第四章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

1、,第四章　中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物Central Nervous System Drugs,第四章　中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物Central Nervous System Drugs,,第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥 sedative-hypnotics,鎮(zhèn)靜藥：可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過度興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、安寧的藥物。催眠藥：能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進(jìn)入睡眠狀態(tài)的藥物。兩者并無明確界限，而只有量的差別。一般小

2、劑量時(shí)則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時(shí)引起睡眠。,簡 介,分 類,苯并二氮?類：地西泮，奧沙西泮，等巴比妥類：苯巴比妥，硫噴妥鈉，等非苯二氮雜?類GABAA受體激動(dòng)劑：唑吡坦，等,一、苯并二氮?類藥物,結(jié)構(gòu)母核：苯二氮?體系－苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核,作用機(jī)制：當(dāng)苯二氮?類藥物占據(jù)苯二氮?受體時(shí)，則GABA就更易打開Cl通道，促進(jìn)Cl離子內(nèi)流，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。,一、苯并二氮?類藥物,

3、代表藥物：地西泮－偶然獲得的創(chuàng)新藥物,一、苯并二氮?類藥物,地西泮的水解特點(diǎn)：1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)；4，5位開環(huán)是可逆性反應(yīng)，在酸性情況下水解開環(huán)，中性和堿性情況下脫水閉環(huán)。在胃酸作用下，4，5位水解開環(huán)，開環(huán)化合物進(jìn)入弱堿性的腸道，又閉環(huán)形成原藥。因此，4，5位間開環(huán)，不影響藥物的生物利用度。,,,一、苯并二氮?類藥物,地西泮的體內(nèi)代謝過程C-3位羥基化生成temazep

4、am；N去甲基生成去甲地西泮，繼而C-3位羥基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均為活性代謝物，且副作用小，半衰期較短，適宜于老年人和肝腎功能不良者使用，已廣泛用于臨床。,,奧沙西泮oxazepam,替馬西泮temazepam,地西泮diazepam,去甲地西泮,N上的O和脒的結(jié)構(gòu)都不是活性必要部分5位芳環(huán)上引入Cl,F、7位引入NO2等吸電子基可使作用增強(qiáng)代謝研究：去甲基和氧化1,2位駢入三氮唑、咪

5、唑4,5位駢入四氫噁唑環(huán)以噻吩環(huán)代替苯環(huán),,一、苯并二氮?類藥物,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),N上的O的結(jié)構(gòu)與脒都不是活性必要部分,,5位芳環(huán)上引入Cl,F,,,,,7位引入NO2,1,2位駢入三氮唑、咪唑——穩(wěn)定性增加，活性增強(qiáng),,,4,5位駢入四氫噁唑環(huán),,以噻吩環(huán)代替苯環(huán),,構(gòu)效關(guān)系,,一、苯并二氮?類藥物,A環(huán)部分,7-位引入吸電子的-X、-NO2、-CF3等可增強(qiáng)活性；A環(huán)被其它雜環(huán)（吡啶、噻吩）取代，仍有較好的生理活性。,B環(huán)部分,七元

6、亞胺-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)是產(chǎn)生生理活性的必需部分。1-位引入-CH3可增強(qiáng)活性，當(dāng)1-位-CH3 代謝脫去時(shí)，仍保留活性；2-位C=O若用2個(gè)H或S原子代替，則活性下降；1，2-位雜環(huán)稠合，可保留活性，穩(wěn)定性增加；3-位的一個(gè)H可被-OH取代，但活性稍有下降而毒性較低。4，5-位雙鍵一般為活性必需；5-位苯基為必需基團(tuán)。,C環(huán)部分,5-位苯環(huán)的鄰位引入一取代的F或Cl原子可增大活性。,二、非苯二氮?類GABAA受體激動(dòng)劑,咪唑并吡啶

7、類：唑吡坦 zolpidem第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥 目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥 常用酒石酸鹽在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性,,P.26,二、非苯二氮?類GABAA受體激動(dòng)劑,吡唑并嘧啶類：扎來普隆 zaleplon,,,二、非苯二氮?類GABAA受體激動(dòng)劑,吡咯酮類：佐匹克隆 zopiclone無成癮性和耐受性“第三代催眠藥”,,,,,第二節(jié)　抗癲癇藥 Antiepi

8、leptics,癲癇病理,大腦功能失調(diào)綜合癥由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高產(chǎn)生陣發(fā)性放電并向周圍擴(kuò)散是一種常見的發(fā)作性神經(jīng)癥狀具有突發(fā)性、暫時(shí)性和反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。,癲癇的分類,大發(fā)作小發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作局限性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài),抗癲癇藥物分類,（六）其他類,（一）巴比妥類及其同型物,（二）環(huán)內(nèi)酰脲類,（三）苯二氮雜卓類,（四）二苯并氮雜卓類,（五）脂肪羧酸類,一、巴比妥類藥物,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物

9、5位雙取代,P.21,一、巴比妥類藥物,理化性質(zhì)：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、單內(nèi)酰亞胺、雙內(nèi)酰亞胺和三內(nèi)酰亞胺之間的平衡,,巴比妥酸 單內(nèi)酰亞胺 雙內(nèi)酰亞胺 三內(nèi)酰亞胺,一、巴比妥類藥物,理化性質(zhì)：酸性：互變異構(gòu)烯醇式呈現(xiàn)弱酸性，可溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中生成鈉鹽。,,一、巴比妥類藥物,理化性質(zhì)：水解性：酰脲結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液放置易水解。為避免注射

10、劑水解失效 不能預(yù)先配制，進(jìn)行加熱滅菌。 須制成粉針劑，臨用時(shí)溶解。,,一、巴比妥類藥物,作用機(jī)制：作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程，通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能；使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降； 產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用。臨床應(yīng)用：催眠藥； 治療癲癇大發(fā)作。,構(gòu)效關(guān)系,C5位上的取代：兩個(gè)H必須同時(shí)被取代C5位取代基的碳原子總數(shù)在4-9個(gè)C2以硫代氧，脂溶性增加，硫噴妥鈉是臨床常用的靜脈注射麻醉藥1位N原子上的改

11、變，如引入甲基，使酸度下降，脂溶性增大,常見的巴比妥類藥物,5,巴比妥類在pH 7.4時(shí)的解離情況,體內(nèi)代謝,最主要的為C5位取代基的氧化：主要產(chǎn)物醇或酸含雙鍵? 環(huán)氧物? 二醇化合物N-烴基化合物? N-去甲含S化合物? 脫S反應(yīng)開環(huán)代謝,C5位取代基的氧化：主要產(chǎn)物醇或酸,開環(huán)代謝,合成通法,,苯巴比妥（Phenobarbital） 5-乙基-5苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)-嘧啶三酮,,乙內(nèi)酰脲類、噁唑烷酮類

12、、丁二酰亞胺類,二、環(huán)內(nèi)酰脲類,結(jié)構(gòu)類型：,P.29,,,毒性較大,對大發(fā)作有效,對小發(fā)作特別有效，生物利用度好,三、苯并二氮?類,鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用抗驚厥作用，用于控制各種癲癇如氯硝西泮、氯巴占等,,氯硝西泮 氯巴占 clonazepam clobazam,,

13、,10,11,四、二苯并氮雜?類,P.32,四、二苯并氮雜?類,體內(nèi)代謝：初級(jí)代謝物Carbamazepine的10，11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性,四、二苯并氮雜?類,從胃腸道吸收用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作 作用機(jī)理與Phenytoin Sodium相似,臨床作用：,五、脂肪羧酸類,丙戊酸 丙戊酸鈉 丙戊酰胺,49,,第三節(jié)　抗精神失常藥 Antip

14、sychotic Drugs,抗精神失常藥物的作用機(jī)理,多巴胺（DA)假說是公認(rèn)的機(jī)理之一 大部分藥物作用于多巴胺受體，是多巴胺受體拮抗劑,抗精神病藥（抗精神分裂癥藥）抗焦慮藥（首選苯并二氮雜卓類）抗抑郁藥和抗狂躁藥,抗精神失常藥物的類型,,,歷 史,異丙嗪 氯丙嗪,KBr 電休克療法

