抗腫瘤藥 ppt課件

1、第十七章 抗腫瘤藥,第一節(jié) 概述,死亡率高：僅次于心腦血管疾病,1.手術(shù)治療,2. 放射治療,3. 藥物治療（化學(xué)治療）,治療方法：,腫瘤臨床分類,良性腫瘤：包在莢膜中，增殖慢，不侵入周圍組織 即不轉(zhuǎn)移,惡性腫瘤：不包在莢膜中，增殖快，能侵入周圍組織 （轉(zhuǎn)移），潛在危險性大。,惡性腫瘤,1 癌：由上皮組織引起的惡性腫瘤，與皮膚、神經(jīng) 組織及消化道組織有

2、關(guān),2 肉瘤：由中胚層組織引起的惡性腫瘤，中胚層組織 與骨、肌肉、軟骨及有關(guān)組織有關(guān),3 母細(xì)胞瘤：來自胚胎細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和未成熟組織的 惡性腫瘤，如腎母細(xì)胞瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤等,4 白細(xì)胞?。汗撬杌蚱渌煅M織中，任一系列白細(xì)胞及 其幼稚細(xì)胞呈腫瘤性異常增生，使正常血細(xì)胞 生成減少,抗腫瘤藥物,1.

3、 直接作用DNA，破壞其結(jié)構(gòu)和功能的藥物。2. 干擾DNA和核酸合成的藥物。3. 抗有絲分裂，影響蛋白質(zhì)合成的藥物。4. 激素類,抗腫瘤藥物的主要作用機制,第二節(jié) 直接作用DNA的藥物,1. 烷化劑類2. 金屬鉑配合物3. DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,通過直接和DNA相作用，從而影響或破壞DNA的結(jié)合和功能使DNA在細(xì)胞增殖過程中不能發(fā)揮作用。,一、烷化劑（Alkylating agents，又稱生物烷化劑）,這類藥物在

4、體內(nèi)能形成親電子活潑中間體或其他具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，與生物大分子中含有富電子的基團(tuán)（氨基、羥基、磷酸基等）發(fā)生共價結(jié)合，使其喪失活性,細(xì)胞毒類藥物：,1. 抑制和毒害增生活躍的腫瘤細(xì)胞,2. 也會抑制其他增生較快的正常細(xì)胞，如骨髓細(xì)胞、腸 上皮細(xì)胞、生殖細(xì)胞等,惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā),,1. 氮芥類,一、烷化劑（Alkylating agents，又稱生物烷化劑）,2. 乙撐亞胺類,3. 甲磺酸酯及多元醇類,4

5、. 亞硝基脲類,5. 三氮烯咪唑類,6. 肼類,氮芥類——β-氯乙胺類,β－氯乙胺類化合物的總稱，對淋巴組織有損傷，可用于淋巴肉瘤和何杰金氏病,氮芥類藥物的作用機理,芳香氮芥,氮芥類藥物,脂肪氮芥：強烷基化試劑，對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力大 抗瘤譜廣，選擇性差，毒性大,芳香氮芥：氮原子電子云密度降低，氮原子堿性減弱， 烷基化能力減弱，抗腫瘤活性降低，毒性小,,通過與DNA上鳥嘌

6、呤和胞嘧啶堿基發(fā)生烷基化產(chǎn)生DNA鏈內(nèi)、鏈間交聯(lián)抑DNA合成，阻止細(xì)胞分裂,２.　 氮芥類藥物及發(fā)展,體內(nèi)還原,天然載體：氨基酸，嘧啶等增加藥物在腫瘤部位濃度，親和性,,磷酸雌莫司?。呵傲邢侔?，胰腺癌,,環(huán)磷酰胺,環(huán)磷酰胺在體內(nèi)的代謝,環(huán)磷酰胺用途,適應(yīng)癥：抗腫瘤譜廣，主要用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤，肺癌等，對乳腺癌，卵巢癌鼻咽癌也有效。毒性比其他氮芥小。,氮芥類藥物的合成,1. 氮芥,2. 環(huán)磷酰胺,（二

7、）乙撐亞胺類,干擾酶系統(tǒng)的氧化還原過程，抑制腫瘤的有絲分裂,,苯醌在的生物還原過程,抗腫瘤抗生素絲裂酶素C,絲裂霉素C在酶的作用下將醌A還原為醌B，脫甲醇生成雙功 能烷化劑C，然后與DNA交聯(lián),（三）甲磺酸酯及多元醇類,n=4,活性最強，白消安（馬利蘭），用于慢性粒細(xì)胞白血病 甲磺酸酯基離去，生成的正離子與DNA中鳥嘌呤交聯(lián)。臨 床上對慢性粒細(xì)胞白血病的療效顯著。,n=1?8,多元醇類,二溴甘露醇：治療慢性粒細(xì)胞白血

8、病,二溴甘露醇,二溴衛(wèi)矛醇：抗癌譜較廣，胃癌、肺癌、結(jié)腸癌、乳腺 癌等有一定療效。,多元醇類,二溴衛(wèi)矛醇,（四）亞硝基脲類,卡莫司?。ǖ妫珻armustine)),適用于腦瘤及轉(zhuǎn)移性腦瘤，惡性淋巴瘤，多發(fā) 性骨髓瘤，急性白血病和何杰金氏病。,2-氯乙基結(jié)構(gòu)具有較強的親脂性，易通過血腦屏障,,亞硝基脲類的合成,N-亞硝基的存在，使其親電性增強，且以DNA作用靶，使DNA 的堿基和磷酸酯殘基烷基化，鏈

9、間交聯(lián)和單鏈的破裂,（五）三氮烯咪唑類,達(dá)卡巴嗪（Dacarbazine）,主要用于黑色素病，何杰金氏病，對惡性淋巴病、 腦瘤、軟組織肉瘤也有一定療效,,咪唑,三氮烯,,三氮烯咪唑在體內(nèi)的代謝,在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后產(chǎn)生具有烷基化活性的產(chǎn)物—— 重氮甲烷，使核酸鳥嘌呤的N位發(fā)生甲基化,三唑烯咪唑衍生物的構(gòu)效關(guān)系,用苯環(huán)或其他雜環(huán)取代咪唑環(huán)，對其抗腫瘤活性無明顯影響,三氮烯氮原子上至少有一個甲基，若兩個甲基全被取代，則

10、 抗腫瘤活性消失，僅取代一個無影響。,達(dá)卡巴嗪（Dacarbazine）,（六）肼類,丙卡巴肼（甲基芐肼）,對晚期何杰金氏瘤療效較好，對惡性淋巴瘤，肺癌，腦癌也有一定療效,肼類在體內(nèi)的代謝,二、金屬鉑配合物,廣譜抗腫瘤活性，用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌， 惡性淋巴瘤，白血病，乳腺癌等,水溶性差，緩解期短，有嚴(yán)重腎毒性,順鉑,鉑配合物的作用機制,,絡(luò)離子與DNA鳥嘌呤N7絡(luò)和為封閉的五元螯合物，從而破壞了兩條多核苷酸鏈上嘌呤基

11、和胞嘧啶之間的氫鍵，擾亂了DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，使其局部變性失活而喪失復(fù)制能力,卡鉑,卡鉑：抗腫瘤活性和順鉑類似腎毒性、消化道反應(yīng)性低，治療小細(xì)胞肺癌的效果比順鉑好，但對膀胱癌，頭頸 部癌則不如順鉑,卡鉑,異丙鉑,異丙鉑,異丙鉑：八面體構(gòu)性的鉑配合物，水溶性比順鉑好?？鼓[瘤譜廣，用于肺癌，乳腺癌，淋巴肉瘤，白血病等的治療。腎毒性低,鉑配合物構(gòu)效關(guān)系,中性絡(luò)合物比一般離子絡(luò)和物具有更高的抗腫瘤活性,烷基伯氨或環(huán)烷基伯氨取代鉑中的氨

12、，可明顯增加活性,雙齒配體代替兩個單齒配體，可增加抗腫瘤活性,取代的配體要有足夠的水解速度，但也不能太快，以讓 配合物有足夠的穩(wěn)定性達(dá)到作用部位。,平面正方形和八面體構(gòu)型的鉑配合物高于其他構(gòu)型的配合為物,三、博來霉素類,博來霉素結(jié)構(gòu),左邊為多個少見氨基酸，糖及嘧啶環(huán)、咪唑；右邊含有 平面的二噻唑環(huán),2. 與DNA作用時左邊與Fe2＋離子螯合，激活博來霉 素，右邊平面的二噻唑環(huán)與DNA的小溝中特定部分結(jié) 合導(dǎo)致

13、DNA的裂解,博來霉素的作用機制,四、作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的藥物,DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶是細(xì)胞的一種基本核酶，在許多與DNA有關(guān)的遺傳功 能中顯示重要作用，如：細(xì)胞的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及有絲分裂有關(guān)。,該酶分為兩種Topo I和 Topo II。,在復(fù)制和轉(zhuǎn)錄時，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶催化DNA超螺旋狀態(tài)和解螺旋狀 態(tài)拓?fù)洚悩?gòu)體之間的轉(zhuǎn)換,DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶催化超螺旋狀態(tài)DNA鏈解旋時，使DNA分子中的結(jié)合 點暴露，從而使參與復(fù)制或轉(zhuǎn)錄的

14、各種調(diào)控蛋白發(fā)揮作用,DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu),拓?fù)洚悩?gòu)酶I：催化DNA單鏈的斷裂－在連接反應(yīng)，先切開雙鏈DNA中的一條鏈，使鏈末端沿螺旋軸擰松超螺旋的方向轉(zhuǎn)動，爾后將切口結(jié)合,拓?fù)洚悩?gòu)酶I和拓?fù)洚悩?gòu)酶II,拓?fù)洚悩?gòu)酶II：同時切斷DNA雙鏈，使一段DNA通過切口然后斷端按原位連接而改變DNA的超螺旋狀態(tài),作用于Topo I的抗腫瘤藥物：喜樹堿及其衍生物,作用于Topo II的抗腫瘤藥物,嵌入型抗腫瘤藥物 ：通過插入到DNA的堿基對之間，

15、以嵌入的形式與DNA雙螺旋形成可逆結(jié)合。從而DNA與TopoII形成的復(fù)合物僵化，最終使DNA斷裂,2. 非嵌入型抗腫瘤藥物: 作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II的非嵌入 性抗腫瘤藥物主要是鬼臼毒的糖苷衍生物,嵌入型抗腫瘤藥物,各種放線菌素的差異主要是多肽側(cè)鏈中的氨基酸及其排列順序,放線菌素D,1. 放線菌素D與DNA結(jié)合能力較強，但結(jié)合是可逆的主要通過 抑制以DNA為模板的RNA多聚酶，從而抑制RNA的合成,2. 通過其平面結(jié)構(gòu)的

16、吩惡嗪酮母核嵌入DNA的2個脫氧鳥苷的 鳥嘌呤之間,,3. 放線菌素D的結(jié)構(gòu)中蘇氨酸中的羰基氧原子與鳥嘌呤2－ 氨基形成氫鍵，而其肽鏈位于DNA雙螺旋的小溝內(nèi),嵌入型抗腫瘤藥物,嵌入型抗腫瘤藥物：阿霉素類,結(jié)構(gòu)中的蒽醌嵌合到DNA的C－G堿基對層之間，每6個 堿基對嵌入2個蒽醌環(huán),2. 蒽醌的長軸幾乎垂直堿基對的氫鍵方向，7位氨基糖環(huán)位 于DNA的小溝處，D環(huán)插入到大溝部位,3. 嵌入作用使堿基之間的距離由3.4

17、A增至6.8A,引起DNA裂解,急慢性白血病，乳腺癌，甲狀腺癌，肺癌等,阿霉素,主要用于急慢性白血病，和其他抗腫瘤藥物連用，可提高療效,柔紅酶素,蒽醌類抗腫瘤活性的構(gòu)效關(guān)系,A環(huán)的幾何結(jié)構(gòu)和取代基對保持活性至關(guān)重要，C13羰基和C9羥基與DNA雙螺旋的堿基對產(chǎn)生氫鍵,2. C9和C7的手性不能改變，若9、10位引入雙鍵則A環(huán)結(jié)構(gòu)改變而喪失活性,3. 將C9位由羥基換成甲基，則蒽醌與DNA親和力下降而喪失活性,米托蒽醌,1. 以蒽醌為母

18、核，用有氨基或烴氨基的側(cè)鏈替代氨基糖,2. 氨基或烴氨基側(cè)鏈對母核起穩(wěn)定作用，使化合物保持易 于嵌入DNA的平面結(jié)構(gòu),蒽醌衍生物,米托蒽醌,細(xì)胞周期非特異性藥物，能抑制DNA和RNA合成，心臟毒 性較小。,用于晚期乳腺癌，淋巴瘤和成人急性非淋細(xì)胞白血病復(fù)發(fā),米托蒽醌,比生群,比生群,可抑制RNA和DNA的合成，惡明顯心臟毒性,對惡性淋巴瘤，卵巢瘤，肺癌，腎癌，急性白血病有效,作用于Topo II的抗腫瘤藥物：

19、 非嵌入性抗腫瘤藥物,從喜馬拉雅鬼臼的根莖中分離的生物堿，毒性反應(yīng) 比較嚴(yán)重，不能用于臨床,鬼臼毒,表鬼臼毒素,表鬼臼毒素,明顯增強對細(xì)胞增殖的抑制作用，毒性比鬼臼毒第,目前臨床使用及研究中的鬼臼毒素的衍生物均為表鬼 臼毒素的結(jié)構(gòu),第三節(jié) 干擾DNA合成的藥物 （抗代謝抗腫瘤藥物）,作用機制：通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)

20、制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。,正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間生長分?jǐn)?shù)有差別，抗代謝藥物 以殺死腫瘤細(xì)胞為主,選擇性較小，對增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘 膜等呈毒性,抗代謝抗腫瘤藥物,抗代謝物的結(jié)構(gòu)與代謝物相似，大多數(shù)抗代謝物是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得,生物電子等排：,抗代謝抗腫瘤藥物,1. 嘧啶拮抗劑,2. 嘌呤拮抗劑,3. 葉酸拮抗劑,脲嘧啶衍生物,胞嘧啶衍生物,脲嘧啶衍生物,【作用用途】嘧啶類抗代謝藥

21、。體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟脲嘧啶脫氧核苷，而影響DNA的生物合成，發(fā)揮抗腫瘤作用。主要用于消化道癌、肺癌、乳腺癌、絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎、頭頸部癌、皮膚癌等。,X,氟脲嘧啶作用機制,氟脲嘧啶,療效好，但毒性大，可引起嚴(yán)重消化道 反應(yīng)和骨髓抑制等副作用,替加氟,適應(yīng)癥與氟脲嘧啶相同，但毒性為其 1/6作用,去氧氟脲苷,體內(nèi)被脲嘧啶核苷磷?；皋D(zhuǎn)化為5－FU，腫瘤組織中含有較多該酶。使用與胃癌，結(jié)腸癌，直腸癌，乳腺癌的治療,胞

22、嘧啶衍生物,鹽酸阿糖胞苷,,在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP）發(fā) 揮抗癌作用。Ara-CTP通過抑制DNA聚合酶活性，阻 止DNA合成，抑制細(xì)胞的生長。,臨床用于急性白血病、惡性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、 頭頸部癌等。也用于病毒感染性疾病。,鹽酸阿糖胞苷的合成,嘌呤拮抗劑,,,次黃嘌呤,嘌呤類抗代謝物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤衍生物,巰嘌呤,在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)化為有活性的6－硫代次黃嘌呤，抑制腺酰 瑚

23、珀酸合成酶，阻止肌苷酸轉(zhuǎn)化為腺苷酸，抑制DNA和RNA 的合成,巰嘌呤的合成,嘌呤拮抗劑,噴司他丁,對腺苷酸脫氨酶有強抑制作用，通過對腺苷酸和去氧腺 苷酸的不可逆去氨基作用控制細(xì)胞內(nèi)腺苷酸的水平，從 而抑制核苷酸還原酶，進(jìn)而阻斷DNA的合成,葉酸拮抗劑,,氨基蝶呤,葉酸拮抗劑,甲氨蝶呤與二氫葉酸還原酶幾乎不可逆結(jié)合，從而阻止 DNA合成和細(xì)胞復(fù)制所必須的四氫葉酸的形成,蝶啶環(huán)的1、2位結(jié)合在天門冬氨酸－27形成較

24、強的靜電 相互作用,葉酸拮抗劑,甲氨蝶呤,與二氫葉酸還原酶的結(jié)合能力比二氫葉酸強1000 倍，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，干擾胸腺嘧啶 脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而對DNA和RNA的 合成具有抑制作用,抗有絲分裂藥物,細(xì)胞從第一次分裂結(jié)束開始到下一次分裂結(jié)束為 止，所經(jīng)歷的全過程稱為細(xì)胞周期（cell cycle）,細(xì)胞分裂的關(guān)鍵就是將復(fù)制的遺傳物質(zhì)的載體——染 色體平均地分配到兩個子細(xì)胞中,細(xì)胞

25、增殖是通過細(xì)胞周期來實現(xiàn)的，而細(xì)胞周期的有序 運行是通過相關(guān)基因的嚴(yán)格監(jiān)視和調(diào)控來實現(xiàn)的,,細(xì)胞周期,細(xì)胞周期,G1期，又稱DNA合成前期。為DNA合成進(jìn)行物質(zhì)準(zhǔn) 備。例如，合成所需的酶類等,2. S期，又稱DNA合成期。DNA在S期進(jìn)行復(fù)制，細(xì)胞中的 DNA量增加1倍,3. G2期，又稱DNA合成后期。為細(xì)胞分裂作準(zhǔn)備，合 成RNA和蛋白質(zhì),4. M期，在分裂期將間期加倍的染色體平均地分配到兩 個子細(xì)胞中

26、去,細(xì)胞分裂類型,無絲分裂又稱為直接分裂： 表現(xiàn)為細(xì)胞核伸長，從中部縊縮，然后細(xì)胞質(zhì)分裂，其間不涉及紡錘體形成及染色體變化，故稱為無絲分裂,有絲分裂，又稱為間接分裂： 特點是有紡錘體染色體出現(xiàn)，子染色體被平均分配到子細(xì)胞，這種分裂方式普遍見于高等動植物。,減數(shù)分裂： 指染色體復(fù)制一次而細(xì)胞連續(xù)分裂兩次的分裂方式，是高等動植物配子體形成的分裂方式。,有絲分裂,有絲分裂過程是一個連續(xù)的過程，為了便于描述人為的劃分為六個時期：間

27、期（interphase）前期(prophase)前中期(premetaphase)中期(metaphase)后期(anaphase)和末期(telophase)其中間期包括G1期、S期和G2期，主要進(jìn)行DNA復(fù)制等準(zhǔn)備工作,,有絲分裂：前期,在前期移向兩極，兩對中心粒之間形成紡錘體微管，當(dāng)核膜解體時，兩對中心粒已到達(dá)兩極，并在兩者之間形成紡錘體,,有絲分裂：中期,指從染色體排列到赤道面上，到姊妹染色單體開始分向兩極的一段時

