第十章抗腫瘤藥

1、第十章 抗腫瘤藥Chapter 10anti-neoplastic agents,Ge MengNov. 20, 2010mengge@mail.xjtu.edu.cnXi’an Jiaotong University,Section I Introduction,腫瘤是人體器官組織的細(xì)胞，在外來和內(nèi)在有害因素的長期作用下所產(chǎn)生的一種以細(xì)胞過度增殖為主要特點的新生物。這種新生物與受累器官的生理需要無關(guān)，不按正常器官的規(guī)律生長

2、，喪失正常細(xì)胞的功能，破壞了原來器官結(jié)構(gòu)，有的可以轉(zhuǎn)移到其它部位，危及生命。腫瘤可以分為良性腫瘤和惡性腫瘤兩大類，良性腫瘤對人體健康影響較小，而癌癥則是一類惡性腫瘤。,Cancer意螃蟹。無限制地向外周擴散、浸潤。正常細(xì)胞變?yōu)榘┘?xì)胞后，人體無法約束它，產(chǎn)生所謂“異常增生”。異常增生是相對于細(xì)胞正常增生而言。人體細(xì)胞有一個生長、繁殖、衰老、死亡的過程。老化細(xì)胞死亡后就會有新生細(xì)胞取代它，以維持機體組織和器官正常功能。但是這種正常細(xì)胞增生是

3、有限度，而癌細(xì)胞增生則是無止境的。正是由于這種惡性增生，使人體大量營養(yǎng)物質(zhì)被消耗。同時，癌細(xì)胞還能釋放出多種毒素，使人體產(chǎn)生一系列癥狀。如果發(fā)現(xiàn)和治療不及時，癌細(xì)胞還可轉(zhuǎn)移到全身各處生長繁殖，最后導(dǎo)致人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發(fā)熱及臟器功能受損甚至死亡，后果極為嚴(yán)重。,腫瘤概述,From left to right: World average, Africa, North-America, South-Americ

4、a, North-West Europe, China,,,,致癌因素,化學(xué)因素,物理因素,生物因素,腫瘤概述,致癌因素,1.病毒2.細(xì)菌3.霉菌,腫瘤概述,抗腫瘤藥的應(yīng)用趨勢,1.從單一治療向綜合治療2.從單一藥物到聯(lián)合用藥3.從姑息治療向根治治療4.從細(xì)胞毒性藥物向針對機制多環(huán)節(jié)新型藥物,,,,,,,,,,,3.抗 生 素,2.抗代謝物,4.植 物 藥,5.激 素,6.雜 類,,,,1.烷 化 劑,氮芥

5、類、亞硝脲類等,絲裂霉素、博來霉素等,長春堿類、喜樹堿類、紫杉醇類等,葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等,腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素等,鉑類配合物和酶等,根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類,抗腫瘤藥物的分類,Section II 直接作用于DNA的藥物Agents Directly Acting on DNA,一、烷化劑（Alkylating agents）烷化劑屬于細(xì)胞毒類藥物，又稱生物烷化劑(Bioalkylating Agents)，屬周期非特異性藥。

6、烷化劑對增生較快的正常細(xì)胞如骨髓細(xì)胞，腸上皮細(xì)胞等也產(chǎn)生抑制，有較嚴(yán)重的毒副作用，如惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等，臨床上多采用合并用藥。,結(jié)構(gòu)特點和生物活性,分子結(jié)構(gòu)中具有活潑的烷化基團(tuán)，在體內(nèi)能形成碳正離子或其他具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與細(xì)胞中的生物大分子(DNA，RNA，酶)中含有豐富電子的功能基團(tuán)(如氨基，巰基，羥基，羧基、磷酸基等)發(fā)生共價結(jié)合，形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使核堿配對錯碼，DNA分子的鏈發(fā)生斷裂,

7、造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害，喪失活性，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，抗腫瘤活性強。,烷化劑的分類,烷化劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：氮芥類、乙撐亞胺類、磺酸酯及多元醇類、亞硝基脲類、三氮烯咪唑類和肼類。,（一） 氮芥類,氮芥類是β-氯乙胺類化合物。具有以下通式：R=脂烴基，稱為脂肪氮芥；R=芳烴基，稱為芳香氮芥。,1．氮芥類藥物作用機制,脂肪氮芥堿性較強，在生理pH時，先生成親電性的高活性乙撐亞銨正離子，極易與細(xì)胞中的親核中心起烷基化反應(yīng)，