15、 胰島素注射法,一、抗精神病藥,抗精神病藥結(jié)構(gòu)類型,吩噻嗪類硫雜蒽類（噻噸類）丁酰苯類二苯二氮卓類,（一）吩噻嗪類,1. 發(fā)現(xiàn)和發(fā)展,鹽酸氯丙嗪,異丙嗪（非那根）,（一） 吩噻嗪類,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 1）2位Cl原子可被乙?；?、三氟甲基取代,2）N10側(cè)鏈二甲氨基被堿性雜環(huán)取代（哌嗪、哌啶）,,3）長效藥物,每3-4周注射一次,每1-2周注射一次,每4周注射一次,構(gòu)效關(guān)系,專屬性次序：B區(qū) > C區(qū) &g

16、t; A區(qū)B區(qū)： N10側(cè)鏈：3個(gè)碳原子是必須的，且可以自由旋轉(zhuǎn)，第二個(gè)碳原子的化學(xué)環(huán)境特別重要。C區(qū)：吩噻嗪環(huán)以N-S為軸折疊，只有取代在2-位。 吩噻嗪母核中的S原子和N原子的修飾： - S - →- O - 、 - CH2 -、 - CH=CH – - N - →-CH= 、 =C= 形成其他類型的化合物A區(qū)：甲基或大小相似的哌嗪基等，可以嵌入一狹窄的凹槽中。,氯丙嗪的藥效構(gòu)象,3

17、. 作用機(jī)理,多巴胺受體：DA1,DA2,DA3,DA4,DA5腦內(nèi)的DA作用幾條通路：1、黑質(zhì)－紋狀體通路(錐體外系運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)有關(guān)）2、中腦－邊緣通路和中腦－皮質(zhì)通路(與精神情緒情感有關(guān)）3、結(jié)節(jié)－漏斗通路（垂體前葉的內(nèi)分泌功能有關(guān)),4. 體內(nèi)代謝和穩(wěn)定性,,穩(wěn)定性：易氧化性光毒化反應(yīng),（二）噻噸類,,泰爾登的順反異構(gòu)體,,哌替啶 pethidine 鎮(zhèn)痛藥,,,鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng),鎮(zhèn)痛作用減弱，中樞抑制作用加強(qiáng),（三

18、）丁酰苯類,構(gòu)效關(guān)系,酰基與N之間間隔3個(gè)CN為叔胺結(jié)構(gòu)，常為哌啶基苯環(huán)對位F取代有較高的活性羰基為必需基團(tuán)強(qiáng)的多巴胺受體阻滯作用，較大的錐體外系副作用,68,,第四節(jié)　抗抑郁藥 Antidepressants,抗抑郁藥 (Antidepressants),15-34歲 死亡首位中國每年28萬自殺死亡200萬自殺未遂,70,抑郁癥：情感活性發(fā)生障礙的精神失常，表現(xiàn)為情感活性過分低落，且常有強(qiáng)烈的自殺傾

19、向。臨床癥狀：情緒改變、認(rèn)知改變、意志與行為改變、軀體癥狀。WHO估計(jì)全球3.4億人患抑郁癥，預(yù)計(jì)到2020年將是危害人類健康的第二大病癥。原因：20%去甲腎上腺素缺乏，20% 5-HT缺乏，60%原因不明。,抑郁癥屬精神病,71,按作用機(jī)制分類：去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（Norepinephrine reuptake inhibitors，NRIs）選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（Selective serotonin reu

20、ptake inhibitors，SSRIs）單胺氧化酶抑制劑（Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs）非典型抗抑郁藥,72,一、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥）,發(fā)現(xiàn)過程：,P.54,73,臨床應(yīng)用：抗抑郁和抗膽堿能作用較強(qiáng)，鎮(zhèn)靜作用較弱，適宜治療內(nèi)源性的抑郁癥，反應(yīng)性抑郁癥及更年期抑郁癥等。,74,吸收、代謝：口服吸收迅速，主要在肝臟中代謝，生成活性代謝物－地昔帕明（desipram

