藥物化學(xué)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

1、第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 Central Nervous System Drugs,作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)中樞神經(jīng)活動(dòng)起到抑制或興奮作用，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。,第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥 sedative-hypnotics第二節(jié) 抗癲癇藥 antiepileptics 第三節(jié) 抗精神病藥 antipsychotics第四節(jié) 抗抑郁藥 antidepressants

2、第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥 analgesics第六節(jié) 中樞興奮藥 central stimulants,內(nèi)容包括：,第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥 sedative-hypnotics,睡眠的作用,失眠的危害,失眠怎么辦？,作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮,特點(diǎn)：不同劑量產(chǎn)生不同作用,鎮(zhèn)靜藥: 使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。催眠藥: 引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物。,1、巴比妥類（20世紀(jì)初） 2

3、、苯并二氮雜卓類（20世紀(jì)60年代） 3、新型鎮(zhèn)靜催眠藥（20世紀(jì)90年代）,分類：,（一）基本結(jié)構(gòu)通式：巴比妥酸的5，5-雙取代衍生物,一、巴比妥類,,,,,（二）理化性質(zhì)：,1、弱酸性：溶于氫氧化鈉 或 碳酸鈉溶液,,,,2、水解性： 酰脲結(jié)構(gòu)易水解,其鈉鹽水溶液放置易水解放出氨氣.,水解速度與溫度、pH有關(guān) :10%溶液于35℃貯存時(shí)，在一個(gè)月內(nèi)分解達(dá)22% 如于1℃貯存，二個(gè)月基本無變化

4、pH↑,水解↑,,3、與重金屬銅、汞、銀形成鹽的性質(zhì)（可用于鑒別）：,a.吡啶硫酸銅反應(yīng)：巴比妥類藥物與吡啶-硫酸銅試液反應(yīng)，顯紫色。含硫巴比妥反應(yīng)后顯綠色。,b.汞鹽反應(yīng)：遇硝酸汞試液，生成白色膠狀沉淀， 溶于過量的試劑和氨試液中,c. 銀鹽反應(yīng)：遇硝酸銀試液 ，生成銀鹽沉淀,,,（三）構(gòu)效關(guān)系：,①作用的強(qiáng)弱和快慢與解離度、脂水分配系數(shù)有關(guān)；②作用時(shí)間的長短與5，5-取代基的代謝難易有關(guān)。,2、與脂水分配系數(shù)lgP的關(guān)系,3、代謝

5、方式主要為5位取代基的氧化，氧化的難易決定作用時(shí)間的長短。,1、與解離常數(shù)pKa的關(guān)系,解離度與藥效的關(guān)系（3個(gè)要點(diǎn)）：,體內(nèi)解離度：在生理pH7.4的條件下，弱酸類,藥物發(fā)揮作用應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度,分子形式透過生物膜離子形式產(chǎn)生作用,解離度和解離率,為什么巴比妥酸無活性？,巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障 進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微 無鎮(zhèn)靜、催眠作用,pKa 未解離百分率巴比妥酸 4.12

6、 0.05苯巴比妥酸 3.75 0.02,為什么5，5-雙取代巴比妥酸才可能有活性？,分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用Phenobarbital、Hexobarbital未解離的分子分別為50%和90.91% ,可進(jìn)入中樞產(chǎn)生活性Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快,什么是脂水分配系數(shù)？,脂溶性和水溶性的相對(duì)大小 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后,P

7、= C0/Cw,脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系：,應(yīng)有合適的的脂水分配系數(shù) 脂溶性 利于透過細(xì)胞膜水溶性 利于在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過血腦屏障到達(dá)作用部位,代謝難易與藥物持續(xù)作用時(shí)間,代謝部位：肝臟代謝途徑：5位取代基的氧化易氧化 ? 藥物作用時(shí)間短 不易氧化 ? 藥物作用時(shí)間長,5位取代基對(duì)藥效的影響（2個(gè)要點(diǎn)）：,飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長,支鏈或不

8、飽和時(shí)，作用時(shí)間短,取代基的結(jié)構(gòu)要求,1)總碳數(shù)以4-8為最好，碳數(shù)超過8則產(chǎn)生驚厥作用,2) 在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性若在2個(gè)氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用,3)將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 ,如硫噴妥鈉，起效快,,（五）命名：,化學(xué)命名：以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮為母體,通用名：-barbital，-巴比妥、-比妥,根據(jù)作用時(shí)間長短分為長時(shí)、中時(shí)、短時(shí)、超短時(shí)四類。P13,（四）分類

9、：,加氫,（六）合成方法：以丙二酸二乙酯為原料,（七）臨床應(yīng)用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮 缺點(diǎn)：成癮性、耐受性、安全范圍,自2001-04-09起，法國暫停所有含苯巴比妥的產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥,使用受限,內(nèi)容小結(jié),1，結(jié)構(gòu)與命名2，發(fā)現(xiàn)3，合成4，理化性質(zhì)5，作用 和 代謝6，同類藥物7，構(gòu)效關(guān)系,基本概念：,根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)生物活性的影響程度，或根據(jù)作用方式，宏觀上

