酰胺N上引入甲基，增

11、加脂溶性，降低酸性；若兩個酰胺N上均引入烷基，則轉為驚厥作用2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，進入CNS快，起效快；同時也易于再分部到其他組織，持續(xù)作用時間短。若為2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，則作用降低或消失,4). 巴比妥類代謝過程對藥物作用的影響（1）,5位取代基的生物氧化（1）,4). 巴比妥類代謝過程對藥物作用的影響（2）,5位取代基的生物氧化（2）,4). 巴比妥類代謝過程對藥物作用的影響（3）,5位取代基的生物氧化（

12、3）,4). 巴比妥類代謝過程對藥物作用的影響（4）,酶促水解開環(huán),4). 巴比妥類代謝過程對藥物作用的影響（5）,脫硫,4). 巴比妥類代謝過程對藥物作用的影響（6）,N－脫烴基,5). 巴比妥類藥物的理化通性,互變異構性酸性易水解性,巴比妥類藥物的互變異構,內酰胺 Lactam 內酰亞胺 Lactim,Barbituric acid Monolactim Dilactim

13、Trilactim,巴比妥類藥物的酸性,巴比妥類的酸性取決于分子中取代基的數(shù)目。未取代、1-取代、5-單取代、1,3-雙取代和1,5-雙取代都具強酸性。5,5-雙取代呈弱酸性，能溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中形成鈉鹽，但不溶于碳酸氫鈉溶液。,巴比妥類藥物的不穩(wěn)定性,易水解開環(huán)，速度及產物取決于pH及溫度。隨pH及溫度的升高，水解加速,巴比妥類藥物的使用限制,療效確實，生產簡便，歷史悠久停藥反跳成癮性肝酶誘導活性，耐藥過量引起中毒，甚

14、至死亡,鎮(zhèn)靜催眠藥 Sedative-hypnotics,苯二氮卓類藥物 Benzodiazepines巴比妥類藥物 Barbiturates其它類藥物,3. 其它類鎮(zhèn)靜催眠藥（1）,醛類氨基甲酸酯類喹唑酮類吡咯酮類咪唑并吡啶類－選擇性作用于中樞苯二氮卓受體亞型BZR1,咪唑并吡啶類,唑吡坦 Zolpidem,3. 其它類鎮(zhèn)靜催眠藥（2）,內源性促睡眠物質?促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide