抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用與管理

1、抗腫瘤藥物臨床合理應(yīng)用,臨床藥學(xué)科室,內(nèi) 容 概 述,抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用基本原則常用抗腫瘤藥物的注意事項常見抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及處理方法抗腫瘤藥物的合理使用,內(nèi) 容 概 述,抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用基本原則常用抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用及注意事項常見抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及處理方法抗腫瘤藥物的合理使用抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用規(guī)范化管理,抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用基本原則,權(quán)衡利弊，最大獲益目的明確，治療有序醫(yī)患溝通，知情同意治療適度，規(guī)范合理

2、熟知病情，因人而異不良反應(yīng)，謹(jǐn)慎處理臨床試驗，積極鼓勵,抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,,,內(nèi) 容 概 述,抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用基本原則常用抗腫瘤藥物的注意事項常見抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及處理方法抗腫瘤藥物的合理使用,抗腫瘤藥物的分類,細(xì)胞毒類藥物激素類藥物腫瘤分子靶向和生物治療,細(xì)胞毒類藥物（作用機(jī)制）,作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物影響核酸合成的藥物作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物作用于DNA復(fù)制的拓?fù)洚悩?gòu)酶

3、抑制劑主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物其他細(xì)胞毒藥物,作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物,抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物,抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物,抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物,抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,細(xì)胞毒類藥物（作用機(jī)制）,作用于DNA化學(xué)

4、結(jié)構(gòu)的藥物影響核酸合成的藥物作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物作用于DNA復(fù)制的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物其他細(xì)胞毒藥物,影響核酸合成的藥物,抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,影響核酸合成的藥物,抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,影響核酸合成的藥物,抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,細(xì)胞毒類藥物（作用機(jī)制）,作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物影響核酸合成

5、的藥物作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物作用于DNA復(fù)制的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物其他細(xì)胞毒藥物,抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物,抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,細(xì)胞毒類藥物（作用機(jī)制）,作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物影響核酸合成的藥物作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物作用于DNA復(fù)制的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物其他

6、細(xì)胞毒藥物,作用于DNA復(fù)制的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑代表藥物：伊立替康、托泊替康、羥基喜樹堿；適應(yīng)癥： 伊立替康用于治療晚期結(jié)直腸癌。托泊替康用于治療小細(xì)胞肺癌以及初始化療或序貫化療失敗的轉(zhuǎn)移性卵巢癌；羥基喜樹堿、依托泊苷和替尼泊苷多用于治療惡性淋巴瘤、白血病、消化道腫瘤、肺癌、膀胱癌，羥基喜樹堿還可治療頭頸部上皮癌拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑代表藥物：依托泊苷、替尼泊苷。適應(yīng)癥：依托泊苷對惡性生殖細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫

7、紋肌肉瘤、卵巢癌有效；替尼泊苷對顱內(nèi)惡性腫瘤有效。,抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,作用于DNA復(fù)制的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,注意事項： 1．對本類藥物過敏者，嚴(yán)重骨髓抑制者，妊娠、哺乳期婦女禁用。 2．伊立替康禁用于慢性炎性腸病和/或腸梗阻者，血清膽紅素超過正常值上限3倍者。 3．伊立替康

8、的劑量限制性毒性為延遲性腹瀉（用藥24小時后發(fā)生）和中性粒細(xì)胞減少。出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉的患者，在下個周期用藥應(yīng)減量。單藥治療9%出現(xiàn)急性膽堿綜合征，可用阿托品治療。其他不良反應(yīng)包括對胃腸道、呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、肝功能等的影響。 4．托泊替康和替尼泊苷的劑量限制性毒性是骨髓抑制。 5．依托泊苷不宜靜脈推注，靜滴時速

9、度過快，易引起低血壓、喉痙攣等過敏反應(yīng)。因含苯甲醇，禁止用于兒童肌內(nèi)注射。,抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,細(xì)胞毒類藥物（作用機(jī)制）,作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物影響核酸合成的藥物作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物作用于DNA復(fù)制的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物其他細(xì)胞毒藥物,主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物,抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,主要作用于有絲分

