臨床抗腫瘤藥物

1、員工培訓,市場部 2016年11月10日,臨床抗腫瘤藥物,,培訓內容,腫瘤的發(fā)病機制腫瘤的治療方法及腫瘤藥物治療的發(fā)展腫瘤藥物的分類腫瘤藥物的藥理作用腫瘤藥物的耐藥機制抗腫瘤藥應用原則和毒性反應 常用抗腫瘤藥物內容總匯,培訓目的,了解 ：腫瘤的發(fā)病機制腫瘤的治療方法及腫瘤藥物治療的發(fā)展熟悉：腫瘤藥物的分類腫瘤藥物的藥理腫瘤藥物的耐藥機制,掌握：抗腫瘤藥應用原則和毒性反應常用抗腫瘤藥物,,腫瘤的發(fā)病機制

2、,腫瘤的發(fā)生與發(fā)展與基因的關系密切,,腫瘤的發(fā)生與基因有關,腫瘤是一種由于基因行為異常導致的疾病一系列基因突變，使細胞能夠異常增殖, 積聚成腫塊，形成新生血管，浸潤性地生長，最終導致患者死亡。,D.M. LivingstonThe Lancet, 1998; 351 (suppl. II) : 1-29,癌變機理,抗腫瘤臨床治療方法及腫瘤藥物治療的發(fā)展,中醫(yī)治療,手術,放療,化療（藥物治療）,免疫治療,抗腫瘤臨床治療方法

3、,近代腫瘤藥物治療的重要里程碑,,1940年鹽酸氮芥治療淋巴瘤,1950年發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶,1990年發(fā)現(xiàn)紫杉類、拓撲異構酶抑制劑,2000年靶向治療、診療個體化,1970年發(fā)現(xiàn)順鉑、阿霉素,腫瘤藥物的分類,,非直接細胞毒類是一類發(fā)展迅速的新作用機制的藥物，要針對腫瘤分子病理過程的關鍵調控分子為靶點的藥物，如調節(jié)體內激素平衡藥物和分子靶向藥物（單克隆抗體類和小分子化合物類）等。,抗腫瘤藥物分類,細胞毒類傳統(tǒng)化療藥物，主要通過影

4、響腫瘤細胞的核酸和蛋白質結構與功能，直接抑制腫瘤細胞增殖或（和）誘導腫瘤細胞凋亡（apoptosis）的藥物，如抗代謝藥和抗微管蛋白藥等。,抗腫瘤藥的分類,根據(jù)藥物的化學結構和來源分烷化劑、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、抗腫瘤植物藥、激素和雜類。 根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制分干擾核酸生物合成的藥物、直接影響DNA結構與功能的藥物、干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物、干擾蛋白質合成與功能的薌、影響激素平衡的藥物和其他。&

5、#160;根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性分細胞周期非特異性藥物和細胞周期（時相）特異性藥物,腫瘤藥物的藥理作用,,一、細胞生物學角度腫瘤細胞的共同特點：增殖基因被開啟或激活，分化基因被關閉或抑制?無限增殖狀態(tài)。 機制：抑制增殖；誘導分化；誘導死（凋）亡。,細胞毒類抗腫瘤藥物藥理作用,,,2001年生理學或醫(yī)學獎： 1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nur

6、se (1949-, UK); 3. Timothy Hunt (1943-, UK),細胞增殖周期動力學,生長比率（growth fraction，GF） 控制點（check point）,,,細胞增殖周期及藥物影響,,細胞周期非特異性藥物（cell cycle nonspecific agents，CCNSA）：如烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物等，能殺滅處于增殖周期各時相的細胞甚至包括G0期細胞。,細胞周期特異性藥物（ce

7、ll cycle specific agents，CCSA）：如作用于S期細胞的抗代謝藥物，作用于M期細胞的長春堿類藥物，僅對增殖周期的某些時相敏感，對其他時相和G0期細胞不敏感。,細胞增殖周期及藥物影響,細胞增殖周期及藥物影響,,二、生物化學角度 干擾核酸生物合成 直接影響DNA結構與功能 干擾轉錄過程和阻止RNA合成 干擾蛋白質合成與功能 調節(jié)激素平衡,細胞毒類抗腫瘤藥物藥理作用,,,,,脫氧核苷酸

8、,,DNA,RNA（rRNA、mRNA、核蛋白體）,蛋白質,酶,微管,,,,,,,,,,,柔紅霉素、依托泊苷抑制拓撲異構酶II抑制DNA合成,放線菌素D嵌入DNA抑制RNA合成,長春堿類抑制微管聚合,,6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤抑制嘌呤合成抑制核苷酸轉變,甲氨蝶呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成,阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能,三尖杉酯堿抑制蛋白質合成,L-門冬酰胺酶使門冬酰胺脫氨抑制蛋白質合成,5-氟尿

