肝膽病理生理課件

1、肝膽病理生理,第十二章,第一節(jié) 肝功能不全 （hepatic insufficiency）,一 概 述肝臟的主要功能 參與物質(zhì)代謝、生物轉(zhuǎn)化（解毒與滅活）、凝血物質(zhì)的生成和消除、膽汁的生成與排泄。 肝臟有豐富的單核吞噬細胞，在特異和非特異免疫中具有重要的作用。,定義 當肝臟受到某些致病因素的損害，可以引起肝臟形態(tài)結(jié)構(gòu)的

2、破壞（變性、壞死、肝硬化等）和肝功能的異常，稱為肝功能不全。,當嚴重肝功能損害，不能消除血液中有毒的代謝產(chǎn)物，或物質(zhì)代謝平衡失調(diào)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂（肝性腦病），稱為肝功能衰竭（hepatic failure）。,感染 細菌病毒寄生蟲,二 肝功能不全的原因和機制,雞盲腸肝炎,鴨病毒性肝炎,豬蛔蟲－乳斑肝,化學藥品中毒 如四氯化碳、氯仿、磷、砷劑等，往往可破壞肝細胞的酶系統(tǒng)，引起代謝障礙；或使氧化磷酸化過程受

3、到抑制，ATP生成減少，導(dǎo)致肝細胞變性壞死。飼料毒物：微量元素、曲霉菌毒素,黃曲霉毒素中毒－膽管上皮增生,免疫功能異常 如原發(fā)性膽汁性肝硬化，動物血內(nèi)有多種抗體（抗小膽管抗體、抗線粒體抗體等－自身抗體），同時激活了T淋巴細胞，尤其是殺傷性T細胞，而產(chǎn)生了針對肝組織細胞免疫功能。,營養(yǎng)不足 缺乏膽堿、甲硫氨酸時，可以引起肝脂肪變性。當這些物質(zhì)缺乏時，脂肪從肝中移除受阻，造成肝的脂肪變性。血液循環(huán)障礙,肝脂變,,膽道阻塞

4、 膽道阻塞（如結(jié)石、腫瘤、蛔蟲等）使膽汁淤積，如時間過長，可因滯留的膽汁對肝細胞的損害作用和肝內(nèi)擴張的膽管對血竇壓迫造成肝缺血，而引起肝細胞變性和壞死。,豬蛔蟲阻塞膽管,腫瘤 如肝癌對 肝組織的破壞。遺傳缺陷 例如肝細胞內(nèi)缺少1-磷酸葡萄糖半乳糖鳥苷酸轉(zhuǎn)移酶，1-磷酸半乳糖不能轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸葡萄糖而發(fā)生蓄積，損害肝細胞 。,肝腫瘤結(jié)節(jié),肝功能不全時的代謝障礙及

5、 對機體的影響一）物質(zhì)代謝的改變 肝功能不全時，代謝的變化包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、糖、維生素等以及血液內(nèi)血漿蛋白、膽固醇和血糖含量的變化。,（一）蛋白質(zhì)代謝變化 1．血漿白蛋白減少 ——腹水或全身性水腫2．纖維蛋白原和凝血酶原等凝血物質(zhì)減少 ——出血傾向,3．球蛋白增多、主要是γ-球蛋白增多 抗原的剌激及脂類代謝障

6、礙有一定關(guān)系。,（二）血漿膽固醇含量變化 1．單純膽道阻塞 膽固醇排出受阻，血漿膽固醇總量明顯增高。2．肝細胞受損害，膽固醇酯生成減少，血漿膽固醇酯含量減少。3．肝細胞受損害同時伴有膽道阻塞（如黃疸型肝炎伴有小膽管阻塞），血漿膽固醇總量增高。,（三）血糖的變化 當肝功能不全時，由于肝糖原合成障礙及貯存減少，出現(xiàn)低血糖癥，此時動物和人會感到軟弱、疲乏、甚至發(fā)生低血糖性昏迷。

