肝膽腫瘤ppt課件

1、1,肝膽腫瘤,2015年ASCO研究進(jìn)展,2,Plenary Session Oral Abstract Sessions Clinical Science Symposia （CSS）Poster Sessions（ Poster Discussion Sessions） Education Sessions（ED）Highlights of the Day Sessions Clinical Problems

2、in Oncology SessionsSpecial SessionsMeet the Professor Sessions,2015 ASCO session types,3,肝臟惡性腫瘤的MDT實(shí)施是時(shí)候改變臨床實(shí)踐？TACE為基礎(chǔ)的治療在肝癌治療中的療效局部治療的地位？肝癌免疫治療的突破肝癌治療的新方向嗎？,三方面問(wèn)題,4,關(guān)于肝癌MDT的問(wèn)題,肝癌的綜合治療,5,美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Robert G. Gis

3、h教授美國(guó)維爾康奈爾醫(yī)學(xué)院、紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心Ghassan K. Abou-Alfa教授美國(guó)芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)院John Renz教授意大利比薩大學(xué)醫(yī)學(xué)院Riccardo Lencioni教授,Making Sense of the Technology,6,對(duì)HCC的預(yù)防、檢出、監(jiān)測(cè)和管理需要MDT，該團(tuán)隊(duì)需要護(hù)士導(dǎo)醫(yī)/患者協(xié)調(diào)員、外科醫(yī)生、肝病科醫(yī)生/胃腸病科醫(yī)生、放射腫瘤科醫(yī)生、介入放射科醫(yī)生以及腫瘤科醫(yī)生的積極參與,多

4、學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）管理延長(zhǎng)患者生存,美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Robert G. Gish教授,7,Goals of HCC MDTImprove Treatment Outcomes,Presented By Robert Gish at 2015 ASCO Annual Meeting,8,Goals of HCC MDTImprove Survival Time: Yopp et al,Presented By Robert Gis

5、h at 2015 ASCO Annual Meeting,9,Goals of HCC MDTImprove Survival Time: Yopp et al (cont),Presented By Robert Gish at 2015 ASCO Annual Meeting,10,Goals of HCC MDTImprove Survival Time: Chang et al,Presented By Robert Gish

6、 at 2015 ASCO Annual Meeting,11,Slide 2,Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annual Meeting,12,Slide 4,Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annual Meeting,13,HCC生物學(xué)標(biāo)志物包括甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白異質(zhì)體（AFP- L3）與總 AFP 的比值（

7、AFPL3%）和異常凝血酶原（DCP）發(fā)生HCC的早期，即可有AFP-L3升高，晚于AFP-L3%升高，才逐步發(fā)生DCP和AFP的升高鹿兒島大學(xué)對(duì)74例慢性肝炎或肝硬化患者的血清進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)肝硬化患者每隔3-6個(gè)月進(jìn)行CT、MRI或超聲檢查，對(duì)肝炎患者每隔6-12個(gè)月進(jìn)行超聲檢查，隨訪時(shí)間32.8±12.3（5-46）個(gè)月，AFP-L3≥5%較AFP-L3<5%患者的HCC風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（P=0.0012）DCP用于

8、診斷早期HCC的靈敏度和特異性均優(yōu)于AFP，并且可作為微血管浸潤(rùn)的生物學(xué)指標(biāo)。此外，參加強(qiáng)制性篩查規(guī)劃?rùn)z出HCC患者的5年生存率高達(dá)42.7%，而常規(guī)檢出HCC患者的5年生存率僅為11%,,14,HCC Biomarkers,Presented By Robert Gish at 2015 ASCO Annual Meeting,15,Slide 7,Presented By Robert Gish at 2015 ASCO Annua

9、l Meeting,16,Slide 8,Presented By Robert Gish at 2015 ASCO Annual Meeting,17,接受MDT管理之前，HCC患者的1年生存率為34%，接受MDT管理后，1年生存率顯著提高至55%，中位數(shù)OS由4.8個(gè)月延長(zhǎng)至13.2個(gè)月（P=0.005）對(duì)巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）較早分期（A或B）以及接受治愈性治療措施進(jìn)行校正后，MDT仍然與OS延長(zhǎng)獨(dú)立相關(guān)（HR：2.5，9

10、5% CI為2-3）,MDT的HCC管理目標(biāo)為延長(zhǎng)患者的生存期,18,慢性HCV感染患者應(yīng)用干擾素+利巴韋林治療獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）和持續(xù)生化應(yīng)答后，發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低對(duì)HBV相關(guān)HCC手術(shù)切除后的患者進(jìn)行隨訪表明，口服抗病毒治療可顯著降低HCC復(fù)發(fā)率和整體死亡率,,19,Slide 30,Presented By Robert Gish at 2015 ASCO Annual Meeting,20,Initiating

11、 an HCC MDTObtain Buy-In,Presented By Robert Gish at 2015 ASCO Annual Meeting,21,Team Structure of an MDT1-4,Presented By Robert Gish at 2015 ASCO Annual Meeting,22,索拉非尼仍然是僅有的HCC標(biāo)準(zhǔn)治療，索拉非尼聯(lián)合阿霉素治療并未使患者的總體生存期（OS）顯著延長(zhǎng)，對(duì)各種二線治

12、療的研究結(jié)果不一，免疫治療和局部治療可能具有一定前景,抗腫瘤藥物研究方興未艾，PD-1拮抗劑有望治療肝癌,美國(guó)斯隆-凱特琳癌癥中心　　　　　　　　　　　　　　　　　Ghassan K. Abou-Alfa教授,23,PD1-PDL-1 Axis in HCC,Presented By Ghassan Abou-Alfa at 2015 ASCO Annual Meeting,24,Status of CTLA4 Blockade i

13、n HCC,Presented By Ghassan Abou-Alfa at 2015 ASCO Annual Meeting,25,Status of PD1 and PDL-1 Blockade in HCC,Presented By Ghassan Abou-Alfa at 2015 ASCO Annual Meeting,26,MEDI4736 (Anti-PDL-1) in HCC,Presented By Ghassan

14、Abou-Alfa at 2015 ASCO Annual Meeting,27,Regional therapy in HCC as a method to augment the immune response,Presented By Ghassan Abou-Alfa at 2015 ASCO Annual Meeting,28,HCC臨床試驗(yàn)研究的二線全身治療包括布立尼布（Brivanib ）、依維莫司（Everolimus

15、）、Ramicurumab、聚乙二醇化精氨酸脫亞胺酶（ADI-PEG20）、卡博替尼（Cabozantinib）、Tivantinib,,29,ADI-PEG20的作用機(jī)制為可將精氨酸降解為瓜氨酸，而HCC等腫瘤不能合成精氨酸。Ⅲ期試驗(yàn)納入633例索拉非尼治療失敗、Child A-B級(jí)、ECOG PS 0-2、具有足夠器官功能的進(jìn)展期HCC患者，分別給予ADI-PEG20或安慰劑（18 mg/m2，肌注，每周一次）治療，主要終點(diǎn)為OS，

16、期待試驗(yàn)結(jié)果的公布,,30,41例應(yīng)用卡博替尼治療患者的中位數(shù)OS為15.1個(gè)月（95% CI為8.9-19.3），發(fā)生26例次不良事件。Ⅲ期試驗(yàn)納入760例索拉非尼治療失敗、Child A級(jí)、ECOG PS 0~1、具有足夠器官功能的進(jìn)展期HCC患者，按照2:1的比例隨機(jī)分組，分別接受卡博替尼（60 mgQD）或安慰劑治療，主要終點(diǎn)為OS，等待試驗(yàn)結(jié)果,卡博替尼治療HCC的Ⅱ期臨床試驗(yàn),31,結(jié)果表明，MET是一項(xiàng)顯著性預(yù)后因素，ME

17、T低的患者的中位數(shù)OS為9.0個(gè)月，而MET高（≥50%腫瘤組織染色為2+或3+）患者的中位數(shù)OS僅為3.8個(gè)月（時(shí)序檢驗(yàn)，P=0.02）。MET高的HCC患者應(yīng)用Tivantinib治療的中位數(shù)OS為7.2個(gè)月（95% CI為3.9-14.6），顯著優(yōu)于安慰劑組的3.8個(gè)月（95% CI為2.1-6.8）（HR：0.38，95% CI為0.18-0.81，P=0.01Ⅲ期試驗(yàn)納入346例索拉非尼治療失敗、Child A級(jí)、ECOG

18、PS 0-1、具有足夠的器官功能、MET高（≥50%腫瘤組織染色為3+或4+）的進(jìn)展期HCC患者，按照2:1的比例隨機(jī)分組，分別接受Tivantinib或安慰劑治療，120 mg，BID，主要終點(diǎn)為OS，期待試驗(yàn)結(jié)果的公布。,Tivantinib對(duì)比安慰劑的Ⅱ期試驗(yàn),32,SPACE研究結(jié)合應(yīng)用肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）和索拉非尼治療，結(jié)果，與TACE和安慰劑結(jié)合治療相比較，OS無(wú)顯著性差異,,33,已經(jīng)完成初步試驗(yàn)或者正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)

