抗腫瘤藥物ppt課件

1、第7章抗腫瘤藥物1腫瘤概述腫瘤是人體器官組織的細(xì)胞，在外來和內(nèi)在有害因素的長期作用下所產(chǎn)生的一種以細(xì)胞過度增殖為主要特點(diǎn)的新生物。這種新生物與受累器官的生理需要無關(guān)，不按正常器官的規(guī)律生長，喪失正常細(xì)胞的功能，破壞了原來器官結(jié)構(gòu)，有的可以轉(zhuǎn)移到其它部位，危及生命。腫瘤可以分為良性腫瘤和惡性腫瘤兩大類，良性腫瘤對(duì)人體健康影響較小，而癌癥則是一類惡性腫瘤。2癌的英文（cancer）名字，漢譯意為螃蟹。這就是說癌是一種無限制地向外周擴(kuò)散、浸潤

2、。正常細(xì)胞變?yōu)榘┘?xì)胞后，就像一匹脫韁的野馬，人體無法約束它，產(chǎn)生所謂的“異常增生”。腫瘤概述3Fromlefttoright:WldaverageAfricaNthAmericaSouthAmericaNthWestEuropeChina4致癌因素化學(xué)因素物理因素生物因素腫瘤概述致癌因素1.病毒2.細(xì)菌3.霉菌5腫瘤概述抗腫瘤藥的應(yīng)用趨勢1.從單一治療向綜合治療2.從單一藥物到聯(lián)合用藥3.從姑息治療向根治治療4.從細(xì)胞毒性藥物向針對(duì)機(jī)制

3、多環(huán)節(jié)新型藥物67抗腫瘤機(jī)制1.細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制腫瘤細(xì)胞的共同特點(diǎn)：與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活，與細(xì)胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制。故誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，抑制腫瘤細(xì)胞增殖或?qū)е滤劳龅乃幬锞砂l(fā)揮抗腫瘤的作用。8細(xì)胞增殖周期及藥物作用示意圖周期非特異性藥物非增殖細(xì)胞群腫瘤復(fù)發(fā)根源對(duì)藥物不敏感G2MG1無增殖能力細(xì)胞死亡靜止期G0S增殖細(xì)胞群使腫瘤增大對(duì)藥物敏感周期特異性藥物烷化劑抗癌抗生素抗代謝藥長春新堿類9抗腫瘤機(jī)制按細(xì)胞增殖周期藥物分

4、類?周期非特異性藥物烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：絲裂霉素、柔紅霉素、博萊霉素?周期特異性藥物作用于S期藥物：羥基脲、阿糖胞苷、甲氨蝶呤作用于M期的藥物：長春堿、長春新堿作用于G2期和M期的藥物：紫杉醇102.按生化機(jī)制藥物分類?干擾核酸生物合成，在不同環(huán)節(jié)阻止DNA(RNA)的生物合成，屬抗代謝藥阻止二氫葉酸還原酶甲氨蝶呤阻止嘧啶核苷酸形成5FU阻止嘌呤核苷酸形成巰嘌呤阻止核苷酸還原酶羥基脲阻止DNA多聚酶阿糖胞苷抗腫瘤機(jī)

5、制11抗腫瘤機(jī)制?直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能烷化劑、博來霉素、絲裂霉素?干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA和DNA合成屬于DNA嵌入劑放線菌素D、柔紅霉素12抗腫瘤機(jī)制?影響蛋白質(zhì)合成影響紡錘絲形成和功能紫杉醇干擾核蛋白體功能三尖杉酯堿干擾氨基酸供應(yīng)L—門冬酰胺酶?影響激素平衡腎上腺皮質(zhì)激素等133.抗生素2.抗代謝物4.植物藥5.激素6.雜類1.烷化劑氮芥類、亞硝脲類等絲裂霉素、博來霉素等長春堿類、喜樹堿類、紫杉醇類等葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等腎上