10、裂M期干擾微管蛋白合成的藥物,抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,細(xì)胞毒類藥物（作用機(jī)制）,作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物影響核酸合成的藥物作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物作用于DNA復(fù)制的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物其他細(xì)胞毒類藥物,其他細(xì)胞毒藥物,抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,抗腫瘤藥物的分類,細(xì)胞毒類藥物激素類藥物腫瘤分子靶向和生物治療,激素類藥物,抗腫瘤藥物

11、臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部 2011年9月）,內(nèi) 容 概 述,抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用基本原則常用抗腫瘤藥物的注意事項常見抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及處理方法抗腫瘤藥物的合理使用,抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng),1.外滲 2.過敏反應(yīng)3.骨髓抑制 4.胃腸道反應(yīng)5.心臟毒性

12、 6.彌漫性肺泡損傷7.肝毒性 8.腎毒性9.神經(jīng)系統(tǒng) 10.其他,外滲,臨床表現(xiàn)：局部滲漏引起組織反應(yīng)或壞死，嚴(yán)重者可發(fā)生血栓性靜脈炎。代表藥物：多柔比星，絲裂霉素，長春新堿等,,過敏反應(yīng),臨床表現(xiàn)：可分為局部和全身。局部表現(xiàn)為沿靜脈出現(xiàn)的風(fēng)團(tuán)、蕁麻疹或紅斑；全身可表現(xiàn)為顏面發(fā)紅、蕁麻疹、低血壓、紫

13、紺等，患者可訴有瘙癢、胸悶、言語困難、惡心眩暈、寒戰(zhàn)、腹痛、焦慮等。代表藥物：紫杉醇、多西他賽、依托泊苷、表柔比星、順鉑、奧沙利鉑等,,骨髓抑制,臨床表現(xiàn)：外周血白細(xì)胞、血小板的明顯下降；代表藥物：除博來霉素、門冬酰胺酶、長春新堿等少數(shù)藥物骨髓抑制作用較輕微，其余所有細(xì)胞毒性藥物都有骨髓抑制反應(yīng)；毒性較明顯的藥物有氮芥、甲氨蝶呤、絲裂霉素、長春瑞濱、多西他賽、紫杉醇、吉西他濱、順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等；,防治措施,根據(jù)化療

14、后骨髓抑制的分級給予相應(yīng)處理； 化療后骨髓抑制分級表,項目,分級,防治措施,白細(xì)胞減少：輕度，無需處理，密切觀察，加強(qiáng)營養(yǎng)； 中度白細(xì)胞抑制且無感染征象，可皮下注射G-CSF 5ug/(kg.d),GM-CSF 250ug/(m².d)。注意 避免在化療后24-48h、化療前24h給藥

15、，因為存在毒副作用；中性粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱（重度白細(xì)胞抑制且存在感染征象）： 1.廣譜抗生素、血及感染病灶細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏試驗； 2.G-CSF（NCCN推薦）：非格司亭或G-CSF 5-10 ug/(kg.d)直至中性粒細(xì)胞低峰計數(shù)至少達(dá)到正常值。

16、 3.消毒隔離，必要時成分輸血 4.每2-3天復(fù)查白細(xì)胞值,——臨床藥物治療學(xué) 腫瘤,,血小板減少I-II度血小板減少：在監(jiān)測血象的條件下繼續(xù)原化療方案II-III度血小板減少：在后續(xù)療程中預(yù)防性刺激造血，減低化療劑量或更換化療方案，有出血征象時應(yīng)停止化療。 1.白介素-11：預(yù)防性

17、應(yīng)用 上個療程化療出現(xiàn)III-IV度血小板下降，于化療后24-48h開始；治療性應(yīng)用 血小板減少時的劑量為 25-50ug/(kg.d)。停藥指征：應(yīng)用7-14d，或血小板計數(shù)恢復(fù)正常時及時停藥 2.血小板生成素：預(yù)防性應(yīng)用 上個療程化療出現(xiàn)III-IV度血小板下降，于化療后6-24h開始；治療性應(yīng)用 III-IV度血小板減少的劑量300U/(kg.d)。停藥指征：應(yīng)用7-14d，或