19、，對(duì)應(yīng)用PD-1和PD-L1阻滯劑、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（CTLA4）阻滯劑等免疫治療用于HCC的效果和安全性進(jìn)行研究對(duì)HCC的局部治療可作為增強(qiáng)免疫應(yīng)答的措施，具有應(yīng)用前景,,34,HCC的手術(shù)治療主要包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)。盡管受到供體短缺及對(duì)患者要進(jìn)行適當(dāng)選擇的限制，肝移植仍然是無(wú)法切除HCC的最好治療方法。選擇合適的適應(yīng)證是提高HCC肝移植療效，保證極為寶貴的供供體資源得到公平有效利用的關(guān)鍵,HCC外科手術(shù)治療的爭(zhēng)論與進(jìn)展

20、,美國(guó)芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)院John Renz教授,35,1996年，意大利學(xué)者M(jìn)azzaferro等對(duì)48例肝硬化后HCC患者實(shí)施肝移植，中位隨訪時(shí)間26個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，其4年精確生存率為85%，無(wú)復(fù)發(fā)生存率為92%由此Mazzaferro等發(fā)表了具有重要意義的米蘭標(biāo)準(zhǔn)，提出對(duì)于單個(gè)腫瘤≤5cm或≤3個(gè)腫瘤，每個(gè)≤3cm的肝臟小腫瘤患者來(lái)說(shuō)，肝移植后生存率與良性肝臟疾病患者相差無(wú)幾有一部分HCC患者會(huì)因等待肝移植的過(guò)程中發(fā)生腫瘤進(jìn)展或死亡

21、被米蘭標(biāo)準(zhǔn)排除在外。因此對(duì)米蘭標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行擴(kuò)展的提議也越來(lái)越多,米蘭標(biāo)準(zhǔn),36,放開(kāi)腫瘤大小限制并不會(huì)對(duì)肝移植治療HCC的生存率產(chǎn)生不利影響在2001年提出的UCSF標(biāo)準(zhǔn)（單個(gè)腫瘤直徑≤6.5cm，或腫瘤數(shù)目≤3個(gè)、最大直徑≤4.5cm且腫瘤直徑之和≤8cm）中對(duì)米蘭標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤體積限制進(jìn)行了適度的擴(kuò)展,UCSF標(biāo)準(zhǔn),37,即腫瘤數(shù)目及最大腫瘤直徑（cm）之和不超過(guò)7，符合這一標(biāo)準(zhǔn)的HCC患者5年生存率為71.2%，與符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC肝

22、移植患者5年生存率（73.3%）基本接近,新米蘭標(biāo)準(zhǔn)（up-to-seven標(biāo)準(zhǔn)）,38,匹茲堡（Pittsburgh）標(biāo)準(zhǔn)巴塞羅那（Barcelona）標(biāo)準(zhǔn)杭州標(biāo)準(zhǔn)復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn),,39,意向性治療分析也表明，應(yīng)該在米蘭標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上對(duì)腫瘤的一些生物指標(biāo)（如小血管侵犯、衛(wèi)星結(jié)節(jié)、分化水平等）進(jìn)行限制，以提高補(bǔ)救性肝移植的術(shù)后生存率具有年齡小于60歲、DNA指數(shù)≤1.5、腫瘤生長(zhǎng)緩慢等特征的患者行肝移植后也可具有較長(zhǎng)的存活時(shí)間肝移植術(shù)

23、后可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟ò共《局委熞约胺肿影邢蛩幬锏龋?，有可能?huì)減少和推遲HCC復(fù)發(fā)并改善生存,,40,盡管外科手術(shù)是HCC的首選治療方法，但是在確診時(shí)大部分患者往往已經(jīng)失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，積極采用非手術(shù)治療可能使相當(dāng)一部分患者的癥狀減輕、生活質(zhì)量改善和生存期延長(zhǎng)。TACE治療是HCC非手術(shù)治療的基礎(chǔ)，相比一般性支持治療可提高生存率，將中期HCC患者的自然生存時(shí)間由16個(gè)月延長(zhǎng)至20個(gè)月，使HCC患者獲益,TACE蓬勃發(fā)展，聯(lián)合治療前

24、景廣闊,意大利比薩大學(xué)醫(yī)學(xué)院Riccardo Lencioni教授,41,Slide 6,Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annual Meeting,42,Slide 7,Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annual Meeting,43,Slide 8,Presented By Riccardo Lencioni at

25、2015 ASCO Annual Meeting,44,Slide 9,Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annual Meeting,45,Slide 10,Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annual Meeting,46,Slide 11,Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASC

26、O Annual Meeting,47,Slide 12,Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annual Meeting,48,Slide 21,Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annual Meeting,49,Slide 23,Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annua