10、將藥物分為結(jié)構(gòu)特異性藥物和結(jié)構(gòu)非特異性藥物。 結(jié)構(gòu)特異性藥物生物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)；結(jié)構(gòu)非特異性藥物的作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系較淺，主要與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。藥物的結(jié)構(gòu)是否有特異性與藥物的作用機(jī)制有關(guān)。,二、苯并二氮雜卓類,發(fā)展：20世紀(jì)60年代發(fā)展的一類藥物，療效好，安全作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物， 有些也用作抗癲癇藥,基本結(jié)構(gòu)發(fā)展及常用藥物化學(xué)命名構(gòu)效關(guān)系代表藥物：地西泮,主要

11、內(nèi)容：,（一）基本結(jié)構(gòu)：,1，4-苯并二氮雜卓,卓,氮雜卓,苯并氮雜卓,苯并二氮雜卓,氯氮卓（利眠寧）1960年首先于用于臨床。 結(jié)構(gòu)簡化后得到地西泮（安定）。,（二）發(fā)展及常用藥物,,,,,地西泮的代謝產(chǎn)物,,地西泮的取代基改變產(chǎn)物,,,在4,5位并入四氫噁唑環(huán)，可使作用增強(qiáng)。,,在苯二氮卓環(huán)1，2位上并合三唑環(huán)，增加了對(duì)代謝的穩(wěn)定性，并可提高其與受體的親和力。如:,留言內(nèi)容：【三唑侖】（Triazolam）（別名迷昏藥、蒙汗藥、麻

12、醉藥） 強(qiáng)力的安眠鎮(zhèn)定用藥，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用藥0.25mg~0.5mg，可以伴隨酒精類共同服用，致眠效果大概持續(xù)六個(gè)小時(shí)以上。無任何味道，壓碎后溶于水中，飲料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十 分鐘起效， 5元/片 200元/瓶 每瓶50片 2瓶以上選擇貨到付款,小結(jié)：苯二氮卓類藥物的結(jié)構(gòu)類型,母環(huán)：1，4苯并二氮雜卓,（三）化學(xué)命名,,地西泮化學(xué)名：,,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯

13、并二氮雜卓-2-酮,標(biāo)示氫,,雜環(huán)母核含有最大數(shù)目的非累積雙鍵后，還有飽和的原子存在，并且可能出現(xiàn)的位置不止一處，那么就要用標(biāo)氫的方式加以命名，用斜體大寫的H標(biāo)明。,,什么是“標(biāo)示氫”？（3個(gè)要點(diǎn)）,標(biāo)氫的命名，1）用來區(qū)別不同的異構(gòu)體； 2）給出主要功能基的位置。,,,1,2-二氫-3H-2,3-二氫-1H- 1,4-苯并二氮雜卓1,3-二氫-2H-,,,3H- or 1H-1

14、,4-Benzodiazepine,,標(biāo)氫和加氫的區(qū)別,環(huán)系中由于官能團(tuán)的引入所產(chǎn)生的氫-------加氫,環(huán)系中的不飽和位置----標(biāo)氫,格式不同,（四）苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系,1、均含有1,3-二氫-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮的母核，結(jié)構(gòu)中七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是產(chǎn)生藥效的必要結(jié)構(gòu)。  2、1位N上引入長鏈烴基可延長作用；3位的一個(gè)氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸電子基團(tuán)（如-

15、NO2 ）能增強(qiáng)生理活性，5位苯環(huán)的2′位引入吸電子基團(tuán)（如-Cl）可使活性增強(qiáng)。3、在1,2 位或4,5位并入雜環(huán)，例如：在1,2 位并入三唑環(huán)或咪唑環(huán)，在4,5位并入四氫噁唑環(huán)，由于提高了藥物對(duì)受體的親和力和藥物對(duì)代謝的穩(wěn)定性，生物活性增強(qiáng)。,,,（五）地西泮,1、性質(zhì)：遇酸(或堿液)受熱易被水解 ---水解性,酰胺水解-----1,2開環(huán)烯胺水解-----1,4開環(huán),,在胃酸作用下，4，5 開環(huán) 進(jìn)入堿性 腸道，又閉環(huán)

16、 4，5 開環(huán)，不影響 生物利用度,可逆性水解,如何通過結(jié)構(gòu)修飾增加1，2位的水解穩(wěn)定性？,如何通過結(jié)構(gòu)修飾避免1，2位的水解？,在7位和1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)存在時(shí)，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行（如-NO2或三唑環(huán)等）。硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以強(qiáng)，可能與此有關(guān)。,2、藥物代謝,在肝臟進(jìn)行 去甲基（NHCH3）C-3的羥基化 1位去甲基及3位羥基化的代謝產(chǎn)物仍有活性羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出,3、