28、間，縱向觀動物染色體呈輻射狀排列。染色體兩邊的牽引力就像拔河一樣達(dá)到平衡,,有絲分裂：后期,指姊妹染色單體分開并移向兩極的時期，當(dāng)子染色體到達(dá)兩極后，標(biāo)志這一時期結(jié)束,,有絲分裂：末期,從子染色體到達(dá)兩極，至形成兩個新細(xì)胞為止的時期。末期涉及子核的形成和胞質(zhì)分裂兩個方面。,抗有絲分裂藥物,抗有絲分裂藥物作用于細(xì)胞微管，從而阻止染色體向兩極 中心體移動，抑制細(xì)胞分裂和增殖,微管：細(xì)胞內(nèi)的絲狀結(jié)構(gòu)，中空管狀蛋白，直徑300A,除

29、在有絲分裂中起作用外，還對維持細(xì)胞形態(tài)，固定細(xì) 胞器位置，參與細(xì)胞的位移活動和細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的運輸起 重要作用,抗有絲分裂藥物,在微管蛋白上有一個結(jié)合位點的藥物,在微管蛋白上有兩個結(jié)合位點的藥物,作用在聚合狀態(tài)微管蛋白的藥物,在微管蛋白上有一個結(jié)合位點的藥物,秋水仙堿,從秋水仙中提取的生物堿,典型抗有絲分裂藥物,毒性大，臨床基本不用于治療腫瘤，只用于抗痛風(fēng)， 抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛,秋水仙堿,1.C環(huán)是與微管蛋白結(jié)合部位，在微管蛋白的

30、二聚體上有一個與秋水仙 堿相結(jié)合的高活性位點,2. 秋水仙堿與微管蛋白結(jié)合后，阻止微管蛋白的聚合反應(yīng)，阻止紡錘絲 形成，染色體不能向兩極移動細(xì)胞核結(jié)構(gòu)異常而導(dǎo)致細(xì)胞死亡,3. 細(xì)胞內(nèi)3－5％的微管蛋白與秋水仙堿結(jié)合時，細(xì)胞分裂就被阻止,秋水仙堿,對乳腺癌療效較好，對皮膚癌、宮頸癌有療效,不良反應(yīng)：骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)，多發(fā)性神經(jīng)炎，脫發(fā)等,在微管蛋白上有兩個結(jié)合位點的藥物,主要是長春堿類在微管蛋白上有兩個結(jié)合點，而且均與秋水

31、仙結(jié)合位置不同，但也是抑制微管聚合,R1=CH3, R2=OCH3 長春堿R1=CHO, R2=OCH3 長春新堿,長春堿,由夾竹桃科植物長春花分離得到，用于各種實體瘤,長春地辛,對實驗動物腫瘤遠(yuǎn)優(yōu)于長春堿和長春新堿，對急性淋巴白 細(xì)胞性白血病積極及慢性粒細(xì)胞白血病有顯著療效,對小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌也有較好療效,長春堿,長春堿類抗腫瘤藥物在與微管蛋白結(jié)合時，與未受損地微管蛋白 在生長末端有較高的親和力，從而阻止微管

32、蛋白雙聚體聚合成微管,長春堿類藥物在微管壁上有一個低親和力的結(jié)合點，可誘使微 管在細(xì)胞內(nèi)聚集形成聚集體,使腫瘤細(xì)胞停止在分裂中期，阻止癌細(xì)胞分裂繁殖,長春堿類藥物的構(gòu)效關(guān)系,長春堿和長春新堿在N1的取代基為甲基和甲?；虼嗽斐蓛煞N藥物在抗腫瘤譜和抗腫瘤活性臨床應(yīng)用，神經(jīng)毒性上的差異。,C3和C4位酯基的修飾對長春堿類化合物和微管蛋白的親和力影響較小或沒有影響，但對藥物在細(xì)胞內(nèi)的聚集和滯留有顯著改變,C2’和C18’位取代基和立

