抗腫瘤藥物應(yīng)用進(jìn)展

1、抗腫瘤藥物應(yīng)用進(jìn)展,,概述惡性腫瘤是目前嚴(yán)重威脅人類生命的常見疾病和多發(fā)疾病之一。腫瘤治療的發(fā)展逐漸形成了三大領(lǐng)域：手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射治療。雖然輔助治療如冷凍和熱療以及干細(xì)胞治療等技術(shù)方興未艾，但藥物化療作為醫(yī)學(xué)中對抗腫瘤的重要法寶一直受到專家學(xué)者的關(guān)注。目前，毒副作用以及耐藥問題是細(xì)胞毒性藥物在抗腫瘤治療上的兩大突出問題。為克服上述問題，科學(xué)家們在亞細(xì)胞層面、免疫學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等方面的抗腫瘤治療取得了重大突破，并

2、孕育了新一批抗腫瘤藥物。同時(shí)，科學(xué)家們也在對傳統(tǒng)藥物做進(jìn)一步研發(fā)，如原有抗腫瘤藥物劑型的改變，以增加其靶向性并降低毒副作用等。總體看來腫瘤藥物及治療發(fā)展主要是：低毒、靶向、抗耐藥、綜合治療。,一、傳統(tǒng)靶點(diǎn)藥物的研發(fā)及再利用（一）、新型抗腫瘤烷化劑烷化劑（alkylating agents）是能將烷基導(dǎo)入生物大分子，從而破壞DNA正常生物功能的一類高活性化合物。1、氮芥類：苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺（CPA，CTX）、異環(huán)磷酰胺

3、（IFO）2、亞硝脲類：卡莫司汀、洛莫司汀3、甲烷磺酸酯類：白消安4、乙烯亞胺類：噻替哌5、甲基化劑：丙卡巴肼、達(dá)卡巴嗪6、鉑類：順鉑（DDP）、卡鉑（CBDCA）,作用機(jī)制：其結(jié)構(gòu)中含有的1個(gè)或2個(gè)烷基與DNA、RNA或蛋白質(zhì)中的親核基團(tuán)發(fā)生烷化反應(yīng)，這種反應(yīng)稱作交聯(lián)反應(yīng)。烷化劑是破壞腫瘤DNA雙鏈而發(fā)揮抗腫瘤作用。主要缺點(diǎn)：毒性過大，正常更新的組織亦受到其侵犯，幾乎為全身作用；耐藥較為嚴(yán)重。目前新型抗腫瘤烷化劑的研究正

4、是基于其毒性和耐藥性雙重缺點(diǎn)展開的。代表新藥有：替莫唑胺（TMZ）及奧沙利鉑。,奧沙利鉑：簡介：為鉑類抗癌藥，與氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)用，一線用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，主要用于以氟尿嘧啶持續(xù)輸注為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案中。限成人使用，推薦劑量為85mg/m2靜脈輸注，每兩周重復(fù)一次。應(yīng)按照患者的耐受程度進(jìn)行計(jì)量調(diào)整。輸注氟尿嘧啶前給藥。將奧沙利鉑溶于5%葡萄糖溶液250~500mL中，持續(xù)輸注2~6小時(shí)。藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：給藥2小時(shí)后15%的

5、鉑存在于周圍循環(huán)中，剩余的85%迅速擴(kuò)散到組織內(nèi)或者隨尿排出。由于其可與紅細(xì)胞和血漿蛋白進(jìn)行不可逆的結(jié)合，導(dǎo)致結(jié)合物的半衰期接近紅細(xì)胞和血漿白蛋白的自然壽命。2小時(shí)輸注結(jié)束后，血漿超濾物中檢測不到完整的藥物。鉑類主要經(jīng)尿排出，多在用藥48小時(shí)內(nèi)清除。,不良反應(yīng)：主要為造血系統(tǒng)，中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率要高于單用氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸治療；消化系統(tǒng)可引起惡心、嘔吐和腹瀉，以及出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高；神經(jīng)系統(tǒng)：主要表現(xiàn)在外周神經(jīng)，表現(xiàn)為末