17、藥物作用,作用靶點(diǎn)：中樞的苯二氮卓受體發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛及抗驚厥作用 ，主要用于治療神經(jīng)官能癥,較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，安全范圍大 目前已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物,三、新型鎮(zhèn)靜催眠藥,1、酒石酸唑吡坦,2、阿吡坦,3、佐匹克隆,,唑吡坦的介紹,第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥 目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥 常用酒石酸鹽,作用靶點(diǎn)：,選擇性地與苯二氮卓ω1受體亞型結(jié)合 與ω2、 ω3受體亞型親

18、和力很差,作用特點(diǎn)：具較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、催眠作用，劑量小，時(shí)間短 對(duì)呼吸系統(tǒng)無抑制作用 抗驚厥和肌肉松弛作用較弱在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性,內(nèi)容小結(jié),1，基本結(jié)構(gòu)2，發(fā)展及常用藥物3，化學(xué)命名4，構(gòu)效關(guān)系5，典型藥物：地西泮,癲癇的分類作用：中樞抑制作用抗癲癇藥的結(jié)構(gòu)類型典型藥物,第二節(jié) 抗癲癇藥,巴比妥類氫化嘧啶二酮類乙內(nèi)酰胺類堊唑酮類丁二酰亞胺類,環(huán)內(nèi)酰

19、脲類,,一、苯妥英鈉 sodium phenytoin,一）化學(xué)名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽,,,,,二）理化性質(zhì),1、苯妥英的弱酸性成鈉鹽制成注射劑 鈉鹽注射劑不能和酸性藥物配伍使用鈉鹽水溶液不能與空氣長時(shí)間接觸 2、堿性溶液中水解，放出氨氣應(yīng)制成粉針劑，用前臨時(shí)配制3、成鹽反應(yīng)與吡啶硫酸銅試液反應(yīng)顯藍(lán)色。 苯妥英鈉水溶液與二氯化汞試液反應(yīng)，生成白色沉淀，但不溶于氨試液中。,三）體內(nèi)代謝,主要被肝

20、微粒體酶代謝 主要代謝產(chǎn)物無活性的5-（4-羥苯）-5-苯乙內(nèi)酰脲約20%以原形由尿排出具有“飽和代謝動(dòng)力學(xué)”的特點(diǎn)治療指數(shù)低,治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥但對(duì)小發(fā)作無效。,四）作用,二、卡馬西平 carbamazepine,一）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)2個(gè)苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜卓類化合物。具有尿素的結(jié)構(gòu),二） 化學(xué)命名5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-甲酰胺,稠環(huán)化合物的命名規(guī)則：1）母環(huán)各邊按順序標(biāo)以a,b,c。。

21、。。。2）稠和環(huán)各原子按順序標(biāo)以1，2，3.。。。3）稠和環(huán)并［稠和環(huán)數(shù)字-母環(huán)字母］母環(huán),,注意： 以母環(huán)為準(zhǔn)，方向相同的數(shù)字從小到大，方向相反的數(shù)字從大到小。,咪唑［1，2-a］并吡啶,舉例：,,三）理化性質(zhì)1、結(jié)構(gòu)為一個(gè)大的共軛體系，乙醇溶液在一定波長下有最大吸收。2、光照條件下形成二聚體和10，11-環(huán)氧化物（圖），變成橙黃色。避光保存。3、片劑在潮濕環(huán)境中硬化（二水合物），溶解↓，吸收↓，藥效

22、↓。干燥保存。,四）代謝在肝臟廣泛代謝，代謝物主要自尿排出，一部分自糞便排出 10，11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性誘導(dǎo)肝藥酶，聯(lián)合用藥,五） 作用,口服從胃腸道吸收由于水溶性差，故吸收較慢且不規(guī)則用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作,相關(guān)藥物,10位引入羰基，得到奧卡西平(oxcarbozepine)奧卡西平的耐受性更好,六)合成,二、鹵加比 halogabide,一) 化學(xué)命名,4-[[（4-氯苯基）（5-氟-2-羥

23、基苯基）甲叉基]氨基]丁酰胺,二）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 載體聯(lián)結(jié)前藥。二苯基甲叉基增加藥物的脂溶性，更易通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,前藥： 前體藥物（簡稱前藥)是一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用釋放出活性物質(zhì)（即原藥，又稱母藥）以發(fā)揮藥理作用的化合物。,三）作用,作用于GABA受體發(fā)揮作用對(duì)癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)均有良好的治療效果口服吸收迅速,四）生物轉(zhuǎn)化過程,內(nèi)容小結(jié),1，苯妥英鈉2，卡馬西平3

24、，前藥,抗精神失常藥 Psychotherapeutic Drugs,精神失常，又稱精神障礙。,發(fā)展歷史,20世紀(jì)初，抑郁癥的早期治療，巴比妥類，使意識(shí)喪失數(shù)日1938年，電擊，控制癲癇發(fā)作，也可減輕抑郁癥，至今嚴(yán)重抑郁癥仍使用電驚厥療法1928年發(fā)現(xiàn)腦中第一個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)ACh1948年發(fā)明碳酸鋰，用于抗躁狂，1970年FDA正式通過1952年分離到利血平，次年用作鎮(zhèn)靜藥1950年代，單胺氧化酶抑制劑開發(fā)成功，異丙煙肼成為