9、嘧啶,抑制dTMP合成,,博來霉素,,損傷DNA，阻礙修復,烷化劑、順鉑、絲裂霉素,,與DNA交叉聯(lián)結,,,,,,,,,,,,嘌呤合成,嘧啶合成,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,核苷酸,,,圖 2 抗惡性腫瘤藥藥理作用的生化機制,,非細胞毒類抗腫瘤藥物藥理作用,單克隆抗體類和小分子化合物類在細胞分子水平上針對已經明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細胞內部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設計相應的治療藥物，藥物

10、進入體內以后特異性地選擇與這些致癌位點相結合并發(fā)生作用，導致腫瘤細胞特異性死亡，而不會殃及腫瘤周圍的正常組織細胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導彈”。 藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態(tài)。,,,腫瘤藥物的耐藥機制,耐藥性產生的機制1. 獲得性耐藥（acquired resistance）2. 多藥耐藥性（multidrug resistance, MDR）指腫瘤細胞

11、在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產生了對多種結構不同、作用機制各異的其他抗惡性腫瘤藥的耐藥性。3. MDR形成機制P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）,抗腫瘤藥應用原則和毒性反應,從生化機制考慮 MTX + 6-MP 從毒性考慮 減少毒性重疊；降低毒性 從抗瘤譜考慮從藥物用藥劑量考慮小劑量長期化療,抗腫瘤藥應用的藥理學原則,從細胞增殖動力學考慮 （1）招募作用序貫使用周期特異和非特異性藥

12、物。 （2）同步化作用： 序貫使用周期特異性藥物。,近期毒性共有的毒性反應1. 全身反應2. 胃腸道反應3. 皮膚反應骨髓抑制，消化道反應，脫發(fā)。 特有的毒性反應。遠期毒性,抗腫瘤藥應用的毒性反應,常用抗腫瘤藥物,靶向藥物,靶向治療藥物概述靶向藥物分類及代表藥物簡介分子靶向藥物面臨的問題,一、靶向治療藥物概述,靶向治療概念,在細胞分子水平上針對已經明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細胞內部的一個蛋白分子，也可以是

13、一個基因片段），設計相應的治療藥物藥物進入體內特異性選擇，與致癌位點相結合，并發(fā)生作用，導致腫瘤細胞特異性死亡，而不會殃及腫瘤周圍的正常組織細胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導彈”。 藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內是否存在靶向藥物作用的分子靶點及其異常狀態(tài)。,腫瘤治療的新靶點,,,具有生物相關性,在重要的器官和組織中無明顯表達,是一種對惡性表型非常重要的大分子,能在臨床標本中重復檢測,與臨床結果具有明顯相關性,

14、1,2,3,4,5,腫瘤靶點,腫瘤治療的靶點,,靶向藥物的臨床優(yōu)勢選擇性殺傷作用腫瘤細胞具有更高的療效對腫瘤相關分子靶點的特異性作用對耐藥性細胞的殺傷作用,傳統(tǒng)化療的缺點對腫瘤細胞的非特異性殺傷腫瘤細胞的耐藥療效提高不明顯對某些類型腫瘤的治療力不從心毒副反應明顯,靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用,協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點的腫瘤細胞殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的細胞清除微小殘留病灶,理想的靶向抗

15、腫瘤藥物,與靶分子高特異性結合與靶分子結合時呈高親合力分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內通透穩(wěn)定的分子化學結構，有利用于延長藥物在體內的半衰期與治療對象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應,FDA批準上市的靶向藥物,美國后期開發(fā)中的抗腫瘤靶向藥物,二、靶向藥物分類及代表藥物簡介,分子靶向治療藥物分類,目前尚無統(tǒng)一分類標準按照分子量大小分類 1) 小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等 2) 大分子藥物：如

16、利妥昔單抗、曲妥珠單抗等根據(jù)作用機制分類： 1)單克隆抗體：如利妥昔單抗 2)酪氨酸激抑制劑：如厄洛替尼、索拉菲尼 3)血管生成抑制劑：如貝伐單抗、恩度 4)其他：硼替佐米,單克隆抗體概述,1986年，F(xiàn)DA批準了第一個治療性單克隆抗體目羅莫那(muromonab-CD3／Orthoclone OKT3)，用于預防器官移植術后急性排異反應。單克隆抗體在抗腫瘤、類風濕性關節(jié)炎和自身免疫系統(tǒng)缺陷治療領域，得到了有

17、力的推廣。因能選擇性殺傷癌細胞，具有高效、低毒等特點，在腫瘤治療中發(fā)揮越來越大的作用。20余年來，F(xiàn)DA共批準了近20個單克隆抗體類藥物，其中有9種藥品已用于腫瘤治療。,概述,FDA已批準上市的抗腫瘤單克隆抗體,單克隆抗體的組成成分,早期單克隆抗體全由鼠源性蛋白組成，對人潛在高度抗原性，在輸注期間存在引起超敏反應的風險?；颊呤褂脝慰寺】贵w治療會形成抗鼠蛋白抗體以抵消單克隆抗體治療效應。單克隆抗體含有或含有更高比例的人組分蛋白，其中