18、血小板計數(shù)恢復(fù)正常或血小板計數(shù)升高＞50X10?/L時及時停藥） 3.預(yù)防致命性出血，輸注血小板：血小板在低于20X10?/L或10X10?/L時有輸注血小板指征。,——臨床藥物治療學(xué) 腫瘤,胃腸道反應(yīng),臨床表現(xiàn)：黏膜炎、食欲不振、惡心嘔吐、腹痛腹瀉等，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)血性腹瀉。食欲不振為化療最初反應(yīng)，出現(xiàn)于化療后1-2天，一般無需特殊處理。代表藥物：順鉑、多柔比星、氟尿嘧啶、甲氨蝶

19、呤、柔紅霉素、紫杉醇、吉非替尼等,防治措施（對癥處理）,——臨床藥物治療學(xué) 腫瘤,心臟毒性,臨床表現(xiàn)：抗腫瘤藥物引起的心臟毒性可有各種表現(xiàn)，既可表現(xiàn)為無癥狀的心電圖異常和一過性的左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF）下降，也可表現(xiàn)為致命的充血性心力衰竭或急性冠脈綜合征。LVEF下降：蒽環(huán)類藥物；曲妥珠單抗；心肌缺血：5-FU；卡培他濱；紫杉醇類；高血壓：血管內(nèi)皮生長因子（V

20、EGF）抑制劑（貝伐珠單抗）,防治措施,蒽環(huán)類藥物：與累積劑量密切相關(guān)，阿霉素累積劑量400mg/m2時，心功能不全發(fā)生率為3%～5%；550mg/m2時，發(fā)生率7%-26%；700 mg/m2時，發(fā)生率18%～48%，因此，阿霉素的累積劑量推薦不超過400-550 mg/m2；增加心臟毒性發(fā)生的危險因素有兒童，高齡，女性、合并心血管疾病，靜脈注射藥物，單次大劑量用藥，與環(huán)磷酰胺、曲妥珠單抗、紫杉類藥物合用，縱隔放療等，亞急性和慢性心臟

21、毒性一般不可逆。 無充分證據(jù)支持、無相關(guān)指南推薦，聯(lián)合應(yīng)用右丙亞胺、輔酶Q10（20mg po tid）、維生素E（100-200mg po bid）等藥物可能有一定意義；早期藥物治療可以將血管形成抑制劑導(dǎo)致的高血壓控制在目標(biāo)水平，無充分證據(jù)支持某種降壓藥物治療這種繼發(fā)性高血壓，目前臨床更傾向于選擇ACEI類和雙氫吡啶類鈣離子通道拮抗劑。,彌漫性肺泡損傷,臨床表現(xiàn)：抗腫瘤藥物引起的肺部并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)急緩各有不同。其中抗腫瘤藥物引起的

22、彌漫性肺泡損傷(diffuse alverolar damage，DAD)較為嚴(yán)重。 雖然是少見的臨床急癥，約在0.03%～3.00%范圍，但臨床表現(xiàn)兇險、預(yù)后差，死亡率高達(dá)72%，為抗腫瘤藥物誘發(fā)的肺部損傷中最嚴(yán)重的并發(fā)癥。代表藥物：幾乎各類抗腫瘤藥物在臨床試驗和臨床應(yīng)用過程中均有發(fā)生DAD的報道，包括早期應(yīng)用于肺癌治療的博萊霉素、烷化劑，近年應(yīng)用的吉西他濱、紫杉醇等。最新的靶向治療類藥物吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼 (特羅凱)也不