25、現(xiàn)代第一個(gè)抗抑郁藥,1958年發(fā)表丙咪嗪的抗抑郁作用1968年Carlsson的研究成果，5-羥色胺再攝取抑制劑，2000年Nobel獎(jiǎng)。1987年氟西汀上市，為94年全球最暢銷藥品第二名1954年FDA批準(zhǔn)氯丙嗪正式上市1954年“神奇的藥物”眠爾通，第一棵“搖錢樹”1961年利眠寧上市，前所未有的成功1963年地西泮上市，迅速成為藥物史上應(yīng)用最為廣泛的處方藥身體依賴性、心理依賴性、成癮性大量出現(xiàn)人類對(duì)于鎮(zhèn)靜藥的需求是永

26、無止境的,又稱強(qiáng)安定藥或神經(jīng)阻滯藥，抗精神分裂癥藥不影響意識(shí) -控制興奮、躁動(dòng)及幻覺、妄想等癥狀 -激活精神，改善退縮、淡漠等癥狀,第三節(jié) 抗精神病藥 antipsychotics,抗精神病藥,具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用 同時(shí)具有藥物選擇性對(duì)抗和治療作用不產(chǎn)生成癮性,藥物作用特點(diǎn),作用機(jī)制,精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)DA過多有關(guān),本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功

27、能,腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)通路的分布及主要功能 ：黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)：該通路所含有的DA占全腦含量的70%以上，是錐體外系 運(yùn)動(dòng)功能的高級(jí)中樞，主要調(diào)控錐體外系運(yùn)動(dòng)功能。中腦-邊緣系統(tǒng)： 調(diào)控情緒和感情表達(dá)活動(dòng) 中腦-皮層系統(tǒng)： 調(diào)節(jié)認(rèn)知、思想、感覺、理解和推理能力 結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng)： 調(diào)控垂體激素的分泌和體溫調(diào)節(jié) 延髄化學(xué)感受區(qū)： 調(diào)控嘔吐反應(yīng) 中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)主要調(diào)控人類的精神活動(dòng)。精神分裂癥（尤其是I

28、型）是由于中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)的D2受體功能亢進(jìn)所致。,精神分裂裂癥按陽性、陰性癥狀群進(jìn)行分型。陽性癥狀指精神功能的異?；蚩哼M(jìn)，包括幻覺、妄想、明顯的思維形式障礙、反復(fù)的行為紊亂和失控。陰性癥狀指精神功能的減退或缺失，包括情感平淡、言語貧乏、意志缺乏、無快感體驗(yàn)、注意障礙。I型精神分裂癥（陽性精神分裂癥）以陽性癥狀為特征，對(duì)抗精神病藥物應(yīng)良好，無認(rèn)知功能改變，預(yù)后良好，生物學(xué)基礎(chǔ)是多巴胺功能亢進(jìn)；II型精神分裂癥

29、（陰性精神分裂癥）以陰性癥狀為主，對(duì)抗精神病藥物反應(yīng)差，伴有認(rèn)知功能改變，預(yù)后差，腦細(xì)胞喪失退化（額葉萎縮），多巴胺功能沒有特別變化；混合型精神分裂癥包括不符合I型和II型精神分裂癥的標(biāo)準(zhǔn)或同時(shí)符合的患者。,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：按作用分類：,分類,典型藥物 氯丙嗪 、氯氮平,（一）氯丙嗪,結(jié)構(gòu)及命名理化性質(zhì)體內(nèi)代謝優(yōu)勢構(gòu)象結(jié)構(gòu)修飾及改造,一）結(jié)構(gòu)和命名,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸

30、鹽,1、還原性：吩噻嗪母環(huán)，易被氧化,變色，變質(zhì) 注射劑的抗氧化：用抗氧劑,,二）理化性質(zhì),注射液中加入抗氧劑可阻止變色對(duì)氫醌連二亞硫酸鈉亞硫酸氫鈉維生素C等,2、光化毒反應(yīng),,如何避免光化毒反應(yīng)？,3、 鑒別反應(yīng)：,,a, 本品水溶液遇氧化劑時(shí)氧化變色 加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色,與三氯化鐵試液作用顯穩(wěn)定的紅色,b, 苦味酸鹽結(jié)晶 （mp.175~179℃）,三）體內(nèi)代謝

31、,在肝臟經(jīng) 微粒體藥物代謝酶 氧化 體內(nèi)代謝極 復(fù)雜 在尿中存在20多種代謝物可檢測的代謝物有100多種 硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈的氧化等,代謝過程,側(cè)鏈去N-甲基側(cè)鏈的氧化,臨床應(yīng)用,多方面的藥理作用，安定作用較強(qiáng)治療精神分裂癥和狂躁癥 亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等,四）優(yōu)勢構(gòu)象：順式,Chlorpromazine和多巴胺的構(gòu)象能部分重疊,2位的氯原子的作用,引起 分子 不對(duì)稱性 抗精神病作用藥物