6、腺皮質(zhì)激素、雌激素等鉑類配合物和酶等3.根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源14分子中具有活潑的烷化基團(tuán)，能與細(xì)胞中的功能基團(tuán)如DNA堿基或蛋白質(zhì)分子中的氨基、巰基、羥基等起作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使核堿配對(duì)錯(cuò)碼，DNA鏈斷裂造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。屬周期非特異性藥。烷化劑第一節(jié)生物烷化劑15氮芥衍生物亞硝基脲衍生物乙烯亞胺類二氯金屬化合物烷化劑烷化劑環(huán)丙基吲哚衍生物16環(huán)磷酰胺(CTX)機(jī)制：代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥與DNA

7、發(fā)生烷化。非周期特異性藥物。本藥還有免疫抑制作用。應(yīng)用：惡性淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。磷酰胺氮芥環(huán)磷酰胺烷化劑1、氮芥類(NitrogenMustards)17環(huán)磷酰胺性質(zhì)及應(yīng)用:1磷酰胺基易水解失效應(yīng)用：常制成片劑或注射粉針供臨床使用。2碳氯鍵由于受磷?；娮有?yīng)的影響，較鹽酸氮芥穩(wěn)定，與堿共熱才可水解生成醇和氯離子，同時(shí)磷酰胺基水解生成磷酸。故應(yīng)用：鑒別。將本品與無水碳酸鈉加熱熔融后，冷卻，加水溶解，過濾，濾

8、液用硝酸酸化后，顯氯化物與磷酸鹽的鑒別反應(yīng)。3.貯存應(yīng)遮光，密封（供口服用）或嚴(yán)封（供注射用），在30℃以下保存。烷化劑181.在脂肪氮芥的氮原子上引入供電子基，抑制腫瘤作用增強(qiáng)；引入吸電子基，抑制腫瘤作用減弱。2.在芳香氮芥的芳環(huán)上引入供電子基如CH3、OCH3、NH2、OH等，抑制腫瘤作用增強(qiáng)；引入吸電子基如X、NO2、C=O等，氯原子活性減弱，不利于碳正離子化，抑制腫瘤作用減弱甚至無效。3.在芳烷酸氮芥中，側(cè)鏈的碳原子數(shù)目與抗腫瘤

9、作用強(qiáng)弱有關(guān)，側(cè)鏈碳原子數(shù)為3時(shí)，作用最強(qiáng)。烷化劑19環(huán)磷酰胺4羥基環(huán)磷酰胺4酮基環(huán)磷酰胺醛基代謝物（開環(huán)物，不穩(wěn)定）羧酸代謝物物磷酰氮芥丙烯醛抗癌活性物膀胱毒性顯著肝臟正常組織酶正常組織酶腫瘤組織等摩爾細(xì)胞毒作用氮芥環(huán)磷酰胺的代謝途徑20鹽酸氮芥（chlmethinehydrochlide）N甲基N(2氯乙基)2氯乙胺鹽酸鹽21苯丁酸氮芥美發(fā)侖氮甲N甲?；鶎?duì)[雙(β氯乙基)氨基]α苯丙氨酸222、乙撐亞胺類塞替派（Thiotepa）三

10、乙撐硫代磷酰胺主要用于乳腺癌、卵巢癌、癌性體腔積液的腔內(nèi)注射以及膀胱癌的局部灌注等，也可用于胃腸道腫瘤等。23烷化劑3、亞硝基脲類（Nitrosoureas）本類藥物以亞硝脲為基礎(chǔ)：N連接1或2個(gè)氯乙基。有：卡莫司汀BCNU；洛莫司汀CCNU；司莫司?。患篆h(huán)亞硝脲。特點(diǎn)與應(yīng)用：易透過血腦屏障。用于治療腦瘤、黑色素瘤及胃腸道瘤等。24亞硝基脲類典型藥物洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀卡莫司汀福莫司汀吡葡亞硝脲烷化劑25烷化劑亞硝基脲的作用機(jī)制26