18、嵌合型抗體含65％，人源化抗體含95％，人型抗體含100％的人蛋白。抗體分屬類型亦能從藥名的后綴上加以識別，即～莫單抗(-momab)為鼠源性、～昔單抗(-ximab)為嵌合型、～珠單抗(-zumab)為人源化、 ～目單抗(-mumab)為人型單克隆抗體。,單克隆抗體的結構,單抗的結構特點體積小，穿透性好，能更有效地透入腫瘤；分子小、消除快，半衰期短，累積毒性小；所攜帶的彈頭脫離后，可較快被清除；循環(huán)中免疫靶向結合物對靶細胞的

19、競爭作用小；能穿過血腦屏障，因而使用單抗偶聯(lián)物能更好地達到治療目的。,單克隆抗體分類,抗腫瘤單抗分兩類抗腫瘤單抗藥物 這類藥物能結合腫瘤細胞，通過直接抗原-抗體反應導致細胞死亡。如抗CD20嵌合性抗體利妥昔單抗(Rituxan)、抗血管內皮生長因子(VEGF)的貝伐單抗(Bevacizumab)等；抗腫瘤單抗耦聯(lián)物 以單抗為載體，與放射性核素、免疫毒素或細胞毒素耦聯(lián)，構成單抗耦聯(lián)物，通過單抗結合到腫瘤細胞上，

20、利用放射性核素、免疫毒素或細胞毒素來殺傷細胞。如抗CD20抗體和131I耦聯(lián)物托西莫單抗(Tositumomab，商品名：Bexxar)、抗CD33重組人源化單抗和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦聯(lián)物等。,單抗治療腫瘤的生物學基礎,與靶細胞的特異性結合：用免疫電鏡和放射性同位素檢測表明，抗體藥物對腫瘤靶細胞顯示特異性結合與內化。----治療基礎對靶細胞的選擇性殺傷：體外試驗，顯示對腫瘤靶細胞選擇性殺傷。----治療依據(jù)。

21、特異性分布：放射自顯影表明，藥物在活瘤細胞區(qū)濃度高，在腫瘤內部血管附近呈灶性分布。----靶向性治療提高療效與降低毒性：抗體偶聯(lián)物及未偶聯(lián)的抗體均可在體內顯示抗腫瘤作用。動物試驗結果也顯示，各種偶聯(lián)物均在不同程度上增強療效和降低毒性。----增效減毒,單克隆抗體抗腫瘤機制,單克隆抗體藥的應用原則,注意事項妊娠及哺乳期婦女、嚴重骨髓抑制者、過敏或敏感體質者禁用。個別患者重復應用會導致顯著的免疫球蛋白水平下降，有并發(fā)肺部感染風險。肺

22、疾患者、充血性心衰者、肝腎功能不全者、高血壓、心臟病者慎用。注意單克隆抗體綜合征。處理方法單克隆抗體首次輸液反應發(fā)生率較高，為預防發(fā)生嚴重的過敏反應，可于給藥前先行口服苯海拉明和對乙酰氨基酚。一旦發(fā)生過敏性休克，立即給予腎上腺素、腎上腺皮質激素、苯海拉明、支氣管擴張劑和吸氧。蛋白結構會在胃腸道中變性，所以必須通過靜脈給藥。單克隆抗體不通過肝臟代謝，故無明顯藥物相互作用。,單克隆抗體治療實體瘤存在的難題,嵌合型單克隆抗體進入人

23、體后，有可能引發(fā)種屬排斥反應，導致人抗鼠抗體(HAMA)的產生，引起嚴重過敏反應和其他不良反應實體瘤的細胞有一層致密的基質包裹，單克隆抗體難以穿透此屏障單克隆抗體生產成本及價格均非常昂貴腫瘤細胞具有異質性，單一清除含有某種受體的腫瘤細胞并不代表著治愈腫瘤,單克隆抗體代表藥物臨床應用,利妥昔單抗(Rituximab、美羅華-抗CD20單克隆抗體,利妥昔單抗,1997年11月上市，是第1個應用于臨床的腫瘤靶向治療藥物，與CD20抗

24、原特異性結合，誘導抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）和補體介導的溶細胞作用殺傷靶細胞，從而抑制B細胞增殖，誘導B細胞凋亡，提高腫瘤細胞對化療的敏感性。,臨床適應癥復發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C 和D 亞型的B啊細胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。CD20 陽性彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應與標準CHOP 化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強的松）8 個周期聯(lián)合治療。,用法用量,成人單藥治療，推薦劑量

25、為375mg/m2，靜脈給藥，每周1次，共4次。滴注本藥60分鐘前可給予止痛藥(如醋胺酚)和抗過敏藥(如鹽酸苯海拉明)。初次滴注：推薦起始滴注速度為50mg/h；最初60分鐘過后，可每30分鐘增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。以后滴注：利妥昔單抗滴注的開始速度可為100mg/h，每30分鐘增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。如果發(fā)生過敏反應或與輸液有關的反應，應暫時減慢或停止輸入。如病人的癥狀改善，則可將輸