32、的重要的結(jié)構(gòu)特征側(cè)鏈傾斜于 含氯原子的苯核 失去氯 無抗精神病作用,四）結(jié)構(gòu)修飾和改造,氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯,藥效兩周,藥效四周,氟奮乃靜的長效藥物,側(cè)鏈醇羥基與長鏈脂肪酸成酯—前藥 改變脂溶性，延長作用時(shí)間 供肌注 適用于拒服藥、以及需 長期治療的患者,吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型母核硫原子可用 -CH=CH-, -CH2CH2-， -CH2O-, -CH2S-, -CH2N-等取代,仍有抗精神病

33、作用，有的成為抗抑郁藥。母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類。,氯普噻噸　Chlorprothixene,泰爾登,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),有雙鍵 存在幾何異構(gòu)體順式（α）和反式（β） 抗精神病作用 順式比反式強(qiáng)7倍,解釋,順式異構(gòu)體 與 多巴胺分子 部分重疊,作用,與Chlorpromazine相似 用于 伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥更年期抑郁癥焦慮性神經(jīng)官能癥,結(jié)構(gòu)改造-泰爾登類似物,珠氯噻醇,氟哌噻噸,二）氯氮平　Cloza

34、pine,氯扎平,一）結(jié)構(gòu)特點(diǎn),屬二苯并氮雜卓類抗精神病藥,二）作用,廣譜抗精神病藥，作用強(qiáng) 臨床用以治療多種類型精神分裂癥錐體外系反應(yīng)輕 ，非經(jīng)典的藥物對(duì)其它藥物治療無效的病人也可能有效,三）作用靶點(diǎn),阻斷多巴胺受體的作用，弱 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種受體有作用,四）治療毒性（由代謝物引起）,在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細(xì)胞中產(chǎn)生硫醚類代謝物，引起毒性使用時(shí)需監(jiān)測白細(xì)胞數(shù)量,五）藥物代謝,口服吸收好， 肝臟首過代謝 生物利用度

35、 50% 在體內(nèi)經(jīng)N-氧化，N-去甲基，去鹵素等廣泛代謝 代謝產(chǎn)物主要從尿、糞便中排出僅5%以原藥排出,六）構(gòu)效關(guān)系,集中2，5，8位 的 取代得到一系列常用 藥物,非經(jīng)典的抗精神病藥,利培酮,奧氮平,抗精神病藥的研究目標(biāo),分開 抗精神病作用與錐體外系副作用 Clozapine具有較好的抗精神病作用，錐體外系反應(yīng)輕且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙,丁酰苯類： 在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物的過程中，發(fā)現(xiàn)丁酰苯類似物具

36、有氯丙嗪樣作用。用于臨床的藥物主要有：,自學(xué)內(nèi)容,二苯丁基哌啶類：    對(duì)丁酰苯類的結(jié)構(gòu)改造發(fā)展了二苯丁基哌啶類。例如五氟利多（Penfluridol）、匹莫齊特（Pimozide）、氟司必林（Fluspirilene）等。為長效抗精神病藥。,苯酰胺類：    舒必利（Sulpiride）、硫必利（Tiapride）具有與氯丙嗪相似的抗精神病效能，前者

37、能止吐并抑制胃液分泌，后者還具有鎮(zhèn)痛作用。,內(nèi)容小結(jié),1、重點(diǎn)藥物鹽酸氯丙嗪 （結(jié)構(gòu)、命名、性質(zhì)、代謝、活性構(gòu)象）氯氮平（結(jié)構(gòu)、特點(diǎn)、代謝毒性）2、其它抗精神病藥物（自學(xué)）,第四節(jié)　抗抑郁藥,Antidepressants,抑郁癥屬精神失常的一種,表現(xiàn)情緒異常低落常有強(qiáng)烈的自殺傾向自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀,第四節(jié)　抗抑郁藥 Antidepressants,,發(fā)病率逐年增高,抑郁癥患者都是天才，像打碎自己腦殼的海明威和川端康

38、成,抑郁癥的機(jī)制,可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺（5-HT）,抗抑郁藥分類,按作用機(jī)制去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥）單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRIs）,主要內(nèi)容鹽酸丙咪嗪氟西汀SNRI類抗抑郁藥：文法拉辛,鹽酸丙咪嗪　Imipramine Hydrochloride,乙撐基替代吩噻嗪的硫,結(jié)構(gòu)與化學(xué)名,N，N-二甲基-10，11-二氫-5