6、端感覺障礙和感覺異常。當(dāng)治療結(jié)束后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀通?？梢愿纳疲淮送?，還有變態(tài)反應(yīng)、脫發(fā)、腎功能異常、發(fā)熱，咽喉痙攣等不良反應(yīng)。,（二）、新型抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生具有抗腫瘤活性的物質(zhì)，至今已報(bào)道的該類微生物產(chǎn)物已超過1500余種，實(shí)際運(yùn)用的有十幾種。抗腫瘤抗生素分類較為復(fù)雜，且不統(tǒng)一，按照大類主要分為：1、蒽環(huán)類：阿霉素、多柔比星、柔紅霉素、絲裂霉素、多色霉素、阿克拉霉素等。2、博來霉素類：博來霉素、平陽霉素、

7、匹來霉素等。3、絲裂霉素類：如今已發(fā)現(xiàn)絲裂霉素6種。4、放線菌素：放線菌素C、放線菌素D5、烯二炔類：卡里奇霉素、力達(dá)霉素等。6、其他類：輝霉素、鏈黑霉素、鏈佐星。,新型抗腫瘤抗生素除了進(jìn)行篩選研究，目前還可以通過化學(xué)結(jié)構(gòu)改造得到。代表新藥有：伊達(dá)比星（IDA）簡介：蒽環(huán)類抗生素，臨床用于治療成人急性非淋巴細(xì)胞性白血病的誘導(dǎo)緩解、復(fù)發(fā)，難治患者的誘導(dǎo)緩解，以及成人和兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病的二線治療，或與其他細(xì)胞毒藥物聯(lián)合使

8、用。作用機(jī)制：誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和分化藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：IDA對多耐藥不敏感，血漿半衰期在11~25h，大部分藥物經(jīng)代謝生成活性代謝產(chǎn)物去甲氧基柔紅霉素醇，該代謝產(chǎn)物清除更慢，并以該形式經(jīng)膽汁和腎臟排出體外。不良反應(yīng)：嚴(yán)重骨髓抑制和心臟毒性，致死性感染，可逆性脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、黏膜炎。出現(xiàn)于治療后3~10日的不良反應(yīng)有食道炎、腹瀉、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹。還可出現(xiàn)肝酶和膽紅素增高，使用本藥1~2天后尿液呈紅色。,（三）、新型抗

9、代謝藥物抗代謝藥物是干擾細(xì)胞正常功能，特別是DNA復(fù)制合成的一類藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)接近于代謝必須產(chǎn)物，能競爭結(jié)合生物酶，從而阻斷核酸生物合成和利用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。按照作用靶點(diǎn)不同分為：①二氫葉酸還原酶抑制劑：甲氨蝶呤（MTX）②胸腺苷酸合酶抑制劑：氟尿嘧啶（5-FU）③二氫嘧啶脫氫酶抑制劑：吉西他美④DNA聚合酶抑制劑：阿糖胞苷（Ara-C）⑤嘌呤抗代謝物：巰嘌呤（6-MP）⑥腺苷脫氨基酶抑制劑：脫氧助間型霉素⑦核苷轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑：

10、雙嘧達(dá)莫。此類藥物在抗腫瘤領(lǐng)域作用突出，也是傳統(tǒng)作用機(jī)制抗腫瘤藥物中研究的熱點(diǎn)，在臨床應(yīng)用較為普遍的新型抗代謝藥物有：培美曲塞、卡培他濱、吉西他濱等。,培美曲塞簡介：二氫葉酸還原酶抑制劑類抗腫瘤藥物藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：其符合二室模型，具有快速分布和清除相，蛋白結(jié)合率約為80%。其分布容積為16.1L左右，從血漿清除的半衰期為2~3小時(shí)。不良反應(yīng)：主要是脫發(fā)、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、皮疹等。,（四）、新型植物堿類藥物植物堿