26、入速度提高一半。,用藥注意事項,利妥昔單抗的最佳輸液濃度為1mg/ml。利妥昔單抗絕不能未稀釋就靜脈滴注，制備好的注射液也不能用于靜脈推注。利妥昔單抗治療后最常見的不良反應是輸注相關反應，治療前靜脈給予糖皮質激素明顯降低了這些事件的發(fā)生率和嚴重性。滴注利妥昔單抗前開始滴注前30到60分鐘應預先使用止痛劑和抗組胺藥。如果所使用的治療方案不包括皮質激素，那么還應該預先使用糖皮質激素。,1998年9月25日上市，是一種將人Ig G1穩(wěn)

27、定區(qū)和針對HER-2胞外區(qū)的鼠源單抗的抗原決定簇嵌合在一起的人源化抗-P185單克隆抗體。,曲妥珠單抗（Trastuzumab、赫賽汀）- 抗HER-2單克隆抗體,臨床適應癥1）適用于HER2過度表達的轉移性乳腺癌；2）單藥物治療已接受過1個或多個化療方案的HER2過度表達的轉移性乳腺癌 ；3）與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受過化療的HER2過度表達的轉移性乳腺癌患者。,作用機制干擾HER-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形

28、成，抑制信號傳導系統(tǒng)的激活，抑制腫瘤細胞的增殖。,用法用量,初次負荷劑量 ：建議本品的初次負荷量為4mg/kg，靜脈輸注90分鐘以上。維持劑量 ：建議本品每周用量為2mg/kg。如初次負荷量可耐受，則此劑量可靜脈輸注30分鐘。維持治療直至疾病進展。 乳腺癌輔助治療：在完成所有化療后開始曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗的給藥方案為8mg/kg初始負荷量后接著每3周6mg/kg維持量，靜脈滴注約90分鐘。共使用17劑（療程52周）。,用藥注意

29、事項,治療前檢測HER-2是否過度表達。 不能使用5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。使用滅菌注射用水溶解配制本藥，配制后的濃度為21mg/ml，使用時再用生理鹽水稀釋。滅菌注射水中含有苯乙醇作為防腐劑，它對新生兒和3歲以下的兒童有毒性。本品不能用于靜脈注射。,用藥中出現(xiàn)左心功能不全時應停藥。曲妥珠單抗治療相關的充血性心衰可能相當嚴重，特別在與蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺合用時，但大多數(shù)治療后癥狀好轉。治療藥物通常包括利尿藥，強心苷類

30、藥和或ACEI類。在10％的患者中可出現(xiàn)急性超敏性反應，抗組胺藥、抗炎藥物及皮質激素類藥物可預防。,2004年2月26日上市，是一種表皮生長因子受體（EGFR）Ig G1單克隆抗體,為人和鼠EGFR單克隆抗體的嵌合體，由鼠抗EGFR抗體和人Ig G1的重鏈和輕鏈的恒定區(qū)域組成。西妥昔單抗是目前發(fā)現(xiàn)唯一可逆轉化療耐藥的靶向藥物,西妥昔單抗（Cetuximab，愛必妥)-抗EGFR單克隆抗體,作用機制與EGFR有很強的親和力，能封閉生

31、長因子的結合位點，阻止配體誘導的受體活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻斷與腫瘤細胞增殖有關的信號轉導通路，抑制細胞增殖，抗血管生成和轉移，促進細胞凋亡。,臨床適應癥西妥昔單抗與伊立替康聯(lián)合應用于EGFR陽性、伊立替康治療失敗或耐藥的復發(fā)或轉移性直腸癌 ，或單藥用于不能耐受化療的結直腸癌。西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線治療方案。,用法用量,推薦起始劑量為400mg/m2，滴注時間120分鐘，滴速應控制在5ml/min

32、以內維持劑量為一周250mg/m2，滴注時間不少于60分鐘。首次注滴本品之前，患者必須接受抗組胺藥物治療，建議在隨后每次使用本品之前都對患者進行這種治療使用前勿振蕩、稀釋。,應用注意事項,使用前應進行過敏試驗，結果呈陽性者慎用，但陰性者并不能完全排除嚴重過敏反應的發(fā)生。本藥不得靜脈推注，不得振蕩或稀釋。輸液必須使用0.2 um或0.22 um微孔徑過濾器進行過濾 。輸注結束時必須用0.9%氯化鈉注射液沖洗輸液管路。此類患者用藥

33、期間應注意避光。輕至中度皮膚毒性反應無需調整劑量，發(fā)生重度皮膚毒性反應者，應酌情減量。發(fā)生輕至中度輸液反應時，可減慢輸液速度或服用抗組胺藥物，若發(fā)生嚴重的輸液反應需立即停止輸液，靜脈注射腎上腺素、糖皮質激素、抗組胺藥物并給予支氣管擴張劑及輸氧等治療。,小分子酪氨酸激抑制劑概述,1980年，Hunter等首次發(fā)現(xiàn)并鑒定一種RNA腫瘤病毒(RSV)感染的細胞轉化基因產物，即酪氨酸激酶（TK）。酪氨酸激酶與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關系密切，超過5