39、H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-丙胺 鹽酸鹽3-（10，11-Dihydro-5H-dibenez[b，f]azepine-5-yl）propyldimethylamine hydrochloride,發(fā)現(xiàn),1940s 合成的二芐亞胺化合物之一動(dòng)物試驗(yàn) --作鎮(zhèn)靜的臨床試驗(yàn) 臨床觀察，發(fā)現(xiàn)對(duì)抑郁癥病人有效 以后被用作抗抑郁藥,穩(wěn)定性,本品固體及水溶液穩(wěn)定 加速試驗(yàn)中發(fā)生降解,代謝途徑,在肝臟代謝生成活性代謝物去甲丙咪嗪(

40、地西帕明） Imipramine和Desipramine均可進(jìn)入血腦屏障,,作用,本品適用于治療內(nèi)源性抑郁癥反應(yīng)性抑郁癥更年期抑郁癥也可用于小兒遺尿,氟西汀,Fluoxetine百憂解,結(jié)構(gòu)與化學(xué)名,N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽N-Methyl-3-[4-(trifluoromethyl) phenoxy] benzenepropanamine,立體結(jié)構(gòu)和代謝,含手性碳原子 用外消旋體， S體

41、的活性較強(qiáng) 本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除 在體內(nèi)S體的代謝消除較慢,作用與機(jī)制,選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRI）提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒 用于抗抑郁，選擇性強(qiáng) 與三環(huán)類抗抑郁藥相比療效相當(dāng) 較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性,同類藥物,結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)但作用機(jī)制相似，臨床用途和氟西汀類似尚未見該類藥物構(gòu)效關(guān)系的研究,SNRI類抗抑郁藥,對(duì)5-

42、羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)均有抑制的藥物抑制5-HT和NA的重?cái)z取文拉法辛(venlafaxine)，P41,,第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥 Analgesics,疼痛,劇烈疼痛 使病人感覺痛苦 危及生命血壓降低，呼吸衰竭，甚至導(dǎo)致休克,作用于身體的傷害性刺激,在腦內(nèi)的反映 保護(hù)性警覺機(jī)能 許多疾病的常見癥狀,鎮(zhèn)痛藥,對(duì)痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物不影響 意識(shí) 不干擾 神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo) 不影響

43、 觸覺及聽覺等銳痛，作用強(qiáng),缺點(diǎn)：麻醉性鎮(zhèn)痛藥,（Narcotic Analgesics)“連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性、能成癮癖的藥品” 聯(lián)合國國際麻醉藥品管理局 列為管制藥物 毒品（嗎啡、可卡因、大麻…）,珍愛生命，拒絕毒品,毒品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、觸等幻覺 用藥后極短時(shí)間，可產(chǎn)生“毒癮” 大劑量使用 則 可刺激脊髓造成驚厥整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)抑制 呼吸衰竭而死亡,作用分類,阿片受體激動(dòng)劑 阿片受體部分激動(dòng)

44、劑（混合型激動(dòng)-拮抗劑） 阿片受體拮抗劑,來源分類,阿片生物堿類：嗎啡合成鎮(zhèn)痛藥：哌替啶半合成鎮(zhèn)痛藥：埃托啡內(nèi)源性阿片樣肽類,比較:解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥,作用部位 外周 中樞作用靶點(diǎn) 環(huán)氧合酶 阿片受體不能代替嗎啡類使用 它只對(duì)慢性鈍痛有良好的作用牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛 無成癮性,一、阿片生物堿類,鹽酸嗎啡（Morphine Hydrochloride）,結(jié)

45、構(gòu)特征：1、五個(gè)環(huán)組成的剛性分子 2、兩個(gè)羥基 3、一個(gè)叔胺 4、5個(gè)手性碳（5、6、9、13、14） 5、B/C環(huán)呈順式。C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式，,性質(zhì)：,1、酸堿兩性,2、嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，放置過程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡

46、或稱偽嗎啡,如何防止嗎啡注射液的氧化？,3、嗎啡被鐵氰化鉀氧化后再與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成亞鐵氰化鐵（普魯士藍(lán)）顯藍(lán)綠色，可待因無此反應(yīng)，可供鑒別。,4、生物堿反應(yīng)：嗎啡與生物堿顯色劑甲醛硫酸試液反應(yīng)即顯紫堇色；與鉬硫酸試液反應(yīng)顯紫色，繼變?yōu)樗{(lán)色，最后變?yōu)樽鼐G色。,5、脫水重排反應(yīng)：嗎啡與鹽酸或磷酸加熱反應(yīng)，經(jīng)分子重排生成的阿撲嗎啡，具有鄰二酚結(jié)構(gòu)，更易被氧化，在堿性條件下被碘氧化后，有水和醚存在時(shí)，水層呈綠色，醚層呈紅色，中國藥典用此

47、反應(yīng)對(duì)鹽酸嗎啡中的雜質(zhì)阿撲嗎啡作限量檢查。,作用：嗎啡為μ阿片受體強(qiáng)激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)。但是，不良反應(yīng)多，成癮性強(qiáng)，濫用危害極大。需按國家頒布的《麻醉藥品管理?xiàng)l例》管理。,二、半合成鎮(zhèn)痛藥,嗎啡結(jié)構(gòu)中官能團(tuán)的改變：,1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，鎮(zhèn)咳作用,2）酰化：C3，C6位二乙?；?，得到海洛因，成癮性、毒性大大↑,3）氧化：,雙氫嗎啡酮C3位甲醚化，得到雙氫可待因酮，作用↑，成癮性↑,4）引入C14位羥基，作用↑。如雙氫嗎啡酮