7、 低血糖性昏迷常見于急性壞死、肝硬化及肝癌的晚期。,二）、血清酶的改變在肝細胞內(nèi)合成并在肝細胞內(nèi)參與代謝的酶 如轉(zhuǎn)氨酶，乳酸脫氫酶升高等。,從膽道排出的酶 如堿性磷酸酶、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高。,在肝細胞內(nèi)合成并不斷釋放入血的酶 例如血清膽堿脂酶降低。,三） 生物轉(zhuǎn)化和排泄功能的變化（一）解毒功能降低,（二）對激素的滅能作用低 肝臟對激素的滅能作用—

8、—雌激素、抗利尿激素、醛固酮等。 ——水腫及腹水的原因之一。,（三）排泄功能降低 肝臟有一定的排泄功能，如膽色素、膽鹽、膽固醛、堿性磷酸酶以及Ca2+、Fe3+等，可隨膽汁排出。 肝臟排泄功能降低時，由肝膽道排泄的藥物或毒物在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致機體中毒。 臨床上常用酚四溴酞鈉（BSP）清除試驗，來判斷肝臟的排泄功能。,四）、肝性腦?。ǜ涡曰杳裕?

9、 （hepatic encephalopathy）（一） 定義 肝性腦病是指繼發(fā)于嚴重肝臟疾患的中樞神經(jīng)系統(tǒng)機能障礙所呈現(xiàn)的精神、神經(jīng)綜合癥。,注意的問題： 精神、神經(jīng)綜合癥它包括從輕度的精神、神經(jīng)癥狀、到陷入深度昏迷的整個過程。早期有行動異常，定向障礙；嚴重時發(fā)展為嗜睡，昏迷。,（二）肝性腦病發(fā)生的誘因出血 肝硬化時上消化道出血、外傷、手術(shù)等，往往促使肝性腦病的發(fā)生。感

10、染 肝臟病患者如果合并肺炎、膽囊炎、胃腸道感染時，往往可以促使肝性腦病的發(fā)生。電解質(zhì)和酸減平衡紊亂氮質(zhì)血癥,肝性腦病常見于急性或亞急性肝壞死（重型病毒性肝炎、中毒）肝硬化和肝癌的晚期。 上述情況造成的肝功能嚴重損害和門體分流*是導(dǎo)致肝昏迷的重要原因。 (*肝功能受到嚴重損害，不能消除血液中有毒的代謝產(chǎn)物；由于門腔靜脈分流術(shù)或自然形成的側(cè)枝循環(huán)，使門靜脈中的有毒物質(zhì)不經(jīng)過肝臟這個起屏障作用的重要臟器，

11、而進入體循環(huán)，從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝紊亂)。,（三）肝性腦病的發(fā)生機理,氨中毒學說假性神經(jīng)遞質(zhì)學說血漿氨基酸失衡學說Υ-氨基丁酸學說,A 氨中毒學說 （Theory of ammonia intoxication ）1 血氨增多的原因 尿素合成障礙：由于肝功能障礙，ATP供給不足以及肝內(nèi)酶系統(tǒng)受損害，導(dǎo)致鳥氨酸循環(huán)障礙，尿素合成能力降低，由組織代謝過程中形成的氨及腸道吸收的氨在肝內(nèi)合成尿素減少，血氨增多

12、。,,,,,,protein,NH3,NH3,urea,,Normal metabolism,,氨正常代謝途徑,,,,,,,Liver failure肝衰竭,,,protein,NH3,NH3,urea,,×,Blood NH3↑,肝功能障礙時血氨升高的機制,,,,,,,Liver failure肝衰竭,,,protein,NH3,NH3,urea,,×,Blood NH3↑,Shunting Circul

13、ation門- 體分流,,,,,,,,NH3↑,↑,血氨濃度升高引起腦內(nèi)氨濃度升高,產(chǎn)氨增多： 門脈高壓時，可因胃腸道粘膜於血水腫或膽汁分泌減少，而使消化吸收功能減弱，胃腸運動遲緩，腸內(nèi)蛋白質(zhì)及其含氮的分解產(chǎn)物，受細菌作用（腐敗），產(chǎn)氨增多，特別在進食高蛋白水平飼料或消化道出血時，將更加重血氨的升高。,2 氨損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用,氨抑制腦組織中丙酮酸脫羧酶的活性：使得乙酰輔酶A的生成減少，同時也使得神經(jīng)遞