33、體構(gòu)型對長春堿類化合物抗腫瘤活性的保留十分重要，其立體構(gòu)型的改變，取得基的改變、環(huán)的破壞均會影響,作用于聚合狀態(tài)微管的藥物,由美國西海岸的短葉紅豆杉的樹皮中提取得到的二萜類化合物,紫杉醇,用于卵巢癌，乳腺癌及非小細(xì)胞肺癌,紫杉醇,紫杉醇作用機制,通過誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成微管，同時抑制所形成微管 的裂解，產(chǎn)生穩(wěn)定的微管束,使微管的正常動態(tài)再生受阻，細(xì)胞在有絲分裂時不能形成正常 的有絲紡錘體，從而抑制細(xì)胞分裂和增殖,紫杉

34、醇,紫杉醇,紫杉醇在數(shù)種紅豆杉屬植物中含量很低（<0.02％）， 紫杉生長緩慢，剝皮后不能再生，來源受限制,水溶性差，難以制成合適制劑,紫杉特爾,水溶性比紫杉醇好，在相當(dāng)毒性下，抗腫瘤作用比紫 杉醇高1倍，同樣情況下，活性優(yōu)于紫杉醇,抗腫瘤譜更廣，對腎癌，結(jié)、直腸癌以外的其他實 體瘤都有效,紫杉醇的構(gòu)效關(guān)系,1. 紫杉烷環(huán)上C4,C5位上的環(huán)氧丁烷環(huán)對保持抗癌活性必不可少，開環(huán)后抗癌活性幾乎消失,2. 紫杉醇環(huán)上

35、C7,C10位上的OH對其活性也有重要影響，差向異構(gòu)或酯化均會降低活性。但可對其進(jìn)行修飾制備成水溶性較大的前藥,3. C2的苯甲酰氧基對保持活性十分重要，去掉后活性基本消失對位取代苯基使其活性顯著降低，某些間位取代苯基可微弱增強活性,紫杉醇的構(gòu)效關(guān)系,4. 側(cè)鏈上C2’位羥基在體外試驗中活性較差，但在體內(nèi)試驗中活性影響不大，說明酯化產(chǎn)物在體內(nèi)水解位紫杉醇，因而C2’位游離羥基很重要,5. 側(cè)鏈上C3’位氨基取代對其影響微管功能的作用

36、很重要。C3’位沒有氨基的衍生物與微管結(jié)合很差，這可能是因為C3’上氨基取代保證了側(cè)鏈2’R，3’S的構(gòu)型，這一構(gòu)型對紫杉醇發(fā)揮抗癌活性是必需的,抗腫瘤藥物,以DNA為作用靶點，通過直接損傷或抑制DNA 的合成而達(dá)到目的,作用于微管，抑制細(xì)胞的分裂達(dá)到治療目的,抗腫瘤的同時，對人體正常細(xì)胞也造成一定的損傷,新的抗腫瘤治療方法,1. 反義核苷酸,2. 細(xì)胞的信號傳導(dǎo),3. 腫瘤血管生長抑制劑,反義核苷酸,利用人體基因中某一段核苷酸

37、上堿基序列來設(shè)計和合成一段寡核苷酸 使該寡核苷酸上堿基序列和人體基因核苷酸具有互補性，通過互補核 苷酸氫鍵進(jìn)行特異性結(jié)合，從而可實現(xiàn)核酸序列的特異識別，這些人 工設(shè)計合成的寡核苷酸稱為反義核苷酸,腫瘤細(xì)胞屬非正常細(xì)胞，其基因不同于正常人體基因，因此反義核苷 酸具有極高的識別性和特異性,如果靶分子的核酸序列已知，就可根據(jù)堿基配對原理，直接寫出其 抑制劑反義核苷酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這就是理想的藥物設(shè)計,反義核酸,在人