8、氮芥類主要通過在DNA上鳥嘌呤結(jié)構(gòu)中7位發(fā)生烷劑化，與DNA交聯(lián)，使DNA失活。,,芳香氮芥堿性較弱，不能象脂肪氮芥那樣生成乙撐亞銨正離子，而是失去氯離子生成碳正離子中間體，再與細(xì)胞中的親核中心起烷基化反應(yīng)。,2．鹽酸氮芥（Chlormethine Hydrochloride）,化學(xué)名：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺鹽酸鹽 鹽酸氮芥是第一個在臨床中使用的抗腫瘤藥，僅對惡性淋巴瘤有效，選擇性差，毒性很大。,氮芥類藥物的結(jié)構(gòu)修飾,

9、①制成芳香氮芥，減小氮原子上電子云密度，降低其活性，提高選擇性。 例如苯丁酸氮芥(Chlorambucil) 用于慢性淋巴細(xì)胞白血病。②應(yīng)用氨基酸、嘧啶、甾體激素作載體，提高腫瘤組織的藥物濃度。例如美法侖(Melphalan)是用苯丙氨酸為載體設(shè)計的，主要用于多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌等。將美法侖結(jié)構(gòu)中苯丙氨酸部分的氨基甲?；?，稱為氮甲(Formylmerphan), 毒性低于美法侖，可以口服給藥。,環(huán)磷酰胺的誕生,③ 將氮芥基

10、團(tuán)磷?；?，由于磷酰基吸電子作用，使其成為體外無活性前藥。從中篩選出環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)是目前廣泛應(yīng)用氮芥類藥物。異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide)是環(huán)磷酰胺類似物，兩者作用機制相似，抗瘤譜不完全相同。,3.環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide),化學(xué)名：P-[N,N-雙-(2-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物。,機制：代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥與DNA發(fā)生烷化。非周期特異性藥物。本藥還

11、有免疫抑制作用。應(yīng)用：惡性淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。,磷酰胺氮芥,環(huán)磷酰胺,烷化劑,A. 氮芥類(Nitrogen Mustards),環(huán)磷酰胺(CTX),1．環(huán)磷酰胺含一分子結(jié)晶水，為白色結(jié)晶或粉末。失去結(jié)晶水即液化。 2．環(huán)磷酰胺可溶于水，水溶液不穩(wěn)定，遇熱更易被水解。注射劑為其滅菌結(jié)晶或粉末，溶解后應(yīng)盡快使用。磷酰胺基易水解失效，應(yīng)用：常制成片劑或注射粉針供臨床使用。3．碳氯鍵：由于受磷酰基吸電子效應(yīng)的

12、影響，較鹽酸氮芥穩(wěn)定，與堿共熱才可水解生成醇和氯離子，同時磷酰胺基水解生成磷酸。故應(yīng)用于鑒別。將本品與無水碳酸鈉加熱熔融后，冷卻，加水溶解，過濾，濾液用硝酸酸化后，顯氯化物與磷酸鹽的鑒別反應(yīng)。4. 貯存:應(yīng)遮光，密封（供口服用）或嚴(yán)封（供注射用），在30℃以下保存。,烷化劑,環(huán)磷酰胺性質(zhì)及應(yīng)用,,環(huán) 磷 酰 胺,4-羥基環(huán)磷酰胺,4-酮基環(huán)磷酰胺,醛基代謝物（開環(huán)物，不穩(wěn)定）,羧酸代謝物物,磷酰氮芥 + 丙 烯 醛,抗癌活

13、性物 膀胱毒性顯著,,肝臟,,,,,,,正常組織 酶,正常組織 酶,腫瘤組織,,,,,等摩爾,細(xì)胞毒作用,氮芥,,,環(huán)磷酰胺的代謝途徑,前藥原理,環(huán)磷酰胺是一個前藥，由于氮芥部分上連有一個吸電子的環(huán)狀磷酰基，降低了烷基化的能力，體外幾乎無抗腫瘤活性，進(jìn)入體內(nèi)后在肝中被細(xì)胞色素P450氧化酶氧化生成4-羥基環(huán)磷酰胺，通過互變異構(gòu)與醛型平衡存在，在正常組織中氧化為無毒代謝物，對正常組織無影響。而腫瘤細(xì)胞中缺乏正