14、質(zhì)乙酰膽堿的合成減少。氨與腦中的?-酮戊二酸結(jié)合生成谷氨酸和谷氨酰胺：使得腦中的?-酮戊二酸減少，此過程還要消耗ATP和NADH（還原型輔酶，三羧酸循環(huán)所必須），所以進一步加深了腦能量代謝的障礙。,1.干擾腦組織的能量代謝,2.干擾腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)—神經(jīng)介質(zhì)成分改變,3.干擾神經(jīng)細胞膜離子轉(zhuǎn)運①干擾神經(jīng)細胞膜上的鈉泵的活性，影響復(fù)極后期膜的離子轉(zhuǎn)運，使膜電位變化和興奮。②與鉀離子有競爭作用，影響在神經(jīng)細胞膜內(nèi)外的正常分布，從而干擾神經(jīng)

15、的傳導(dǎo)活動。,,細胞,氨中毒學說的實質(zhì) 腦內(nèi)氨濃度的升高主要引起： ①能量代謝受干擾 ATP消耗增加和影響三羧酸循環(huán)而使ATP生成減少，造成腦內(nèi)ATP供應(yīng)不足； ②通過對谷氨酸代謝和丙酮酸代謝的干擾，改變了腦內(nèi)某些神經(jīng)遞質(zhì)的濃度和相互平衡關(guān)系。,氨中毒學說的不足,部分肝昏迷的病人，血氨正常。血氨很高的病人不一定出現(xiàn)昏迷。有些血氨↑并昏迷的病人，降低血氨后，昏迷并不好轉(zhuǎn)。,B 假神經(jīng)遞質(zhì)學說（ th

16、eory of false neurotransmitter）,苯丙氨酸,,酪氨酸,苯丙氨酸羥化酶,,多巴,,多巴胺,,去甲腎上腺素,,苯乙胺,,苯乙醇胺,芳香族氨基酸脫羧酶,β-羥化酶,,酪胺,,羥苯乙醇胺,芳香族氨基酸脫羧酶,β-羥化酶,酪氨酸羥化酶,多巴脫羧酶,多巴胺β-羥化酶,正常神經(jīng)遞質(zhì)及假性神經(jīng)遞質(zhì)生成途徑,,,,,,,HO,HO,CHOHCH2NH2,,,,,,CHOHCH2NH2,,HO,,,,,,CHOHCH2NH2,

17、,,,,,,HO,HO,CHCH2NH2,,,去甲腎上腺素noradrenaline,多巴胺dopamine,苯乙醇胺phenylethanolamine,羥苯乙醇胺octopamine,神經(jīng)遞質(zhì),假性神經(jīng)遞質(zhì) false neurotransmitter FNT,FNT在結(jié)構(gòu)上與腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、黑質(zhì)、紋狀體的正常遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺很相似，發(fā)生竟爭，而被兒苯酚胺能神經(jīng)元所攝取、貯存，并作為神經(jīng)遞質(zhì)釋放出來。影響了正

18、常遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺的釋放。釋放的FNT又和相應(yīng)的受體競爭，影響正常的神經(jīng)遞質(zhì)功能。,但羥苯乙醇胺的作用不到去甲腎上腺素的1/50。,此外還有：胰島素、血漿氨基酸失衡學說 （theory of insulin, plasma amino acid inbalance）短鏈脂肪酸中毒學說 （theory of short chain fatty acid intoxication）其它（請同學們查閱相關(guān)資

19、料、自學?。。。?（四）肝性腦病預(yù)防和治療措施臨床上常采?。罕苊饣蚣m正各種誘發(fā)肝性腦病的因素降低血液中氨及胺類的措施：以糖類食物為主，禁用高蛋白，減少氨及胺類的來源 低血糖時，補充葡萄糖；及時糾正電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)。,第二節(jié) 黃 疸 （jaundice）,一、黃疸的概念 黃疸是由于膽色素代謝障礙，血漿中膽紅素含量增高，使皮膚、可視粘膜等被染成黃色的一種病理變化和臨床表