11、4、甲磺酸酯類白消安（Busulfan）1，4－丁二醇二甲磺酸酯慢性粒細(xì)胞白血病27烷化劑5、金屬鉑類1978年批準(zhǔn)為睪丸腫瘤和卵巢癌的治療藥物，可作為黑色素瘤（轉(zhuǎn)移）、頭頸部癌、甲狀腺癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、食道癌、肝胚細(xì)胞瘤（動(dòng)脈插管）、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、睪丸癌、腎上腺皮質(zhì)瘤、膀胱癌、成神經(jīng)管胚胎瘤（胚胎瘤）、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、骨肉瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤等的的首選治療藥物。順鉑現(xiàn)已成為全球廣泛應(yīng)用的抗腫瘤藥物之一，每年的銷

12、售額達(dá)5億美圓。第一代鉑類抗癌藥——順鉑28烷化劑SAR29第二代鉑類抗癌藥——卡鉑烷化劑非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肝胚細(xì)胞瘤、卵巢癌（上皮）、胚細(xì)胞瘤等的首選治療藥物(聯(lián)合用藥)，還可用作膀胱癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、生殖細(xì)胞瘤、腎瘤、頭頸部癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤等的治療?？ㄣK的腎毒性和引發(fā)的惡心嘔吐均低于順鉑，幾乎無耳毒性。其主要的毒性為骨髓抑制，尤其是血小板減少癥。303.鉑類化合物（PlatinumCodination

13、Complexes）烷化劑CisplatinCarboplatinOxaliplatinNedaplatinSunplaLobaplatin31常用烷化劑類抗腫瘤藥物是一類含有雙（β氯乙基）氨基即氮芥的化合物，其結(jié)構(gòu)通式為：32第二節(jié)抗代謝藥物AntimetabolicAgents33定義抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的抗腫瘤藥物34抗代謝物VS烷化劑抑

14、制DNA合成代謝致腫瘤細(xì)胞死亡與生物大分子中的富電子的基團(tuán)發(fā)生共價(jià)結(jié)合（烷基化），使其喪失活性的藥物35抗代謝藥物簡介在腫瘤的化學(xué)治療上占較大的比重–40%左右未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞有獨(dú)特的代謝途徑36抗代謝藥物簡介由于正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間生長分?jǐn)?shù)的差別–抗代謝藥物能殺死腫瘤細(xì)胞，不影響一般正常細(xì)胞–對(duì)增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)一定的毒性37臨床應(yīng)用抗瘤譜較窄–相對(duì)于烷化劑用于治療白血病、絨毛上皮瘤，但對(duì)某些實(shí)體瘤也有效作用

15、點(diǎn)各異，交叉耐藥性相對(duì)較少38結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)與代謝物很相似–將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得–利用生物電子等排原理以–F或CH3代替H，S或CH2代替O，NH2或SH代替OH等嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物葉酸拮抗物39生物電子等排體經(jīng)典電子等排體–元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理化性質(zhì)亦相似–擴(kuò)大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子40（1）、一價(jià)電子等排體–鹵素和XHn基團(tuán)，X=C、N、O、S（2）、二價(jià)電子等排體–ROR’、RN

16、HR’、RCH2R’、RSR’（3）、三價(jià)電子等排體–N=、CH=（4）、四價(jià)電子等排體–=C=、=N=、=P=41生物電子等排體“生物電子等排體”–具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價(jià)鍵的基團(tuán)–有時(shí)這也被稱作非經(jīng)典的電子等排體42（1）、可替代性基團(tuán)–CH=CH、S、O、NH、CH2（2）、環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替代–多巴胺分子中所含的扁平形氫鍵兒茶酚環(huán)可用苯駢咪唑環(huán)替代–保留了多巴胺激動(dòng)活性43氟尿嘧啶Fluouraci