34、0％的原癌基因和癌基因產物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，其異常表達可直接導致腫瘤的發(fā)生。酪氨酸激酶（TK）與腫瘤的轉移、血管生成及腫瘤對化療的耐藥性有關。對酪氨酸激酶抑制劑的研究，是目前抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點。,概述,蛋白酪氨酸激酶是信號轉導中的關鍵酶之一，可催化三磷酸腺苷（ATP）的磷酸基轉移到底物蛋白的酪氨酸殘基上并使其磷酸化，經磷酸化的蛋白質可通過復雜的信號轉導途徑作用于一系列底物蛋白，并產生多種生物學效應，調節(jié)細胞的生長、分化、黏

35、附、運動和死亡，與包括腫瘤在內的許多人類疾病相關。人類基因組中，PTK家族含90種不同的TK分屬30個亞家族，其中20個亞家族共58種為受體型，10個亞家族共32種為非受體型。,酪氨酸激酶（TK）機理作用,抑制劑的化學結構不同，抑制細胞內信號通路靶激酶也不相同。第一代酪氨酸激酶抑制劑，如厄洛替尼，其抗表皮生長因子酪氨酸激酶抑制作用雖已獲得臨床研究支持，但臨床應用中發(fā)現(xiàn)其有效率僅為9％-18％ ，且會引起腫瘤細胞的耐藥，由此可見，單一

36、靶點的抑制往往達不到理想的治療效果目前研發(fā)熱點主要集中在多靶點酪氨酸激酶抑制劑。了解細胞中信號轉導復雜的、多因素交叉的蛋白質網絡系統(tǒng)，上游的信號因子與下游的生物效應之間的聯(lián)系存在的多種途徑。多靶點藥物可以抑制多個信號通路或一條通路中的多個分子，此類藥物對單靶點抑制劑耐藥的腫瘤同樣有效。美國FDA先后批準了伊馬替尼(imatinib)、索拉非尼(sorafenib)、蘇尼替尼(SUnitinib)、拉帕替尼(1apatinib)和達

37、沙替尼(dasatinib)5個低分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑上市。,表皮生長因子受體（EGFR）簡介,EGFR-TK是RTK家族成員，其介導的細胞信號通路在腫瘤的形成和發(fā)展過程中起重要作用。EGFR-TK在許多不同的實體瘤患者中過度表達，使細胞生長失控，常與預后不良、放化療抗性、腫瘤血管形成和腫瘤轉移有關，已成為腫瘤治療的理想靶點。,目前已上市的PTKIs及其結構,,,,,,,,DNA,,EGFR 抑制劑作用機制,,,Membran

38、e,Extracellular,Intracellular,R,,,K,R,,,K,,EGFR-TKI,EGFR-TKI,û,û,Signalling,,,,,,,Proliferation,,Cell survival (anti-apoptosis),,Growth factors,,Chemotherapy/radiotherapy sensitivity,,Angiogenesis,,Metastasis

39、,,û,R, epidermal growth factor receptor,EGF/TGFα,,Antibody,小分子酪氨酸激抑制劑代表藥物臨床應用,2001年5月10日，美國FDA批準伊馬替尼治療Bcr-Abl基 因錯位的慢性粒細胞白血?。–ML）。2002年2月，美國FDA批準伊馬替尼治療胃腸道間質瘤（GIST）。該藥是靶向治療最成功的范例。,伊馬替尼（Imatinib，格列衛(wèi)),臨床適應癥用于不能手術切除和/

40、或轉移的惡性胃腸道間質瘤(GIST)的患者；用于慢性粒細胞白血病(CML)急變期,加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者。,伊馬替尼可能作用機制,用法用量開始劑量 ：對慢性粒細胞白血病急變期和加速期患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600 mg/日 ；對干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術切除或發(fā)生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤（GIST）患者，推薦劑量為400 mg/日，均為每日1次口服。宜在進餐時服藥，只要有效，就應持續(xù)服用。

41、,劑量調整,如果血象許可，沒有嚴重藥物不良反應，在下列情況下劑量可考慮從400 mg/日增加到600 mg/日，或從600 mg/日增加到800 mg/日（400 mg，分2次服用）：疾病進展、治療至少3個月后未能獲得滿意的血液學反應，已取得的血液學反應重新消。下列情況中必須調整劑量 ：如治療過程中出現(xiàn)嚴重非血液學不良反應（如嚴重水潴留），宜停藥，直到不良反應消失，隨后再根據(jù)該不良反應的嚴重程度調整劑量。嚴重肝臟毒副作用時劑量的調整

42、 ：如膽紅素升高超過正常范圍上限3倍或轉氨酶升高超過正常范圍上限5倍，宜停藥，直到上述指標分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。,中性粒細胞或血小板減少時劑量調整,加速期或急變期 ：如果出現(xiàn)嚴重中性粒細胞和血小板減少，建議劑量減少到400 mg/日。如果血細胞持續(xù)減少2周，則進一步減少劑量到300 mg/日，如血細胞持續(xù)減少4周，宜停藥，直到中性粒細胞≥ 1.0×109/L和血小板≥ 20×109/L。再用時劑