20、現(xiàn)。 若血膽紅素濃度已超過正常范圍，而臨床未表現(xiàn)出黃疸，稱為隱性黃疸。,正常膽紅素最高為17.1μmol/L。膽紅素在17.1～34.2μmol/L，臨床不易察覺，稱為隱性黃疸，超過34.2μmol/L時出現(xiàn)黃疸。,二、膽色素的正常代謝（一）膽紅素的來源,（二）未結(jié)合膽紅素的形成（間接膽紅素）（三）結(jié)合膽紅素的形成（直接膽紅素）,（四）膽紅素在腸內(nèi)轉(zhuǎn)化和肝腸循環(huán),NEXT,膽紅素形成、代謝和排出途徑,結(jié)合膽紅素的

21、形成 肝細胞對膽紅素的處理分三個階段：“攝取”：未結(jié)合膽紅素在肝臟被肝細胞攝取，與肝細胞載體蛋白Y蛋白和Z蛋白結(jié)合送至滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)?！敖Y(jié)合”：在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，膽紅素在酶（UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶,UDPGA）作用下，與葡萄糖醛酸結(jié)合，轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素。,結(jié)合膽紅素主要是膽紅素雙葡萄糖醛酸酯。其特點是水溶性大，能從腎臟排出，膽紅素定性試驗呈直接陽性反應(yīng)。故稱直接膽紅素?！胺置凇保航Y(jié)合膽紅素在肝細胞漿內(nèi)，與膽汁酸鹽一起

22、，隨膽汁分泌入毛細膽管，隨膽汁排出。,尿中直接膽紅素可被碘液氧化成綠色的膽綠素，而被檢出。,,,,碘,尿中膽紅素定性試驗,BACK,三、膽色素代謝障礙的基本環(huán)節(jié) 及各型黃疸膽色素代謝的特點 依據(jù)黃疸發(fā)生的機制，將其分為：肝前性肝性肝后性黃疸,（一）肝前性黃疸（溶血性黃疸） 原因： 紅細胞本身的內(nèi)有缺陷（ 先天性溶血性貧血，如海洋性貧血、遺傳性球形紅細胞增多癥）

23、 紅細胞受外源性溶血因素損害（寄生蟲性疾病如焦蟲；附紅細胞體病等；自身免疫性溶血性貧血、新生兒溶血、不同血型輸血后的溶血以及蠶豆病、蛇毒、苯胺等）,機制： －－未結(jié)合膽紅素生成過多 上述原因造成大量紅細胞破壞，產(chǎn)生大量的未結(jié)合膽紅素，若超過了肝細胞的處理能力，則使血液中未結(jié)合膽紅素增多，而出現(xiàn)黃疸。 由于紅細胞破壞過多，使未結(jié)合膽紅素增多而引起的黃疸，稱為溶血性黃疸（hemolyt

24、ic jaundice）。,尿膽紅素（–）尿膽原（+）,糞（尿）膽原,結(jié)合膽紅素,網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng),大量溶血,血紅蛋白,刺激造血系統(tǒng),網(wǎng)織紅細胞>5%,血 液總膽紅素?其中非結(jié)合膽紅素比值80%以上,,,溶血性黃疸的發(fā)病機制,特點：1．血清未結(jié)合膽紅素增多 血清膽紅素定性試驗呈間接陽性反應(yīng) 2．糞內(nèi)尿（糞）膽素元增多 原因肝臟加強制造結(jié)合膽紅素，排入腸道的膽紅素增多所致。3．尿內(nèi)尿（糞）膽素元增多

25、 膽紅素陰性,（二）肝性黃疸肝細胞攝取未結(jié)合膽紅素障礙原因： 由于肝細胞受損害（如病毒性肝炎或藥物中毒），使肝細胞攝取未結(jié)合膽紅素的功能降低。特點： 血中未結(jié)合膽紅素增高，血清膽紅素定性試驗呈間接陽性反應(yīng)；尿內(nèi)無膽紅素；糞和尿排出的尿（糞）膽素原偏低。,肝細胞內(nèi)膽紅素結(jié)合障礙 原因及機制： 肝細胞受使肝內(nèi)葡萄糖醛酸生成減少或UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶受抑制。 因為未結(jié)合膽紅素毒性比較大、脂