11、類抗腫瘤藥物興起于20世紀(jì)60年代，是傳統(tǒng)抗腫瘤藥物。此類藥物在臨床上使用廣泛，應(yīng)用較多的有：①紫杉醇、多西他賽；②長春新堿類：長春新堿、長春瑞濱；③喜樹生物堿類：羥喜樹堿、伊立替康以及拓?fù)涮婵档?。喜樹堿類藥物主要作用于Ⅰ型拓?fù)洚悩?gòu)酶，造成DNA局部的斷裂不能復(fù)合，從而起到抑制腫瘤的作用。而另外兩種主要是通過作用于微管蛋白，從而阻斷微管蛋白聚合成微管，抑制其DNA復(fù)制有絲分裂時(shí)紡錘體形。代表新藥有：多西他賽、伊立替康。,多西他賽

12、簡介：紫杉醇類改造化合物，臨床用于治療晚期或者轉(zhuǎn)移性乳腺癌，適用于以順鉑為主的化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療。作用機(jī)制：干擾微管蛋白。藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：其代謝符合三室藥代動(dòng)力學(xué)模型，α、β、γ半衰期分別為4分鐘、36分鐘和11小時(shí)，穩(wěn)態(tài)分布為113L，多西他賽及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)糞便排出，經(jīng)尿道排出約為6%，而體內(nèi)研究表明多西他賽被CYP3A4同工酶代謝，這種代謝可被CYP3A4抑制劑所抑制。不良反應(yīng)：骨髓抑制；過敏反

13、應(yīng)所致胸悶、背痛、呼吸困難；皮膚反應(yīng)；體液潴留及水腫；胃腸道反應(yīng)；脫發(fā)、疲勞、肌肉痛、低血壓等。,（五）、內(nèi)分泌類抗腫瘤藥物目前臨床傳統(tǒng)中的焦點(diǎn)藥物有以下四大類應(yīng)用較為廣泛：①傳統(tǒng)雌激素抑制劑己烯雌酚、他莫昔芬、芳香環(huán)類氨魯米特；②腺垂體促性腺激素（LHRH）類似物：亮丙瑞林；③抗雄性激素類藥物氟他胺；④甲狀腺素抑制劑：左甲狀腺素。此類普遍用于臨床的新型藥物：依西美坦、曲譜瑞林、戈舍瑞林、比卡魯胺、來曲唑、阿那曲唑、氟微司群等。

14、,依西美坦簡介：適用于以他莫昔芬治療后病情進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。作用機(jī)制：乳腺癌細(xì)胞的生長依賴于雌激素的存在，女性絕經(jīng)后循環(huán)中的雌激素主要由外周組織中的芳香酶將腎上腺和卵巢中的雄激素轉(zhuǎn)化而來。通過抑制芳香酶來阻止雌激素的生成是一種有效的選擇性治療絕經(jīng)后激素依賴性乳腺癌的方法。該藥為一種不可逆性甾體芳香酶滅活劑，可明顯降低絕經(jīng)婦女血液循環(huán)中的雌激素水平，但對腎上腺中皮質(zhì)類固醇和醛固醇的合成無明顯影響。藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：其平均半衰

15、期為24小時(shí)，主要通過6-位亞甲基的氧化和17-位酮基還原進(jìn)行代謝，代謝產(chǎn)物無活性，主要從尿和糞便排泄，肝腎功能不全者AUC有明顯增高。不良反應(yīng)：惡心、口干、便秘、腹瀉、頭暈、失眠、皮疹、疲勞、發(fā)熱、水腫、疼痛、嘔吐、食欲增加、體重增加等。,二、新作用靶點(diǎn)藥物隨著對于腫瘤靶點(diǎn)和機(jī)制的深入研究，端粒酶、法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶、氨肽酶-N、過氧化物增殖體激活受體等新的作用靶點(diǎn)將為新藥開發(fā)提供新的治療途徑。新作用靶點(diǎn)及作用機(jī)制的藥物研究加