43、量為300 mg/日。α-干擾素治療失敗后慢性期患者 ：當中性粒細胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L時宜停藥，僅在中性粒細胞≥ 1.5×109/L和血小板≥ 75×109/L時再恢復用藥，劑量為400 mg/日，如中性粒細胞或血小板重新減少到上述數(shù)值時，再恢復用藥時劑量減至300 mg/日。,用藥注意事項,大約有1-2%服用伊馬替尼的患者發(fā)生嚴重水潴留，因此建議定期

44、監(jiān)測體重。水潴留可以加重或導致心衰，對這些患者用本藥要謹慎。肝功能衰竭患者伊馬替尼的量可能會增加，有肝功損害者慎用本藥。伊馬替尼治療第1個月宜每周查1次全血象，第2個月每2周查1次，以后每2－3個月查1次。開始治療前應檢查肝功能，隨后每月查1次。,2002年7月，美國FDA批準吉非替尼單藥治療鉑類和多西紫杉醇治療失敗的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）,吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）,作用機制苯胺喹唑啉化合物，

45、是一種表皮生長因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）。與EGFR的ATP激酶結合位點上的三磷酸腺苷競爭，阻斷其酪氨酸激酶活性，進而阻斷EGFR的信號傳導通路。,臨床適應癥既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。既往化學治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。本品用于非小細胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對照的臨床研究，尚待設計良好的對照的臨床試驗進

46、一步證實。吉非替尼不適用于非小細胞肺癌的一線治療?；阢K劑的二聯(lián)化療方案合用本品的兩個大型的隨機對照臨床試驗表明，治療后未顯示任何受益。,對東方人、女性、腺癌（尤其是細支氣管-肺泡癌）、不吸煙者療效較好,用法用量,本品的推薦劑量為250mg（1片），一日1次，口服，空腹或與食物同服。無需因下述情況不同調整給藥劑量：年齡，體重，性別，種族，腎功能，因肝轉移而引起的中至重度肝功能損害。劑量調整：當患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應時

47、，可通過短期暫停治療（最多14天）解決，隨后恢復每天250mg的劑量。,注意事項,升高胃pH值的藥物：在健康志愿者中進行臨床研究，表明與能明顯持續(xù)升高胃pH至≥(greaterthanorequalto)5的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，這可能降低吉非替尼療效。 吉非替尼主要通過肝細胞色素P-450系的CYP3A4代謝。所以吉非替尼可能會與誘導、抑制或為同一肝酶代謝的藥物發(fā)生相互作用。 最常見（發(fā)生率20%以上）的藥

48、物不良反應為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，一般見于服藥后的第1個月內，通常是可逆性的。,索拉非尼（Sorafinib，多吉美）,2005年12月20日，美國FDA快速批準索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為13年來美國FDA批準的第一個治療腎癌的藥物。是目前世界上第一個被批準應用于臨床的一個多靶點的靶向治療藥物,作用機制是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體

49、的酪氨酸激酶.抑制Raf/MEK/ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長通過抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長。,臨床適應癥治療不能手術的晚期腎細胞癌。治療無法手術或遠處轉移的原發(fā)肝細胞癌。,用法用量,推薦劑量：推薦服用索拉非尼為每次0.4 g，每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。 治療時間：應持續(xù)治療直至患者不能臨床受益或不能耐受的毒性反應索拉非尼的最高劑量為0.8 g每日兩次，在此劑

50、量下所觀察導的主要不良反應為腹瀉和皮膚毒副反應。,用藥注意事項,高脂飲食可使索拉非尼生物利用度降低29%。 告知患者最好空腹服藥。若患者忘記服藥，下一次服藥時也無需加大劑量。 手足綜合征和皮疹是服用索拉非尼最常見的不良反應 ，多為1到2級，且多于服藥6周內出現(xiàn)。索拉非尼主要是經肝臟消除，其在肝功能嚴重受損的患者中的暴露量會升高。,抗腫瘤血管生成藥概述,上世紀70年代初，F(xiàn)olkman首先提出“腫瘤生長和轉移都依賴于新生血管形成”的

51、概念。靶向血管生成的制劑在很多疾病，尤其是腫瘤中受到廣泛關注。以腫瘤血管形成為靶點的抗腫瘤治療已有超過30種抗腫瘤血管生成藥物正在進行臨床研究。2004年2月，美國食品藥品管理局(FDA)批準了第一個抗血管生長藥物阿瓦斯丁(avastin))用于結直腸癌的一線治療。該藥通過靶向作用于血管生長的關鍵介質——血管內皮生長因子（VEGF），治療轉移性結直腸癌。2005年恩度獲中國新藥證書，是我國自主研發(fā)的全球唯一的重組人血管內皮抑制素。