17、l5Fu12345644結(jié)構(gòu)與命名5氟2，4（1H，3H）嘧啶二酮5Fluo24(1H3H)pyriinedione45結(jié)構(gòu)特點(diǎn)尿嘧啶衍生物–尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快由電子等排概念–以鹵原子代替氫原子–以5FU抗腫瘤作用最好46穩(wěn)定性在空氣及水溶液中都非常穩(wěn)定亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定47作用機(jī)理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑–氟化物的體積與原化合物幾乎相等–CF鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解–分子水平代替正常代謝物48FUD

18、RP:氟尿嘧啶脫氧核苷酸，TS:胸腺嘧啶合成酶TDRP:胸腺嘧啶脫氧核苷酸49抗瘤譜顯效–絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有效–結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等治療實(shí)體腫瘤的首選藥物50不良反應(yīng)毒性較大–引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用51Fluouracil的前藥作用特點(diǎn)和適應(yīng)癥與Fluouracil相似，但毒性較低替加氟雙呋氟尿嘧啶52鹽酸阿糖胞苷（一）結(jié)構(gòu)53（二）性質(zhì)及應(yīng)用本品分子結(jié)構(gòu)中具有氮苷鍵，其水溶液極不穩(wěn)定，易水解

19、失效。應(yīng)用：常制成粉針供臨床使用。本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。54作用機(jī)理:在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷，磷酸阿糖胞苷通過抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA合成，抑制細(xì)胞生長。應(yīng)用:急性粒細(xì)胞白血病。55巰嘌呤Mercaptopurine6嘌呤巰醇一水合物Purine6thiolmonohydrate6MP56嘌呤類抗代謝物腺嘌呤和鳥嘌呤–是DNA和RNA的重要組分次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體嘌呤類抗代

20、謝物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物57作用機(jī)理巰嘌呤結(jié)構(gòu)與黃嘌呤相似，在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?硫代次黃嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸（肌苷酸）轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账徇€可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成5859應(yīng)用用于各種急性白血病的治療對(duì)絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效60溶癌呤SulfomercapineSodium增加6MP藥物的水溶性，和選擇性–因?yàn)槟[瘤組織pH較正常組織低，

21、巰基化合物含量也比較高用途與6MP相同，顯效較快，毒性較低61巰鳥嘌呤鳥嘌呤的類似物62甲氨蝶呤Methotrexate63結(jié)構(gòu)特點(diǎn)葉酸的衍生物64穩(wěn)定性強(qiáng)酸性溶液中不穩(wěn)定–酰氨基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性65葉酸（FolicAcid）核酸生物合成的代謝物紅細(xì)胞發(fā)育生長的重要因子葉酸的拮抗劑用于緩解急性白血病66作用機(jī)理圖67葉酸的拮抗劑干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成對(duì)DNA和RNA的合成均可抑制，阻礙腫瘤細(xì)胞的生長6

22、8葉酸的拮抗劑MTX結(jié)構(gòu)中的N′與二氫葉酸還原酶中的天門冬氨酸的羧基形成較強(qiáng)的結(jié)合形式較強(qiáng)地抑制二氫葉酸還原酶的作用對(duì)胸腺嘧啶合成酶（TS）也有抑制作用69抗癌譜治療–急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎有效–頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌70中毒解救亞葉酸鈣Methotrexate大劑量引起中毒時(shí)，可用亞葉酸鈣解救甲酰四氫葉酸鈣可提供四氫葉酸–與Methotrexate合用可降低毒性，不降低腫瘤活性71幾種藥物阻斷D