38、體基因中約有3x109堿基對，在統(tǒng)計學(xué)意義上一個17個堿基的寡聚核苷序列只在人體基因中出現(xiàn)一次,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1,12,17,HIV原病毒DNA,大腸桿菌DNA,人DNA,7,103,106,109,基因中堿基對的數(shù)目,各種基因的大小及其對應(yīng)的寡聚核苷酸的長度,寡聚核苷酸的長度,如果靶分子的核酸序列已知，就可以根據(jù)堿基配對原理，直接寫出抑制劑反義核苷酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這就是理想的藥物設(shè)計，它不同于以蛋白質(zhì)為靶點的傳統(tǒng)

39、的藥物設(shè)計模式，不需要以X射線衍射和NMR分析數(shù)據(jù)為基礎(chǔ),,反義核苷酸可以(1)抑制轉(zhuǎn)錄過程。如形成三鏈1，或與由RNA聚合酶產(chǎn)生的開環(huán)區(qū)域雜交2，以及與未成熟的RNA雜交3(2)抑制剪接過程，如與內(nèi)含子-外顯子結(jié)合部雜交4(3)抑制mRNA從細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)的運輸5(4)抑制mRNA的翻譯過程，如與啟動子結(jié)合6；(5)抑制核糖體在起始密碼區(qū)的組裝7， 以及抑制核糖體沿mRNA密碼序列的移動8,反義核苷酸的化學(xué)修飾,解決反義核

40、苷酸在細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定性,透過細(xì)胞膜的能力,親和性,藥代動力學(xué)問題,,,,反義核苷酸的化學(xué)修飾,,,,非磷酸酯橋,核糖：2’-修飾核糖2’-異構(gòu)糖,修飾堿基,偶聯(lián)物,,,偶聯(lián)物,細(xì)胞的信號傳導(dǎo),腫瘤是細(xì)胞生長和分化調(diào)節(jié)異常的疾病。而細(xì)胞的生長分化調(diào)節(jié)是多種生長因子通過相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路協(xié)同作用的結(jié)果,1. 癌基因作為抗癌藥物的靶標(biāo),2. 蛋白激酶C抑制劑,癌基因作為抗癌藥物的靶標(biāo),癌基因是一類基因，由其編碼的蛋白質(zhì)引起的細(xì)胞表型改變

41、呈惡性生長或者引起動物腫瘤的發(fā)生者，稱為癌基因,前癌基因：人體細(xì)胞中存在的具有潛在的變?yōu)榘┗虻募?xì)胞,當(dāng)前癌基因被突變或活性轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗驎r，就與腫瘤細(xì)胞的異常行為聯(lián)系在一起,癌癥的發(fā)生與癌基因的異?；罨氨磉_(dá)有關(guān)，因此通過某種方式來調(diào)節(jié)控制癌基因的異常表達(dá)或抑制癌基因產(chǎn)物的活性使癌細(xì)胞向正常細(xì)胞逆轉(zhuǎn),基因治療,蛋白激酶C抑制劑,蛋白激酶C是生長因子信號傳導(dǎo)過程中重要的成分之一在許多生物活性物質(zhì)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和增殖反應(yīng)的信號傳導(dǎo)過程

42、中起重要作用，已經(jīng)證實蛋白激酶C是佛波酯類促癌物的主要作用受體或靶點，因此蛋白激酶C的抑制劑成為新抗腫瘤藥物的熱點,腫瘤血管生長抑制劑,實體瘤的生長和轉(zhuǎn)移瘤的形成是完全依賴于新血管的形成。 腫瘤細(xì)胞能誘導(dǎo)新血管的生成及促進(jìn)血流供應(yīng)，腫瘤細(xì)胞的生長需要血液提供氧氣和營養(yǎng)，因此，抑制新血管在腫瘤內(nèi)的生長就會抑制腫瘤的生長。,血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖是新血管生長的必要條件。正常成人血管內(nèi)皮細(xì)胞的代謝速度較慢，而腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖速度較快，因此，