26、溶性的、容易透入腦組織，沉積在神經(jīng)細胞內(nèi)，特別是在大腦基底核、丘腦、海馬被膽紅素所深染，稱核黃疸（nuclear jaundice) 。,特點：1 血清未結(jié)合膽紅素增高,血清膽紅素定性試驗呈間接陽性反應(yīng);2 尿內(nèi)無膽紅素;3 由于結(jié)合膽紅素生成減少，因此，尿（糞）膽素元從糞和尿排出明顯減少。,肝內(nèi)膽汁的分泌和排泄障礙　原因及機制： 見于原發(fā)性膽汁性肝硬變、病毒性肝炎、某些藥物的損害（如酒精等）肝內(nèi)膽汁淤積

27、(肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸)；阻塞性黃疸，反過來阻礙膽汁的分泌。,特點：血清結(jié)合膽紅素明顯增多，膽紅素定性試驗直接陽性反應(yīng)；糞和尿內(nèi)尿（糞）膽素元減少；尿內(nèi)膽紅素陽性。,肝細胞性黃疸的發(fā)病機理,尿膽紅素(+)尿膽原(+),血 液結(jié)合膽紅素? 非結(jié)合膽紅素?,,,網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng),紅細胞,血紅蛋白,非結(jié)合膽紅素,結(jié)合膽紅素(肝細胞壞死),壞死肝細胞對膽紅素的攝取、結(jié)合、排泄均有障礙,糞（ 尿〕 膽 原,（三）肝后性黃疸—阻

28、塞性黃疸原因： 常見于膽道結(jié)石、蛔蟲、腫瘤或膽管炎癥等,機制：－－－膽汁由膽管排入腸道受阻） 上述原因使膽道狹窄或阻塞，膽汁排入腸道受阻，阻塞上部的膽管內(nèi)則有大量的膽汁淤積，膽管擴張，壓力升高，膽汁通過破裂的小膽管和毛細膽管而流入組織間隙和血竇，引起血內(nèi)膽紅素增多，產(chǎn)生黃疸。,阻塞性黃疸的發(fā)病機制,,尿膽紅素陽性,尿膽原缺如或減少,結(jié)合膽紅素積聚,膽道系統(tǒng)阻塞水平,網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng),紅細胞,血紅蛋白,

29、非結(jié)合膽紅素,血 液 結(jié)合膽紅素 非結(jié)合膽紅素,,,特點：1 血清結(jié)合膽紅素明顯增多；2 尿內(nèi)膽紅素陽性；尿和糞內(nèi)尿（糞）膽素元減少，如膽道完全阻塞，尿（糞）膽素元可以沒有；血液中膽汁酸鹽含量增加。,溶血性黃疸、肝細胞性黃疸和膽汁淤積性黃疸區(qū)別（實驗室檢查）,項目 溶血性 肝細胞性 膽

30、汁淤積性 CB 正常 增加 明顯增加 CB/TB ＜15％一20％ ＞30％一40％ ＞50％一60％ 尿膽紅素 — 十 十十 尿膽原

31、 增加 輕度增加 減少或消失 ALT、AST 正常 明顯增高 可增高 ALP 正常 增高 明顯增高 r-GT 正常

32、 增高 明顯增高 PT 正常 延長 延長 對V1tK反應(yīng) 無 差 好 膽固醇 正常

33、 輕度增加或降低 明顯增加 血漿蛋白 正常 Alb降低Glob升高 正常,,,,新生兒黃膽,生理性黃疸： 出生后2～3天出現(xiàn)黃疸，4～5天最重，10～14天消退。病理性黃疸 ①黃疸在24h內(nèi)出現(xiàn) ②黃疸程度重、發(fā)展快。 血清膽紅素〉205μmol／L ③黃疸持續(xù)過久（足月兒〉2周，

34、 早產(chǎn)兒〉4周）,團結(jié) 嚴謹 求實 創(chuàng)新－－華中農(nóng)業(yè)大學動物醫(yī)學院College of Veterinary Medicine Huazhong Agricultural University,黃疸對機體的影響,非酯型膽黃素對機體的影響——核黃疸肝后性黃疸對機體的影響——膽酸鹽,思考題：1 肝功能不全發(fā)生的原因、機制如何？對機體有何影響？2 黃疸的分類、原