23、NA合成的作用環(huán)節(jié)72抗生素第三節(jié)抗腫瘤抗生素(Antibiotics)博來霉素(bleomycin)機(jī)制：作用于G2期和M期，主要在腺嘌呤胸腺嘧啶（AT）配對(duì)處與DNA結(jié)合，與銅或鐵離子絡(luò)合?氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基?DNA單鏈或雙鏈斷裂?阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂繁殖。屬細(xì)胞周期非特異性藥，但對(duì)G2期作用強(qiáng)。應(yīng)用：鱗狀上皮癌。73第四節(jié)天然產(chǎn)物(NatureProducts)天然產(chǎn)物拓?fù)洚悩?gòu)酶是生物體內(nèi)廣泛存在的一類必需酶參與DNA復(fù)制

24、、轉(zhuǎn)錄、重組、修復(fù)等所有關(guān)鍵的核內(nèi)過程。該類酶通過調(diào)節(jié)超螺旋、連鎖、去連鎖以及核酸解節(jié)作用影響DNA拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。因此明確該酶的體內(nèi)功能理解它們發(fā)揮作用的分子機(jī)制對(duì)探討它們作為抗癌藥靶酶的作用是很重要的。近年來已有許多天然產(chǎn)物顯示具有干擾原核或真核拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性其中少數(shù)高活性天然產(chǎn)物及衍生物已用于治療癌癥并且顯示了很好的治療潛力。74天然產(chǎn)物喜樹堿（CPT）并非通過抑制TopoⅠ的催化活性而起到殺死癌細(xì)胞的作用而是通過與TopoⅠDNA可

25、裂解復(fù)合物(cleavablecomplex)可逆結(jié)合形成CPTTopoⅠDNA三元復(fù)合物從而穩(wěn)定了可裂解復(fù)合物形成“路障”(roadblocker)使復(fù)制叉(replicationfk)不能進(jìn)行下去從而導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。喜樹堿（CPT）75機(jī)制：能干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，破壞DNA結(jié)構(gòu)，并抑制DNA的合成，為周期特異性藥物，主要作用于S期，延緩G2期向M期轉(zhuǎn)變。與常用抗腫瘤藥均無交叉耐藥性。應(yīng)用：喜樹堿用于胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和急、

26、慢性粒細(xì)胞白血病。羥喜樹堿用于原發(fā)性肝癌、頭頸部癌和白血病。天然產(chǎn)物76天然產(chǎn)物鬼臼毒素（Podophyllotoxin）鬼臼毒素（Podophyllotoxin）是從盾葉鬼臼（Mayapple）、美洲鬼臼（Podophyllumpeltatum）中提取出的木脂體。主要抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，是一種古老的民間藥物，主要用于治療痛風(fēng)、止瀉，毒性大，不能用于臨床。77天然產(chǎn)物臨床常用其衍生物替尼泊甙（Teniposide)依托泊苷（Etop

27、oside）78123秋水仙堿類長春新堿類(阻止微管蛋白聚合)紫杉醇、紫杉特爾（阻止微管解聚藥）三尖杉酯堿類L門冬酰胺酶通過影響核糖體功能通過影響原料供應(yīng)影響微管蛋白的藥物79RR1R2CH3CO2CH3OCOCH3長春堿(Vinblastine)CHOCO2CH3OCOCH3長春新堿(Vincristine)CH3CONH2OH長春地辛(Vindesine)長春花（Catharanthusrosea)非對(duì)稱二聚生物堿1.干擾微管蛋白聚

28、合解聚藥物長春堿類80機(jī)制：與微管蛋白的生長末端有較高的親和力，從而阻止微管蛋白雙聚體聚合成微管，可使腫瘤細(xì)胞有絲分裂停止于M期。應(yīng)用：VLB用于急性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌；VCR用于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病。長春堿類81紫杉醇、喜樹堿以及維生素甲類化合物抗癌治療作用的證實(shí)已被譽(yù)為20世紀(jì)90年代抗癌藥物的三大發(fā)現(xiàn)。紫杉烷類機(jī)制：促進(jìn)微管形成并抑制微管解聚，導(dǎo)致細(xì)胞在有絲分裂時(shí)不能形成紡錘體和紡錘絲，使細(xì)胞停止于G2M期，抑制細(xì)