52、,概述,血管發(fā)生中內皮細胞的激活、分裂及遷移,血管生成是腫瘤生長的前提，腫瘤微血管密度(MVD)變化是一項獨立的預后因素。血管內皮生長因子(VEGF)是血管通透性和內皮細胞存活與分裂的潛在誘導者，是作用最強的促血管內皮細胞分裂原形成因子，其表達水平增加提示患者預后不良。靶向VEGF能經阻滯血管形成這一腫瘤發(fā)展和轉移的關鍵過程而限制腫瘤生長。如果沒有新血管形成，腫瘤就不能生長至超出其已存在的脈管系統(tǒng)2～3 mm外大小。,抗血管生成治

53、療的理論基礎,,作用機制,抗血管生成機制有待于進一步澄清，目前研究認為：1）其消除促血管形成因子作用；2）抑制內皮細胞的生成、遷移；3）抑制基底膜降解。4）另外，抗VEGF治療可能改變腫瘤血管網，使腫瘤血管趨于正?；?。一項關于晚期直腸癌的研究表明貝伐單抗能降低50％左右的腫瘤血管密度，導致了腫瘤細胞凋亡增加。據(jù)報告，在貝伐單抗治療后，腫瘤間質壓持續(xù)降低，使瘤細胞對后續(xù)的細胞毒治療變得更敏感。,抗血管生成藥分類,抗血管內皮

54、生長因子，如與內源性VEGF競爭結合VEGF受體細胞外區(qū)的單抗；對抗細胞外VEGFR的抗體IMC—ICII和針對VEGFR細胞內的酪氨酸激酶抑制劑(SU6668和ZD6474)。抑制內皮細胞增殖和遷移，如TNP470和國產重組人內皮抑素，商品名恩度。針對血管基底膜和細胞外基質，主要是基質金屬蛋白酶抑制劑(MMPIs)，如Batimastat，Marimastat等。此外，還有通過其它機制抗血管生成的藥物．如沙利度胺。,骨髓毒副作用

55、輕,臨床優(yōu)勢,針對性強,不易產生耐藥,抗瘤譜較廣,抗血管生成藥臨床優(yōu)勢,抗血管生成藥的缺點,難以達到徹底消滅或根除腫瘤的效果；易出現(xiàn)血栓形成、出血、生殖功能障礙、傷口愈合延遲等不良反應；最佳用藥時間和劑量尚未確定；治療獲益時間短暫；有時臨床前動物研究療效顯著但臨床試驗效果不佳。,抗血管生成代表藥物臨床應用,貝伐單抗是第一個FDA批準進入臨床的抗血管生成靶向制劑與標準化療聯(lián)用作為結腸直腸癌的一線和二線用藥以及肺癌聯(lián)合治療的一線

56、用藥。在轉移性結腸直腸癌、肺癌等治療時與標準化療聯(lián)用已顯示可改善患者生存率日。,貝伐單抗（Bevacizumab、阿瓦斯?。?貝伐單抗作用機制,2004年2月26日，美國FDA批準貝伐單抗聯(lián)合以5-FU為基礎的化療方案一線治療晚期結直腸癌,使其成為世界上第1個批準上市的VEGFR抑制劑。2005年，美國NCCN治療指南將貝伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案作為晚期NSCLC的一線治療方案。2006年10月11日，美國FDA批準將貝伐單抗

57、聯(lián)合紫杉醇+卡鉑方案作為局部進展、復發(fā)或轉移的非鱗型的NSCLC的一線治療方案。新近完成的一項II期臨床試驗結果表明，貝伐單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醉治療晚期卵巢癌安全、可耐受貝伐單抗有可能為治療腦部腫瘤的有效藥物,臨床適應癥,用法用量,僅供靜脈內使用.推薦劑量為5 mg/kg，每2周靜脈注射1次直至疾病進展貝伐單抗不能靜脈推注，第一次靜脈滴注應在化療后，滴注時間應超過90分鐘。第一次滴注耐受性好，第二次靜脈滴注時間應超過60分鐘，仍然耐

58、受好，以后滴注時間超過30分鐘即可。無需因為患者的年齡或性別做劑量調整。,用藥注意事項,最嚴重的不良反應為胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。最常見的嚴重不良反應(NCI-CTC 3-4級 )為：無力、疼痛、高血壓、腹瀉、白細胞減少。貝伐單抗應在術后28天以后使用，且傷口完全愈合。貝伐單抗需用100ml 0.9%的生理鹽水稀釋，不能用葡萄糖溶解。,我國自行研發(fā)全球唯一的重組人血管內皮抑制素，重組人

59、血管內皮抑制素為血管生成抑制類新生物制品，2005年獲中國新藥證書。,重組人血管內皮抑制素（rh-endostatin，恩度）,臨床適應癥聯(lián)合NP化療方案用于治療初治或復治的Ⅲ／Ⅳ期非小細胞肺癌患者。臨床實踐中還應用于轉移性結直腸癌、惡性膠質瘤、軟組織肉瘤等。,作用機制通過抑制形成血管的內皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細胞的營養(yǎng)供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉移目的。與化療藥物聯(lián)用還可能通過影響VEGF介導的M