21、ine），都能進(jìn)入BBB。丙咪嗪起效較慢；地昔帕明，是一個(gè)強(qiáng)效的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑，抗抑郁作用更強(qiáng)，目前已經(jīng)單獨(dú)成藥。,75,Metabolic route of imipramine,,76,,,二、5-HT重?cái)z取抑制劑(只需記藥名),,,,P.52,三、單胺氧化酶抑制劑(了解),,第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥 Analgesics,80,疼痛概述,疼痛：多種疾病的常見癥狀之一。分類：快痛（銳痛）和慢

22、痛（鈍痛）。病理生理意義：疼痛是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內(nèi)的對應(yīng)，也是一種保護(hù)性警覺功能；但劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，而且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。,81,是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地緩解或消除痛覺的阿片樣鎮(zhèn)痛劑（Opioid agents）。 鎮(zhèn)痛藥可以減輕由疼痛引起的不愉快情緒，如恐懼、緊張、焦慮、不安等，但并不影響意識(shí)，也不干擾神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，其中大部分為麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥（Narcoti

23、c analgesics）。,鎮(zhèn) 痛 藥,82,鎮(zhèn)痛藥的分類,按來源分為：嗎啡生物堿類（嗎啡及其衍生物）、半合成和全合成鎮(zhèn)痛藥三大類。按機(jī)理分為：阿片受體激動(dòng)劑、混合的激動(dòng)－拮抗劑（阿片受體部分激動(dòng)劑）、阿片受體拮抗劑。,83,阿片受體分型及其效應(yīng) m、k、d、? m ：顯著鎮(zhèn)痛，抑制呼吸，縮瞳，欣快和成癮 k ：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，略煩躁 d ：鎮(zhèn)痛，抑制呼吸強(qiáng)，降壓，欣快 ? ：致幻，擴(kuò)瞳，煩躁不安,阿片受體拮抗劑和拮抗性鎮(zhèn)痛

24、藥,拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)阿片樣激動(dòng)劑的藥理作用。,具有拮抗-激動(dòng)雙重作用的藥物也稱為拮抗性鎮(zhèn)痛藥。,84,,一、嗎啡及其衍生物,罌粟，是鴉片、嗎啡、海洛因的原植物。,鎮(zhèn)痛藥的起源,公元前200年古希臘人用罌粟的漿汁（阿片）來治療疾病,86,阿片成分,嗎 啡10 %,可待因0.5 %,蒂巴因0.2 %,罌粟堿1.0 %,那可丁6.0 %,,嗎啡的分子結(jié)構(gòu),17,嗎啡的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),5個(gè)環(huán)，母核上18個(gè)原子，16個(gè)碳，一個(gè)氧，一

25、個(gè)氮ABC氫化菲核，D哌啶，E呋喃3位酚性羥基（pka9.85)，17位叔胺(pkb6.13)5、6、9、13、14為不對稱碳原子 （－）嗎啡有效（5R,6S,9R,13S,14R)ABE平面和CD平面互成斜T型,2、嗎啡的性質(zhì),酸堿兩性易被氧化成偽嗎啡（雙嗎啡）和N-氧化嗎啡酸性條件下穩(wěn)定，PH 3-5酸性條件下加熱，生成阿撲嗎啡注射用,作用于阿片受體,過量用納絡(luò)酮解救嗎啡的不良反應(yīng)（嘔吐，便秘，嗜睡，呼吸抑制等

26、）,90,,（2） 穩(wěn)定性 a. 3位酚羥基的存在，使嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，放置過程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡(或稱偽嗎啡)和N-氧化嗎啡。,（1）酸堿性,91,,b. 嗎啡的穩(wěn)定性受pH和溫度影響 pH=4最穩(wěn)定，中性和堿性條件下極易被氧化; 嗎啡注射液，pH=3-5，充入氮?dú)?，加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等抗氧化劑。,92,,嗎啡與酸性條件加熱，經(jīng)分子重排可生成阿撲嗎啡－－多巴胺受體的