14、常組織所具有的酶，不能進(jìn)行上述轉(zhuǎn)化，代謝物經(jīng)β-消除產(chǎn)生丙烯醛、磷酰氮芥及其水解產(chǎn)物氮芥。三者都是較強的烷化劑。異環(huán)磷酰胺也是前藥，體外無活性，需在體內(nèi)經(jīng)代謝活化后發(fā)揮藥效。體內(nèi)代謝途徑與環(huán)磷酰胺相似?？沽鲎V與環(huán)磷酰胺不完全相同，臨床與尿路保護(hù)劑美司納(Mesna)配合使用，以減小對尿道刺激引起的毒性。用于骨及軟組織肉瘤、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等。,1.在脂肪氮芥的氮原子上引入供電子基，抑制腫瘤作用增強；引入吸電子基，抑制腫瘤作用減弱。

15、2. 在芳香氮芥的芳環(huán)上引入供電子基如-CH3、-OCH3、-NH2、-OH等，抑制腫瘤作用增強；引入吸電子基如-X、-NO2、-C=O等，氯原子活性減弱，不利于碳正離子化，抑制腫瘤作用減弱甚至無效。3.在芳烷酸氮芥中，側(cè)鏈的碳原子數(shù)目與抗腫瘤作用強弱有關(guān)，側(cè)鏈碳原子數(shù)為3時，作用最強。,烷化劑,烷化劑SAR,（二） 乙撐亞胺類,氮芥類藥物是通過在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成乙撐亞胺中間體發(fā)揮烷化劑作用，乙撐亞胺的磷酰胺衍生物，可提高抗腫瘤作用及減小

16、毒性，用于臨床的例如替哌(Tepa)用于治療白血病。塞替派（Thiotepa）在體內(nèi)代謝成替哌而發(fā)揮作用，臨床用于治療乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。,（三） 甲磺酸酯類及多元醇類,甲磺酸酯及多元醇的衍生物是一類非氮芥類的烷化劑。甲磺酸酯是較好的離去基團(tuán)，生成碳正離子或與生物大分子發(fā)生親核取代反應(yīng)進(jìn)行烷基化，例如白消安（Busulfan,又稱馬利蘭Myleran）化學(xué)名為1,4-丁二醇二甲磺酸酯。臨床用于慢性粒細(xì)胞白血病的治療。臨床應(yīng)用的多元

17、醇類藥物主要是鹵代多元醇，這類藥物進(jìn)入體內(nèi)后會形成雙環(huán)氧化物而產(chǎn)生烷化作用。例如二溴甘露醇(Dibromomannitol)、二溴衛(wèi)矛醇(Dibromodulcilol)等。,（四）亞硝基脲類(Nitrosoureas),亞硝基脲類具有β -氯乙基亞硝基脲結(jié)構(gòu)特點與應(yīng)用：此類藥物有較強的親脂性，易透過血腦屏障進(jìn)入腦脊液 。適用于治療腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、惡性淋巴瘤，黑色素瘤及胃腸道瘤等。主要副作用為遲發(fā)性骨髓抑制

18、。,烷化劑,B.亞硝基脲類結(jié)構(gòu)分析,本類藥物以亞硝脲為基礎(chǔ)：N連接1或2個氯乙基。有：卡莫司汀BCNU；洛莫司汀CCNU；司莫司汀；甲環(huán)亞硝脲。N-亞硝基使該氮原子與鄰近羰基之間的鍵變得不穩(wěn)定，在體內(nèi)分解生成親電性基團(tuán)，破壞DNA結(jié)構(gòu)。,亞硝基脲類典型藥物,洛莫司汀,司莫司汀,尼莫司汀,卡莫司汀,福莫司汀,吡葡亞硝脲,烷化劑,烷化劑,亞硝基脲的作用機制,亞硝基脲類臨床用藥舉例,用于臨床的例如卡莫司?。–armustine,

19、BCNU），洛莫司汀(Lomostine，CCNU, 環(huán)己亞硝脲)，司莫司汀(Semustine，me-CCNU,甲環(huán)亞硝脲)，尼莫司汀(Nimustine)等。,卡莫司汀（Carmustine, BCNU）,化學(xué)名：1,3-雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲，又稱卡氮芥， 卡莫司汀在酸性條件下較穩(wěn)定；在堿性條件下不穩(wěn)定，易被分解?？就∮休^強的親脂性，易通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液，適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和惡性淋巴瘤，主要

20、副作用為遲發(fā)性骨髓抑制。,（五）三氮烯咪唑類,三氮烯咪唑類也屬烷化劑，例如達(dá)卡巴嗪（Dacarbazine）化學(xué)名為5-（3，3-二甲基-1-三氮烯基）-咪唑-4-甲酰胺，為紅棕色粉末。遇熱、光和酸均不穩(wěn)定。在體內(nèi)代謝產(chǎn)生甲基疊氮離子使DNA甲基化。主要用于黑色素病和何杰金氏病的治療。,（六）肼類,肼類也屬烷化劑，例如鹽酸丙卡巴肼(Procarbazine Hydrochloride)化學(xué)名為N-異丙基- -（2-甲基肼基）-對甲苯甲酰