48、引入C14位羥基，得到羥基嗎啡酮，作用↑ ，成癮性不增加。,5）N上甲基被取代：,6）高效鎮(zhèn)痛藥：埃托啡和二氫埃托啡,1000倍 1.2萬倍 20-30倍，部分激動(dòng)劑 成癮性↓,三、全合成鎮(zhèn)痛藥,1）嗎啡烴類,嗎啡結(jié)構(gòu)中基本骨架的

49、改變--得到四個(gè)結(jié)構(gòu)類型,2）苯嗎喃類,部分激動(dòng)劑 作用 ?型受體 大劑量時(shí)有輕度拮抗Morphine的作用 用于鎮(zhèn)痛 效力為Morphine三分之一為Pethidine的三倍 副作用小，成癮性小,噴他佐辛　Pentazocine,鎮(zhèn)痛新,3）哌啶類,鹽酸哌替啶作用↓，成癮性↓,4）氨基酮類,鹽酸美沙酮,為阿片受體激動(dòng)劑 鎮(zhèn)痛效果比嗎啡、哌替啶強(qiáng) 左旋體鎮(zhèn)痛作用20倍 于右旋體 適用于各種劇烈疼痛 顯著鎮(zhèn)咳作用成

50、癮性小---脫癮療法,鹽酸哌替啶,Pethidine Hydrochloride杜冷?。―olantin）,結(jié)構(gòu)和命名,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride,發(fā)現(xiàn),先作阿托品樣藥物研究（解痙）發(fā)現(xiàn)較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用1939年作鎮(zhèn)痛藥引入臨床,理化性質(zhì),水解性 （酯）在酸催化下 易水

51、解 在pH 4時(shí)最穩(wěn)定，短時(shí)間煮沸不致破壞,合成,肝臟代謝,主要代謝方式---水解、去甲基 產(chǎn)物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄,阿片?受體 激動(dòng)劑 用于各種劇烈疼痛的止痛 鎮(zhèn)痛活性 為Morphine的1/10 但成癮性亦弱，不良反應(yīng)少,起效快，作用時(shí)間短 常用于分娩疼痛對(duì)新生兒呼吸抑制作用影響較小 具有解痙作用 口服效果較嗎啡好,作用及特點(diǎn),四、內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì),鎮(zhèn)痛藥,,阿片受

52、體,內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì),,腦啡肽,74年發(fā)現(xiàn) 在腦內(nèi)分布與阿片受體分布相似 與阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生Morphine樣作用,現(xiàn)發(fā)現(xiàn)與嗎啡作用相似的肽類20多種，統(tǒng)稱內(nèi)啡肽。因成癮性，穩(wěn)定性問題未能用于臨床,五、阿片受體模型,平坦的芳環(huán) 堿性中心 堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上有哌啶類的空間結(jié)構(gòu) 烴基突出于平面的前方,共同的結(jié)構(gòu)特征為：,三點(diǎn)結(jié)合的假想受體圖象,平坦的結(jié)構(gòu),平坦的芳環(huán),陰離子部位,方向合適的空穴，與哌啶環(huán)相適應(yīng),堿

53、性中心，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上,有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構(gòu)，烴基突出于平面的前方,強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥激動(dòng)劑、拮抗劑、激動(dòng)拮抗劑內(nèi)啡肽類的作用,解釋？,鎮(zhèn)痛藥研究方向,尋找高效、低毒、非成癮性的鎮(zhèn)痛藥阿片受體和受體亞型的發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn),目前一些κ受體激動(dòng)劑如鎮(zhèn)痛新，由于其對(duì)κ受體結(jié)合選擇性不高，在與κ受體結(jié)合的同時(shí)，也能與?受體結(jié)合，產(chǎn)生致幻等副作用 尋找專屬性的κ受體激動(dòng)劑，有可能發(fā)現(xiàn)高效、低毒的非成癮性鎮(zhèn)痛藥,1.尋找專屬性

54、的κ受體激動(dòng) P47 表2-18,2. 提高對(duì)?受體亞型的選擇性,發(fā)現(xiàn)?受體具有可能微小差別的二種亞型?1和?2 ?1受體為純鎮(zhèn)痛受體 ?2受體與一些副作用有關(guān) 如呼吸抑制作用等 尋找專屬性的?1受體激動(dòng)劑，有可能發(fā)現(xiàn)高效非成癮性的鎮(zhèn)痛藥,3. 新鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)的研究,谷氨酸受體、乙酰膽堿受體、神經(jīng)肽受體等作鎮(zhèn)痛藥靶點(diǎn) 可望新型無成癮性的鎮(zhèn)痛藥減少阿片類的用量和副反應(yīng),內(nèi)容小結(jié),1，鎮(zhèn)痛藥的分類2，嗎啡的結(jié)構(gòu)改造和修飾