16、速抗腫瘤藥物研制和應(yīng)用的推進(jìn)。,（一）、抑制血管生長藥物如何靶向性的阻斷支持腫瘤生長的血管研究在近20年來成為熱門領(lǐng)域，目前研究相對確立的機(jī)制作用靶點(diǎn)有：①癌基因②胸苷磷酸化酶③尿激酶和基質(zhì)金屬蛋白酶④VEGF和bFGF受體⑤抗血管生成肽⑥以及其他如血小板、細(xì)胞粘附因子、HIF-α、巨噬細(xì)胞、干細(xì)胞等相關(guān)作用靶點(diǎn)。代表新藥：貝伐珠單抗作用機(jī)制：通過體內(nèi)外檢測均證實(shí)IgG1抗體能與人血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合從而阻斷其活性。本藥是由人

17、源抗體和中國倉鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)產(chǎn)生的。目前與5-FU聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌。藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：半衰期為20天，穩(wěn)定時(shí)間為100天，推薦使用5mg/kg，每兩周一次注射。不良反應(yīng)：高血壓、出血、充血性心力衰竭、頭痛、腹瀉、蛋白尿等。使用本品應(yīng)定期做血壓監(jiān)測和蛋白尿排查。,（二）、蛋白絡(luò)氨酸激酶抑制劑此類藥物特點(diǎn)是截?cái)嗄[瘤信號傳導(dǎo)機(jī)制，從而選擇性的遏制腫瘤細(xì)胞自分泌或者旁分泌的信號傳導(dǎo)通路，破壞其自身調(diào)控性機(jī)制，一方面阻斷其生長、和增強(qiáng)因

18、子，另一方面促進(jìn)其分化和凋亡。蛋白絡(luò)氨酸激酶是一組催化蛋白質(zhì)絡(luò)氨酸殘基磷酸化的酶，在信號傳導(dǎo)作用中作用突出。此類藥物有：曲妥珠單抗、伊馬替尼、吉非替尼和厄洛替尼等。,曲妥珠單抗簡介：主要用于治療人表皮生長因子受體-2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，作為單一用藥用于已接受一個(gè)或多個(gè)化療方案后轉(zhuǎn)移性乳腺癌，也可與紫杉醇藥物聯(lián)合應(yīng)用于未接受過化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。作用機(jī)制：選擇性作用于人表皮生長因子受體-2細(xì)胞外部，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長。

19、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：半衰期5~8天，平均谷濃度為75μg/ml。不良反應(yīng)：較傳統(tǒng)化療藥物輕，一般表現(xiàn)為腹痛、乏力、寒戰(zhàn)、頭痛、血管擴(kuò)張、厭食、惡心、焦慮等。此類藥物還有帕妥珠單抗、西妥昔單抗等。,三、抗腫瘤輔助治療中藥及中成藥目前較為肯定中成藥抗腫瘤成分可以減輕惡性腫瘤的各種癥狀及腫瘤進(jìn)展，改善患者的機(jī)體免疫功能，減輕放化療毒副作用，促進(jìn)患者機(jī)體恢復(fù)，提升放化療效果。該類藥物有華蟾素片/注射液、鴉膽子油乳注射液、斑蝥酸鈉及維生

20、素B6、艾迪注射液、香菇多糖等。,四、化療過程中的輔助用藥惡心、嘔吐是放、化療過程中最常見的不良反應(yīng)?；熞鸬膼盒膰I吐發(fā)生率達(dá)80%-90%，而順鉑則接近100%。全身及上腹部放療照射也是高致吐風(fēng)險(xiǎn)因素。惡心嘔吐嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量和治療的順應(yīng)性。按照發(fā)生時(shí)間通常分為以下三類：①急性反應(yīng)：化療24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，通常在5~6小時(shí)達(dá)高峰②遲發(fā)反應(yīng)：指用藥24小時(shí)后發(fā)生的惡心嘔吐，持續(xù)5~7天③預(yù)期性反應(yīng)：化療開始前由于恐懼而先期出