21、胺鹽酸鹽。經(jīng)體內(nèi)代謝生成具有烷化作用的疊氮化合物，對DNA進(jìn)行烷基化從而抑制癌細(xì)胞的生長。,二、 抗腫瘤金屬鉑配合物,順鉑(Cisplatin)是最早用于臨床的金屬鉑配合物抗腫瘤藥，不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)，腎臟毒性、骨髓抑制、聽神經(jīng)毒性。為減小毒副反應(yīng)，發(fā)展了第二代鉑配合物抗腫瘤藥，例如：卡鉑(Carboplatin) 腎臟毒性、神經(jīng)毒性較順鉑低，骨髓抑制相等或略高。,順鉑(Cisplatin) 化學(xué)名：Z-二氨二氯鉑,金屬鉑類化合物

22、舉例,（Platinum Coordination Complexes）,烷化劑,Cisplatin Carboplatin Oxaliplatin,,Nedaplatin Sunpla Lobaplatin,

23、烷化劑,第一代鉑類抗癌藥—順鉑,1978年批準(zhǔn)為睪丸腫瘤和卵巢癌的治療藥物，可作為黑色素瘤（轉(zhuǎn)移）、頭頸部癌、甲狀腺癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、小細(xì)胞肺癌（SCLC）、食道癌、肝胚細(xì)胞瘤（動脈插管）、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、睪丸癌、腎上腺皮質(zhì)瘤、膀胱癌、成神經(jīng)管胚胎瘤（胚胎瘤）、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、骨肉瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤等的的首選治療藥物。順鉑現(xiàn)已成為全球廣泛應(yīng)用的抗腫瘤藥物之一，每年的銷售額達(dá)5億美圓。,順鉑的性質(zhì)和用途,1．順鉑

24、為亮黃色或橙黃色結(jié)晶性粉末，對光及空氣不敏感，室溫下穩(wěn)定。 2．順式( Z )異構(gòu)體有效，反式異構(gòu)體無效。 3．順鉑微溶于水，水溶液不穩(wěn)定，逐漸水解和轉(zhuǎn)化為反式異構(gòu)體，水解生成的水合物進(jìn)一步生成有毒的低聚物。但在0.9%氯化鈉液中，低聚物可迅速轉(zhuǎn)化為順鉑，因此不會導(dǎo)致中毒。 用途：對多種實體腫瘤均有效，常用于睪丸腫瘤、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌等。,S A R,,烷化劑,第二代鉑類抗癌藥—卡鉑,烷化劑,非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肝

25、胚細(xì)胞瘤、卵巢癌（上皮）、胚細(xì)胞瘤等的首選治療藥物(聯(lián)合用藥)，還可用作膀胱癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、生殖細(xì)胞瘤、腎瘤、頭頸部癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤等的治療?？ㄣK的腎毒性和引發(fā)的惡心嘔吐均低于順鉑，幾乎無耳毒性。其主要的毒性為骨髓抑制，尤其是血小板減少癥。,,抗腫瘤譜相對狹窄抗藥性低水溶性低靜脈注射,,,烷化劑,三、直接作用于DNA的天然產(chǎn)物,Natural Products Directly Acting on

26、 DNA：Bleomycin Dactinomycin and Homoharringtonine,1. 博來霉素 Bleomycin,博萊霉素(Bleomycin)屬于多肽類抗腫瘤抗生素，又稱爭光霉素。易溶于水， 水溶液呈弱堿性， 較穩(wěn)定。直接作用于腫瘤細(xì)胞的DNA，使DNA鏈斷裂和裂解，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。,Bleomycin A,抗生素,博來霉素(bleomycin),或,結(jié)構(gòu)包括幾種稀有氨基酸、糖、1個嘧啶環(huán)及1個平面結(jié)構(gòu)的

27、雙噻唑。,抗生素,博來霉素(bleomycin),機制：作用于G2期和M期，主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）配對處與DNA結(jié)合，與銅或鐵離子絡(luò)合?氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基? DNA單鏈或雙鏈斷裂?阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂繁殖。屬細(xì)胞周期非特異性藥，但對G2期作用強。應(yīng)用：鱗狀上皮癌。,抗生素,博來霉素與一些金屬離子如亞鐵、銅離子絡(luò)合，形成博來霉素-金屬復(fù)合物，導(dǎo)致生成過氧化物或羥基自由基，從而引起DNA鏈斷裂，干擾DNA和RNA的生物合