55、3，半合成鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)類型和代表藥物4，三點(diǎn)結(jié)合學(xué)說5，典型藥物：嗎啡、哌替啶,提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物,作用部位：大腦、延腦和脊髓 有一定程度的選擇性,劑量 ? ，作用強(qiáng)度 ? ，作用范圍 ? ，選擇性 ?,第六節(jié)　中樞興奮藥 Central Stimulants,使用時(shí)應(yīng)注意,用量過大時(shí),強(qiáng)烈的興奮導(dǎo)致驚厥 過度抑制,危及生命 必須細(xì)心觀察病人用藥后的反應(yīng)，注意控制用量,分類：依作用部位分類,1，興奮

56、大腦皮層的藥物(精神興奮藥) 咖啡因、哌醋甲酯等2，興奮延髓呼吸中樞 尼可剎米、洛貝林等3，促進(jìn)大腦功能恢復(fù)的藥物 吡拉西坦、甲氯芬酯等,按照化學(xué)結(jié)構(gòu)及來源分類,生物堿類：咖啡因酰胺類衍生物：吡拉西坦苯乙胺類

57、 其它類,主要學(xué)習(xí)內(nèi)容,1，咖啡因　2，吡拉西坦,咖啡因　Caffeine,三甲基黃嘌呤,1，3，7-三甲基-3，7-二氫-1H - 嘌呤 -2，6-二酮一水合物,制備,存在于咖啡豆及茶葉中 早年從植物中提取 現(xiàn)多采用全合成方法制備,一杯茶50mg 咖啡因,全合成路線,,,1, 嘧啶環(huán),2, 嘌呤環(huán),半合成方法,茶堿的甲基化,咖啡因,理化性質(zhì),1，堿性2，水解開環(huán)3，鑒別反應(yīng),堿性,極弱，pKa(HB+) 0.

58、6與強(qiáng)酸不能形成穩(wěn)定的鹽如鹽酸、氫溴酸Caffeine可與有機(jī)酸或其堿金屬鹽等形成復(fù)鹽，加大水中溶解度,水解性,水解開環(huán)（酰脲結(jié)構(gòu)）對(duì)堿不穩(wěn)定與堿共熱,（開環(huán)、脫羧）生成咖啡亭 石灰水無影響（用于生產(chǎn)）,安鈉咖,苯甲酸鈉咖啡因 由于分子間形成氫鍵，水溶度增大可制成注射劑,鑒別反應(yīng),碘試液反應(yīng)紅棕色沉淀,在過量的氫氧化鈉試液中，沉淀復(fù)溶解,鑒別反應(yīng),紫脲酸銨反應(yīng)黃嘌呤類生物堿（氧化后縮合）,作用,抑制磷酸二酯酶的活性，

59、減少cAMP的分解 加強(qiáng)大腦皮層的興奮過程,用于中樞性呼吸衰竭，循環(huán)衰竭，神經(jīng)衰弱和精神抑制等 還具較弱的興奮心臟和利尿作用,同類藥物,天然存在的黃嘌呤類衍生物環(huán)取代甲基的多少及位置稍有不同,柯柯豆堿,茶堿,Caffeine,藥理作用比較,中樞興奮作用Caffeine > 茶堿 > 柯柯豆堿松弛平滑肌及利尿作用茶堿 > 柯柯豆堿 > Caffeine,用途,Caffeine 中

60、樞興奮藥茶堿 平滑肌松弛藥 利尿及強(qiáng)心藥柯柯豆堿 現(xiàn)已少用,氨茶堿（Aminophylline）,茶堿與乙二胺成的鹽溶于水，可注射對(duì)平滑肌的舒張作用較強(qiáng)用于治療支氣管哮喘,吡拉西坦,Piracetam 腦復(fù)康吡乙酰胺,結(jié)構(gòu)和命名,2-（2-氧代-吡咯烷-1-基）乙酰胺2-Oxo-1-pyrrolidineacetamide,合成

61、,,作用,γ-內(nèi)酰胺類腦功能改善藥 直接作用于大腦皮質(zhì) 有激活、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的作用可改善輕度及中度老年癡呆者的認(rèn)知能力但對(duì)重度癡呆者無效可用于治療腦外傷所致記憶障礙及弱智兒童,作用靶點(diǎn),通過對(duì)谷氨酸受體通道的調(diào)節(jié) 能促進(jìn)海馬部位乙酰膽堿的釋放，增加膽堿能傳遞,作用特點(diǎn),對(duì)中樞作用的選擇性強(qiáng)限于腦功能（記憶、意識(shí)等）的改善 精神興奮的作用弱無精神藥物的副作用無成癮性,同類藥物,改變2-吡咯烷酮的1，4位取代基團(tuán),