23、例外。,防治措施,立即停止所用的化療藥物，并且不建議再次應(yīng)用同類藥物。糖皮質(zhì)激素治療：目前沒有隨機(jī)對照研究比較糖皮質(zhì)激素或其他抗炎類藥物對化療藥物引起的DAD治療作用，僅有病案報道部分患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療有效。約50%的患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后可短暫緩解癥狀，有時在減量過程中病情會復(fù)發(fā)。目前沒有關(guān)于潑尼松應(yīng)用劑量方面的研究，大多數(shù)研究認(rèn)為按照1mg/kg.d給藥，持續(xù)治療數(shù)月，具體根據(jù)臨床表現(xiàn)和過程確定，然后遞減。,肝臟毒性,臨床表現(xiàn)：

24、抗腫瘤藥物可能通過以下途徑引起肝臟損害： 直接損傷肝細(xì)胞； 使肝臟基礎(chǔ)病加重，特別是病毒性肝炎； 肝臟疾病改變抗腫瘤藥物的代謝，使藥物在體內(nèi)作用時間延長，增加藥物毒性。肝功能異常定義為： 血清ALT或結(jié)合膽紅素水平升高至正常值上限的2倍以上；或AST、ALP和總膽固醇水平同時升高，且其中1項指標(biāo)高于正常值上限的2倍以上。 項目

25、 正常值 谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT) 7 – 50 IU/L 谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST) 13 – 40 IU/L 堿性磷酸酶(ALP)

26、 35 –135 U/L 總膽紅素(BIL) 3 – 20 umol/L,,,防治措施,抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整保肝藥,項目,藥物,——臨床藥物治療學(xué) 腫瘤,保肝藥,6. DILI的首要治療措施是及時停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，對固有型DILI可停藥或減少劑量。（1A）7. 為避免貿(mào)然停藥可能導(dǎo)

27、致原發(fā)疾病加重的風(fēng)險，F(xiàn)DA藥物臨床試驗中的停藥標(biāo)準(zhǔn)可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：（1）血清ALT或AST＞8 ULN；（2）ALT或AST＞5 ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5％）。（1B）8. 對成人藥物性ALF和SALF早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按50

28、～150 mg/(kg·d)給藥，療程至少3 d。（1A）對于兒童藥物性ALF/SALF，暫不推薦應(yīng)用NAC。（2B）9. 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于DILI的治療應(yīng)十分謹(jǐn)慎，需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，充分權(quán)衡治療獲益和可能的風(fēng)險。宜用于治療免疫機(jī)制介導(dǎo)的DILI。伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）多對糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答良好，且在停用糖皮質(zhì)激素后不易復(fù)發(fā)。（1B）,藥物性肝損傷診治指南（2015版）,保肝藥,10. 異甘草酸

29、鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI。（1A）11. 輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復(fù)方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。（2B）不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用，也不推薦預(yù)防性用藥來減少DILI的發(fā)生。（2B）12. 對藥物性ALF

30、/SALF和失代償性肝硬化等重癥患者，可考慮肝移植治療。（1B）,藥物性肝損傷診治指南（2015版）,腎毒性,順鉑：規(guī)范化利尿水化；環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺：利尿水化，美司鈉保護(hù)劑甲氨蝶呤：注意補(bǔ)液、堿化尿液，亞葉酸鈣的解救預(yù)防尿酸性腎病綜合征：補(bǔ)液，利尿，堿化尿液；口服別嘌醇,神經(jīng)系統(tǒng)毒性,化療藥物的神經(jīng)毒性多為劑量限制性，及時的停藥或減量就可以及時恢復(fù)，但是對于某些不能恢復(fù)的，目前，B族類維生素，鈣鎂合劑、還原型谷胱甘肽等藥物在一

31、些臨床研究中似乎顯示出了一定療效，治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物，有普瑞巴林、度洛西汀可以幫助改善肢端麻木和刺痛等癥狀。,內(nèi)容概述,抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用基本原則常用抗腫瘤藥物的注意事項常見抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及處理方法抗腫瘤藥物的合理使用,抗腫瘤藥物的合理使用,給藥順序溶媒的合理選擇配置后保存時間滴注速度,給藥順序,中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識（2016年版）,溶媒的合理選擇,1.非小細(xì)胞肺癌臨床實踐指南（中國版），2007年第