28、成。,2. 放線菌素 Dactinomycin,同類多肽類藥物還有放線菌素Ｄ(Actinomycin D)，又稱更生霉素，分子中有吩噁嗪結(jié)構(gòu)和兩個多肽鏈。性質(zhì)：遇光極不穩(wěn)定，水中幾乎不溶 特點：放線菌素D與DNA結(jié)合的能力較強，但結(jié)合的方式是可逆的，主要是通過抑制以DNA為模板的RNA多聚酶，從而抑制RNA合成。,3.高三尖杉酯堿 Homoharringtonine,【來     源】 為粗榧科植物三尖

29、杉Cephalotaxus fortunei Hook.f.樹皮。【物理性質(zhì)】 類白色或微黃色結(jié)晶性粉末。有引濕性；遇光色變深。易溶于甲醇、乙醇或氯仿，微溶于水或乙醚。【藥理藥效】 主要用于急性早幼粒白血病、急性單核細(xì)胞白血病、急性粒細(xì)胞性白血病。對慢性粒細(xì)胞性白血病及真性紅細(xì)胞增多癥亦有一定療效。,絲裂霉素C(Mitomycin C),絲裂霉素C(Mitomycin C)是放線菌培養(yǎng)液中分離出的一種抗生素，本品的水溶液不穩(wěn)定，酸、

30、堿或高溫都能加速其分解。 結(jié)構(gòu)中含醌、氨基甲酸酯與乙撐亞胺基團(tuán)，在進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)酶作用生成雙功能的烷化劑，導(dǎo)致DNA交連。用于消化道癌的治療。,抗生素,絲裂霉素C（mitomycin C）,機制：具有烷化作用，能與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA復(fù)制，也能使部分DNA斷裂，周期非特異性藥物。應(yīng)用：抗瘤譜廣，子宮頸癌，胃胰腺癌，肺癌，白血病，淋巴瘤。,抗生素,絲裂霉素C 雙活化及與DNA的雙烷基化,,四、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,Topois

31、omerase inhibitors：拓?fù)洚悩?gòu)酶(Topo)是DNA 復(fù)制時必需的酶，其催化單鏈或雙鏈DNA短暫分離以利于復(fù)制。按其誘導(dǎo)DNA斷裂機制的不同分為Topo I和TopoⅡ(TopoⅢ 、Topo 3)兩類。許多抗癌藥物都是通過Topo酶干擾DNA復(fù)制、重組和基因表達(dá)而發(fā)揮療效的，以DNA Topo酶為靶的分子設(shè)計已成為腫瘤化療研究新熱點。,(一) 拓?fù)洚悩?gòu)酶I 抑制劑,1. 喜樹堿及其衍生物Camptothecin

32、and its derivatives來源：喜樹堿(CPT) CPT是從中國特有從珙桐科植物喜樹中提取出的一種五環(huán)生物堿。其生物毒性較強。應(yīng)用：用于胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和急、慢性粒細(xì)胞白血病。對膀胱癌、白血病等惡性腫瘤有較好的療效，但因不良反應(yīng)大、水溶性低等原因，其臨床應(yīng)用一直受限。結(jié)構(gòu)改造：在其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上得到了活性強、毒性小的抗腫瘤藥。,干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，破壞DNA結(jié)構(gòu)，并抑制DNA的合成，為周期特異性藥物，主要作用于

33、S期，延緩G2期向M期轉(zhuǎn)變。與常用抗腫瘤藥均無交叉耐藥性。并非抑制Topo Ⅰ的催化活性, 而是通過與Topo Ⅰ-DNA可裂解復(fù)合物(cleavable complex) 可逆結(jié)合, 形成CPT-Topo Ⅰ-DNA三元復(fù)合物,從而穩(wěn)定了可裂解復(fù)合物, 形成“路障”(road blocker) , 使復(fù)制叉( replication fork) 不能進(jìn)行下去, 從而導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。,作用機制,10-羥基喜樹堿,特異性Topo I抑制劑

34、，主要作用于細(xì)胞S期，可導(dǎo)致DNA 鏈斷裂，明顯抑制癌細(xì)胞DNA合成，使癌細(xì)胞不能繼續(xù)增殖而死亡，甚至還可誘導(dǎo)部分S期癌細(xì)胞凋亡。應(yīng)用：羥基喜樹堿用于原發(fā)性肝癌、頭頸部癌和白血病。,拓?fù)涮乜?TPT),TPT是在10羥喜樹堿A環(huán)的第9位加人一個穩(wěn)定側(cè)鏈，有內(nèi)酯環(huán)打開及閉合兩種形式，但僅閉合形式才有效，同樣抑制Topo I，使DNA斷裂。TPT對未經(jīng)治療的小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者均有一定療效，對結(jié)腸癌、乳