27、l Meeting,50,釔-90放射性栓塞治療尤其適用于合并門(mén)靜脈血栓的HCC患者，因?yàn)獒?90放射性栓塞的是引起肝動(dòng)脈微小閉塞的一個(gè)過(guò)程。目前，正在進(jìn)行的多項(xiàng)有關(guān)釔-90放射性栓塞的臨床研究，相信隨著這些臨床研究的完成，我們將對(duì)入如何合理應(yīng)用放射性栓塞治療有更深的認(rèn)識(shí),釔-90放射性栓塞,51,Slide 24,Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annual Meeting,52

28、,通過(guò)肝病科醫(yī)生、外科醫(yī)生、放射腫瘤科醫(yī)生、介入放射科醫(yī)生以及腫瘤科醫(yī)生組成的MDT，有助于從預(yù)防、檢出，到治療、管理和監(jiān)測(cè)等全方位地攻克HCC。全面認(rèn)識(shí)外科手術(shù)及TACE治療在HCC中的作用還有待更多的臨床數(shù)據(jù)支持。與此同時(shí)，隨著新一代抗腫瘤藥物的崛起，對(duì)于晚期HCC患者免疫治療和局部治療的聯(lián)合非常具有前景。,小結(jié),53,The landscape of altered genes and pathways in HCC,Pres

29、ented By Ghassan Abou-Alfa at 2015 ASCO Annual Meeting,54,Slide 7,Presented By Ghassan Abou-Alfa at 2015 ASCO Annual Meeting,55,基線AFP 水平≥400 ng/mL或 ≥1.5 × ULN的患者接受RAM治療有明顯的OS獲益?；€AFP水平的升高在很大范圍內(nèi)都有OS獲益?；€AFP水平是RAM OS獲

30、益的預(yù)測(cè)因子。在250例（RAM 119例，PBO 131例）基線AFP水平≥400ng/mL的患者中， 總生存期HR 0.67 (95% CI 0.51–0.90; p=0.0059)。RAM組mOS是7.8個(gè)月，而PBO組為4.2個(gè)月。在417例（RAM205例，PBO 212例）基線AFP水平≥1.5倍正常上限（upper limit of normal , ULN）的患者中，RAM組mOS是 8.6個(gè)月，而PBO組是5.7個(gè)月

31、，HR 0.749 (95% CI: 0.603, 0.930；p=0.0088)?；€AFP水平和RAM療效（OS獲益）之間的相關(guān)性檢驗(yàn)顯示，400ng/mL(p = 0.0272)和1.5 ULN(p = 0.0372)這兩個(gè)截點(diǎn)均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；€AFP高水平患者的RAM用藥安全性與REACH整個(gè)患者群體相似。,Ramucirumab二線治療肝細(xì)胞癌：REACH研究中高水平甲胎蛋白患者的分析 Andrew X.

32、Zhu, et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl 3; abstr 232).,56,Southern California Norris大學(xué)綜合癌癥中心的Anthony B. El-Khoueiry75%的患者接受過(guò)全身治療，包括68%的患者接受過(guò)索拉非尼的既往治療?；颊呓邮苊?jī)芍芤淮蔚膎ivolumab靜脈注射治療在42名可評(píng)價(jià)患者中，8名(19%)患者在接受nivolumab治療后獲得緩解（腫瘤

33、縮小30%以上）。其中4名患者取得了12個(gè)月的持續(xù)緩解。一年的總生存率為62%。病情穩(wěn)定的患者占48%，最長(zhǎng)的達(dá)到17個(gè)月Nivolumab的安全性和耐受性良好，即使在HBV和HCV感染的患者中也非常安全。從早期的數(shù)據(jù)看來(lái)，HBV與HCV感染似乎不是治療效果的一個(gè)決定因素,Nivolumab治療晚期肝細(xì)胞癌(HCC)的安全性和抗腫瘤活性,57,研究結(jié)果顯示，雖然S-1組相比安慰劑組并沒(méi)有延長(zhǎng)索拉非尼耐藥的晚期肝細(xì)胞癌患者的總生存期，但

34、是亞組分析顯示，S-1有潛力可改善臨床重要人群的總生存期。S-1主要的不良事件(AE)為厭食、乏力、總膽紅素升高、腹瀉。大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度至中度，由于AE而導(dǎo)致的研究終止率S-1組患者為19.2%。PFS和亞組分析的結(jié)果需要進(jìn)一步調(diào)查研究。,S-1治療索拉非尼耐藥的晚期肝細(xì)胞癌(S-CUBE)患者的有效性和安全性,58,MET as a Prognostic Factor,Presented By Ghassan Abou-Alfa

35、at 2015 ASCO Annual Meeting,59,Slide 26,Presented By Ghassan Abou-Alfa at 2015 ASCO Annual Meeting,60,Phase III Tivantinib vs Placebo NCT01755767,Presented By Ghassan Abou-Alfa at 2015 ASCO Annual Meeting,61,5 yr HCC sur