27、激動(dòng)劑，可興奮中樞的嘔吐中心，作為催吐劑。,,93,3. 嗎啡分子的結(jié)構(gòu)修飾,94,C3-OH的改造,可待因具左旋光性。在阿片中含量較低，主要以嗎啡為原料經(jīng)甲基化反應(yīng)制備?？纱蚍肿又袩o游離酚羥基，性質(zhì)較嗎啡穩(wěn)定，但遇光仍易變質(zhì)，需避光保存。可待因?yàn)槿鮩激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/10，是臨床上最有效的鎮(zhèn)咳藥，有中度成癮性。,可待因（ Codeine ）,95,C6-OH的改造（了解）,將嗎啡的N-CH3 用其他烷基、鏈烯烴或芳烴基

28、取代，其中鎮(zhèn)痛活性最強(qiáng)的是N-β- 苯乙基去甲嗎啡，鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)14倍左右。,將嗎啡的N-CH3 用烯丙基取代，得到烯丙嗎啡，具有激動(dòng)-拮抗雙重作用，但它在鎮(zhèn)痛劑量時(shí)有嚴(yán)重的焦慮、致幻等精神癥狀，不能用于臨床。,17位結(jié)構(gòu)修飾,97,羥嗎啡酮的衍生物納洛酮及納曲酮為阿片受體的純拮抗劑，小劑量能迅速逆轉(zhuǎn)嗎啡類作用，臨床上用作嗎啡類藥物中毒的解救藥，也可以用作研究阿片受體的工具藥。,7，8位雙鍵的改造,分子內(nèi)引入C6~ C14內(nèi)乙烯橋,

29、,,,動(dòng)物試驗(yàn)顯示是嗎啡的2000～10000倍,二、合成鎮(zhèn)痛藥（嗎啡人工合成代用品）,提出問題：嗎啡的五個(gè)環(huán)難道是鎮(zhèn)痛活性不可缺少的嗎？,合成鎮(zhèn)痛藥類型,嗎啡喃類苯嗎喃類哌啶類氨基酮類氨基四氫萘類(略)環(huán)己烷衍生物(略),101,嗎啡結(jié)構(gòu)中去掉4, 5-醚鍵后稱為嗎啡喃，結(jié)構(gòu)與嗎啡立體結(jié)構(gòu)相同。 說明嗎啡E環(huán)對活性無影響 。,嗎啡喃類——除去E環(huán),結(jié)構(gòu)改造的意義,突破嗎啡分子的五個(gè)環(huán)的束縛，可以進(jìn)行更為大膽的改造…

30、………,103,6,7-苯并嗎喃,弱鎮(zhèn)痛,美他佐辛,2. 苯并嗎喃類——除去C環(huán),噴他佐辛,美他佐辛,思考：為什么氟痛新兼具鎮(zhèn)痛和安定作用？,3. 哌啶類——除去B環(huán),4－苯基哌啶類如：鹽酸哌替啶（度冷?。㏄ethidine,,,,,4.氨基酮類（苯丙胺類）—D開環(huán),鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，并可鎮(zhèn)咳，可口服。中毒劑量與有效劑量相當(dāng)，有強(qiáng)烈的呼吸抑制。成癮性較小。作戒毒藥物，對顯著戒斷癥狀控制療效脫毒治療成功率高。,,,,,鎮(zhèn)痛活性必

31、須的基本化學(xué)結(jié)構(gòu),109,鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)象,噴他佐辛,哌替啶,嗎啡,美沙酮,三、阿片受體與阿片樣物質(zhì),背景: 1973年，瑞典和美國發(fā)現(xiàn)嗎啡受體問題提出：嗎啡是外源性物質(zhì)，體內(nèi)為什么存在內(nèi)源性的受體呢？,內(nèi)源性的鎮(zhèn)痛物質(zhì),1975年Hughes在豬腦中首先發(fā)現(xiàn)了內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)“腦啡肽” “內(nèi)啡肽”內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，為新藥研究開辟了新的途徑和方法,嗎啡結(jié)構(gòu),113,Morphine類似物的結(jié)構(gòu)特征,平坦的芳環(huán) 堿性中心