35、腺癌、肺癌等有效。對VP16和順鉑耐藥的SCLC亦有作用。TPT 的主要副作用是骨髓抑制，但劑量不蓄積，以中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥多見。TPT可引起惡心、嘔吐、脫發(fā)、黏膜炎、轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹、發(fā)熱；嚴(yán)重的腹瀉少見，出血性膀胱炎未見報道。另外還有衍生物：依林特肯(CPT—11)。,2. 非喜樹堿類化合物,Rebeccamycin 蝴蝶霉素,二. 拓?fù)洚悩?gòu)酶II 抑制劑,1. 嵌入型Topo II 抑制劑蒽醌類抗腫瘤抗生素結(jié)構(gòu)

36、中含有蒽醌環(huán)與糖基，易溶于水，是酸堿兩性化合物。代表藥物：阿霉素（Adriamycin，多柔比星）與柔紅霉素（Daunorubicin）。,蒽醌類藥物舉例,阿霉素的抗瘤譜廣，對急性白血病，淋巴瘤、乳腺瘤、甲狀腺癌、肺癌、等實體瘤有效，但對心臟毒性大；柔紅霉素用于白血病治療。也有心臟毒性。其衍生物表阿霉素（表柔比星）的心臟毒性低于阿霉素。,鹽酸多柔比星(阿霉素),易溶于水，且水溶液穩(wěn)定，在堿性條件下不穩(wěn)定迅速分解。 抗瘤譜較廣，用于

37、治療急、慢性白血病和惡性淋巴瘤，乳腺癌等實體瘤。但心臟毒性大。 特點：作用于DNA而達(dá)到抗腫瘤目的。藥物結(jié)構(gòu)中的蒽醌環(huán)因其平面剛性結(jié)構(gòu)可嵌合到DNA的C-G堿基對層之間，每6個堿基對嵌入2個蒽醌環(huán)。蒽醌環(huán)的長軸幾乎垂直于堿基對的氫鍵方向，9位氨基糖位于DNA小溝處，D環(huán)插到大溝部位。由于這種嵌入作用使堿基對之間距離由原來0.34nm增至0.68nm，引起DNA裂解 。,氨柔比星,氨柔比星為葸環(huán)霉素類藥物，于2002年 1月被批準(zhǔn)用于N

38、SCLC及SCLC的治療，2002年12月首次在日本上市。其通過抑制TopoⅡ的活性，導(dǎo)致DNA 斷裂而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。,米托蒽醌 Mitoxantrone,為減小阿霉素的心臟毒性，設(shè)計以蒽醌為母核的米托蒽醌(Mitoxantrone) ?；瘜W(xué)名為1,4-二羥基-5,8-雙[[2-[（2-羥乙基）氨基]乙基]氨基]-9,10-蒽二酮，性質(zhì)：有吸濕性，水中溶解，固體非常穩(wěn)定，在堿性水溶液中可能降解。 特點：細(xì)胞周期非特異性藥物，能

39、抑制DNA和RNA合成?？鼓[瘤作用是阿霉素的5倍，心臟毒性小。用于治療晚期乳腺癌，非何杰氏病、淋巴腫瘤和成人急性非淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)。抗瘤譜廣，對晚期乳腺癌、白血病有較好療效，心臟毒性較阿霉素小。,蒽醌類抗腫瘤抗生素構(gòu)效關(guān)系,Page 31 自學(xué)1.2.3.,1. 非嵌入型Topo II 抑制劑,鬼臼生物堿類鬼臼毒(Podophyllotoxin)是一種生物堿，具有抗癌活性，由于毒性大不能用于臨床，它的半合成衍生物依托泊苷（E

40、toposide,VP-16）、替尼泊苷(Teniposide,VM-26)用于臨床。,天然產(chǎn)物,鬼臼毒素（Podophyllotoxin）,鬼臼毒素（Podophyllotoxin）是從盾葉鬼臼（May apple）、美洲鬼臼（Podophyllum peltatum）中提取出的木脂體。主要抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，是一種古老的民間藥物，主要用于治療痛風(fēng)、止瀉，毒性大，不能用于臨床 。,天然產(chǎn)物,臨床常用其衍生物,替尼泊甙（Tenip