60、DR，提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。,用法用量,重組人內皮抑素的給藥方式為靜脈給藥，使用前將恩度加入250～500ml生理鹽水中，勻速靜脈滴注3～4小時。 與NP化療方案聯(lián)合給藥時，通常在治療周期的第1～14日，連續(xù)給藥14天，每天給藥一次，每次7.5 mg/m2。停藥一周后再繼續(xù)下一周期治療。一般治療期可進行2～4個周期。如若患者能夠耐受的情況下，臨床推薦醫(yī)師可考慮適當延長使用恩度的用藥時間。,注意事項,臨床使用應注意勿與可能影

61、響本品酸堿度的其它藥物或溶液混合使用。過敏體質或對蛋白類生物制品有過敏史者慎用。有嚴重心臟病或病史者應慎用，使用過程中應定期進行心電檢測。常見的藥物不良反應主要有心臟不良反應，表現(xiàn)為用藥初期少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度疲乏、胸悶、心慌，絕大多數(shù)不良反應經對癥處理后可以好轉，不影響繼續(xù)用藥 。過敏反應表現(xiàn)為全身斑丘疹，伴瘙癢。此不良反應為可逆，暫停使用藥物后可緩解。,抗腫瘤靶向藥物存在的問題,需持續(xù)用藥，易復發(fā)進展,用于CML，有效期較長

62、，但停藥復發(fā)伊馬替尼 用于胃腸間質瘤，一般10-14個月失效厄洛替尼片中位有效時間8個月。所有靶向藥物，緩解時間有限。,,價格昂貴,研發(fā)代價高：根據(jù)美國幾大制藥公司不完全統(tǒng)計，以高通量篩選為例，篩選發(fā)現(xiàn)有效新藥的機率是百萬分之三～百萬分之零點零三。銷售價格高，每月花費在2-10萬之間。 吉非替尼 0.25mg*10片/合

63、 5260元/合 重組人血管內皮抑制素 15mg/支 1066元/支 厄羅替尼 150mg*30粒/瓶 19800元/瓶 貝伐單抗 400mg:16ml/盒 30000元,毒性,靶向藥物不能完全選擇性作用于腫瘤細胞

64、靶向抗腫瘤藥物雖未有細胞毒作用，但由于制作工藝(如人．鼠嵌合型抗體)和靶點非特異性分布，仍然存在過敏、心臟毒性和皮疹等不良反應。靶向抗腫瘤藥物長期應用對機體的影響也不容忽視 吉非替尼長期應用可致傷口愈合困難 埃羅替尼則可發(fā)生遷延不愈的皮疹 利妥昔單抗可導致B淋巴細胞功能低下影響體液免疫功能,關于‘’分子靶標策略‘’,分子靶標策略過分強調某一生物分子在病理過程中的作用，而忽視了整個機體對疾病和藥物的作用。

65、針對某一分子為靶標而研制的藥物或活性不夠理想，或是易產生耐藥。分子靶標策略忽略了藥物靶標除了在病理過程中的作用之外還有其自身的生理功能。,靶點相同、治療結果不同,靶點相同均作用于EGFR西妥昔單抗和吉非替尼與化療藥物聯(lián)合使用時表現(xiàn)出完全不同的治療結果。西妥昔單抗在結腸癌和頭頸部腫瘤中與化療藥表現(xiàn)出協(xié)同作用，甚至能逆轉化療耐藥吉非替尼在晚期非小細胞肺癌治療的四個國際大型Ⅲ期隨機臨床研究結果不能增加化療藥物的療效。,內 容 總

66、 匯,抗腫瘤藥的分類,根據(jù)藥物的化學結構和來源分：烷化劑、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、抗腫瘤植物藥、激素和雜類。 根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制分干擾核酸生物合成的藥物、直接影響DNA結構與功能的藥物、干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物、干擾蛋白質合成與功能的薌、影響激素平衡的藥物和其他。 根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性分細胞周期非特異性藥物和細胞周期（時相）特異性藥物,,非直接細胞毒類是一類發(fā)展迅速的新作

67、用機制的藥物，要針對腫瘤分子病理過程的關鍵調控分子為靶點的藥物，如調節(jié)體內激素平衡藥物和分子靶向藥物（單克隆抗體類和小分子化合物類）等。,抗腫瘤藥物分類,細胞毒類傳統(tǒng)化療藥物，主要通過影響腫瘤細胞的核酸和蛋白質結構與功能，直接抑制腫瘤細胞增殖或（和）誘導腫瘤細胞凋亡（apoptosis）的藥物，如抗代謝藥和抗微管蛋白藥等。,,細胞毒類抗腫瘤藥,一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥） 二氫葉酸還原酶抑制劑

68、 甲氨蝶呤（methotrexate） 胸苷酸合成酶抑制劑 氟尿嘧啶（fluorouracil） 嘌呤核苷酸合成抑制劑 巰嘌呤（mercaptopurine) 核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲（hydroxycarbamide） DNA多聚酶抑制劑