41、oside ),依托泊苷（Etoposide）,Section III 抗代謝抗腫瘤藥,干擾正常代謝反應(yīng)進(jìn)行的物質(zhì)稱為抗代謝物。在體內(nèi)通過抑制生物合成酶；或摻入生物大分子合成，形成偽大分子，干擾核酸生物合成，使腫瘤細(xì)胞喪失功能而死亡。 抗代謝物是應(yīng)用代謝拮抗原理設(shè)計的，在結(jié)構(gòu)上與代謝物類似，一般是將正常代謝物的結(jié)構(gòu)生物作細(xì)小改變，例如應(yīng)用電子等排原理將代謝物中的-H換為-F 或-CH3 ；-OH 換為-SH 或-NH2 。,（一）嘧啶

42、拮抗物,嘧啶拮抗物有尿嘧啶衍生物和胞嘧啶衍生物，用于臨床的藥物例如氟尿嘧啶(Fluorouracil)、替加氟(Tegafur)是尿嘧啶衍生物。鹽酸阿糖胞苷(Cytarabine Hydrochloride)是胞嘧啶衍生物。 1．氟尿嘧啶(Fluorouracil),1．氟尿嘧啶(Fluorouracil),化學(xué)名：5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮 用氟原子取代代謝物尿嘧啶結(jié)構(gòu)中5位的氫原子，得到抗代謝物氟尿嘧啶。-H 與-

43、F為非經(jīng)典的電子等排體，氟的原子半徑與氫的相近，抗代謝物氟尿嘧啶分子的體積與代謝物尿嘧啶分子的體積幾乎相等，而且碳氟鍵很穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解，因此抗代謝物能在分子水平代替正常代謝物。氟尿嘧啶在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏っ撗鹾塑?，抑制胸腺嘧啶合成酶，使酶失活，抑制DNA的合成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。,氟尿嘧啶衍生物,氟尿嘧啶抗瘤譜比較廣，對消化道癌和其他實體腫瘤有良好療效，但毒副作用較大。 對氟尿嘧啶進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，發(fā)展了一些氟尿嘧啶衍生物用于

44、臨床，例如替加氟(Tegafur，呋氟尿嘧啶)、卡莫氟(Carmofur)等，二者均為氟尿嘧啶的前體藥物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ぐl(fā)揮抗癌作用，不良反應(yīng)較輕。,2．鹽酸阿糖胞苷(Cytarabine Hydrochloride),化學(xué)名：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮鹽酸鹽 阿糖胞苷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶及少量滲入DNA中，阻止DNA的合成，發(fā)揮抗腫瘤作用。阿糖胞苷口服吸收較差，需注射

45、給藥。由于該藥在體內(nèi)迅速被肝臟的胞嘧啶脫氨酶作用脫氨，生成無活性的尿嘧啶阿糖胞苷，因此需要靜脈連續(xù)滴注給藥，才能得到較好效果。鹽酸阿糖胞苷臨床用于急性粒細(xì)胞白血病。 為延長作用時間，將阿糖胞苷氨基?；缫乐Z他濱（Enocitabine）,或環(huán)化形成環(huán)胞苷（Cyclocytidine），他們在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榘⑻前斩鹱饔?，作用時間長，副作用較輕。,（二）嘌呤拮抗物,巰嘌呤（6-Mercaptopurine） 化學(xué)名：6-嘌呤巰醇

46、一水合物 巰嘌呤為黃色結(jié)晶性粉末?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為嘌呤環(huán)（芳香環(huán)）的6位有巰基取代，性質(zhì)不穩(wěn)定，遇光易變色?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與黃嘌呤類似，在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-巰代次黃嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脫氫酶，從而抑制DNA和RNA的合成，用于治療各種急性白血病。,（三） 葉酸拮抗物,葉酸是核酸生物合成的代謝物，葉酸缺乏時白細(xì)胞減少，因此葉酸拮抗物可用于治療急性白血病。用于臨床的例如甲氨喋呤(Methotrexate, MTX)

47、。,甲氨喋呤(Methotrexate, MTX),化學(xué)名：L-(+)-N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲胺基]苯甲?；鵠谷氨酸。,甲氨喋呤性質(zhì),1．甲氨喋呤為橙黃色結(jié)晶性粉末，幾不溶于水。具酸、堿兩性，可溶于稀鹽酸，易溶于稀堿液。 2．在強酸性溶液中不穩(wěn)定，酰胺鍵易被水解，失去活性。 用途：甲氨喋呤為二氫葉酸還原酶抑制劑，對酶的抑制幾乎是不可逆的，通過抑制二氫葉酸還原酶，抑制DNA和RNA的合成，阻礙腫瘤細(xì)胞的生長

48、。臨床用于急性白血病和絨毛膜上皮癌。臨床上常與亞葉酸鈣合用降低毒性。,一、微管蛋白組裝抑制劑,秋水仙堿類,長春新堿類(阻止微管蛋白聚合)紫杉醇、紫杉特爾（阻止微管解聚藥）,R R1 R2CH3 CO2CH3 OCOCH3 長春堿 (Vinblastine) CHO CO2CH3 OCOCH3

49、 長春新堿 (Vincristine) CH3 CONH2 OH 長春地辛 (Vindesine),長春花（Catharanthus rosea) 非對稱二聚生物堿,1. 干擾微管蛋白聚合/解聚藥物,長春堿類,機制：與微管蛋白的生長末端有較高的親和力，從而阻止微管蛋白雙聚體聚合成微管，可使腫瘤細(xì)胞有絲分裂停止于M期。,應(yīng)用：VLB用于急性白血病、惡性淋

50、巴瘤及絨毛膜上皮癌；VCR用于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病。,長春堿類,紫杉醇、喜樹堿以及維生素甲類化合物抗癌治療作用的證實已被譽為20世紀(jì)90年代抗癌藥物的三大發(fā)現(xiàn)。,紫杉烷類,機制：促進(jìn)微管形成并抑制微管解聚，導(dǎo)致細(xì)胞在有絲分裂時不能形成紡錘體和紡錘絲，使細(xì)胞停止于G2/M期，抑制細(xì)胞分裂和增殖。應(yīng)用：轉(zhuǎn)移性卵巢癌和乳腺癌。,,紫杉醇（Taxol）,紫杉特爾（Docetaxel）,紫杉烷類,被譽為過去15年中開發(fā)最好的抗癌藥物,其他抗

51、腫瘤植物藥有效成分,長春堿(Vinblastine,VLB)  和長春新堿(Vincristine,VCR) 長春堿(Vinblastine,VLB)用于治療各種實體瘤；長春新堿(Vincristine,VCR)用于急性及慢性白血病等。對長春堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，合成了長春地辛(Vindesine,VDS)和長春瑞濱(Vinorelbine,NRB)。,紫杉醇(Paclitaxel),紫杉醇(Paclitaxel) 從紅豆杉的樹皮和

52、樹葉中提取的生物堿，為具有紫杉烯環(huán)的二萜類化合物，臨床用于卵巢癌和乳腺癌的治療。,一、蛋白激酶抑制劑,protein kinase inhibitors 是一類抑制蛋白激酶活性的化合物。蛋白激酶是催化蛋白質(zhì)磷酸化的一組結(jié)構(gòu)各不相同的酶，在基因表達(dá)的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。,Sutent,舒尼替尼 舒尼替尼(Sunitinib,Sutent)是一種新型多靶向性的治療腫瘤的口服藥物。腎癌、胃腸間質(zhì)瘤、非小細(xì)胞肺癌、肝癌新藥。,二、蛋白酶體(

53、proteasomes)抑制劑,蛋白酶體抑制劑對于人工培養(yǎng)的細(xì)胞具有有效的抗腫瘤活性，通過降解受調(diào)控的促生長細(xì)胞周期蛋白來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。這種可以選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的方法被證明在動物模型以及人體試驗中都非常有效。代表藥物：硼替佐米(Velcade) ，第一種蛋白酶體抑制劑。治療多發(fā)性骨髓瘤，多發(fā)性骨髓瘤會導(dǎo)致血清中蛋白酶體水平的提高，而成功的化療可以將蛋白酶體水平恢復(fù)到正常范圍。對死亡率極高的胰腺癌也有顯著效果。,復(fù)習(xí)思考

54、題,1． 抗腫瘤藥按其作用原理和來源主要分為哪幾大類？ 2． 烷化劑抗腫瘤藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為哪幾類？ 3． 寫出環(huán)磷酰胺的結(jié)構(gòu)式，它屬于烷化劑抗腫瘤藥中的哪一類？它的毒性為什么較其它同類藥物小? 環(huán)磷酰胺在體內(nèi)代謝活化產(chǎn)生哪些具有烷化作用的代謝物。 4． 寫出卡莫司汀的結(jié)構(gòu)式，它屬于烷化劑抗腫瘤藥中的哪一類？寫出此類藥物的基本結(jié)構(gòu)。 5． 抗代謝抗腫瘤藥的設(shè)計原理是什么？舉一例說明。6． 寫出化學(xué)名為5-氟-2,4(1H,3H)