方蕓抗腫瘤藥物不良反應(yīng)及臨床應(yīng)用對(duì)策方分析

1、抗惡性腫瘤藥抗物不良反應(yīng)及臨床對(duì)策,南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院方蕓,,※　病案一：　　患者: 金勇，男，44歲，結(jié)腸癌術(shù)后1年復(fù)發(fā)?！簟』煼桨福篒FL方案+西妥昔單抗（愛必妥） 　　 配合腹腔灌注　　　IFL方案: 　　伊立替康 200mg VD d1, 15 　 　　　　　　CF 200mg VD d

2、1, 15 　　　　　　　 5-FU 500mg VD 22h d1, 15　　　靶向治療：　 愛必妥 600mg VD 第一周　　　 　　　　　　 　　　 400mg VD qw　　　腹腔灌注：　 DDP 60mg◆　不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、便秘等Ⅱ度消化道反應(yīng)，　　　　　　　?、蠖雀螕p害，皮疹、口腔潰瘍等。☆ 該患者一年

3、前在某腫瘤醫(yī)院行XELOX 方案化療６周期　　XELOX方案：卡倍他濱　 1.0 po. Bid d1-15 奧沙利鉑 0.1 VD d1, 8,,,,內(nèi)容概要,一、抗腫瘤藥物概述二、不良反應(yīng)及臨床對(duì)策,,抗惡性腫瘤藥物概述,腫瘤的定義,腫瘤是人體中正在發(fā)育或成熟的正常細(xì)胞，在某些不良因素的長(zhǎng)期作用下，某部的細(xì)胞群出現(xiàn)的過

4、度增生或異常分化而生成的新生物，在局部形成腫塊。腫瘤不按正常細(xì)胞的新陳代謝規(guī)律生長(zhǎng)，其細(xì)胞呈現(xiàn)異常的形態(tài)、功能和代謝，以致可以破壞正常的組織器官的結(jié)構(gòu)并影響其功能。,腫瘤的分類,良性腫瘤 是機(jī)體內(nèi)某些組織的細(xì)胞發(fā)生異常增殖，呈膨脹性生長(zhǎng)，生長(zhǎng)比較緩慢，對(duì)局部的器官、組織只有擠壓和阻塞的作用，一般不破壞器官的結(jié)構(gòu)和功能，也很少發(fā)生壞死和出血。 惡性腫瘤 惡性腫瘤細(xì)胞可向周圍浸潤(rùn)蔓延，甚至擴(kuò)散轉(zhuǎn)移到其他器官組織，繼續(xù)成倍增生，最終使

5、人體正常器官功能耗竭而導(dǎo)致死亡。,DNA synthesis,Synthesis of components for Mitosis,Mitosis,Synthesis of components for DNA synthesis,Cells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycle,,非增殖期藥物不敏感,G1期DNA合成前期,40%,,S期DNA合成

6、,39%,19%,2%,G2期DNA合成后期,M期無增殖能力,細(xì)胞周期,The cell cycle,1)  細(xì)胞周期非特異性藥物(cell cycle nonspecific agents,CCNSA)，如阿霉素、環(huán)磷酰胺2）細(xì)胞周期特異性藥物(cell cycle specific agents, CCSA)，如紫杉醇、健擇,常用惡性抗腫

7、瘤藥物,化療藥物內(nèi)分泌治療藥物分子靶向藥物中藥,按藥理學(xué)分類 1) 烷化劑        氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺 2）抗代謝藥        氟尿嘧啶、卡莫氟、吉西他濱 3）抗腫瘤抗生素    阿霉素、絲裂霉素、柔紅霉素    4）抗腫瘤植物藥 

8、   開普拓、足葉乙甙、泰索帝 5）內(nèi)分泌藥物   三苯氧胺、依西美坦、奈法林 6）金屬絡(luò)合物      順鉑、卡鉑、草酸鉑、萘達(dá)鉑,化療藥物主要作用靶點(diǎn),,,藥物作用于不同生化過程 ，通過不同途徑對(duì)腫瘤細(xì)胞的大分子物質(zhì)合成的不同階段加以阻斷或抑制，從而達(dá)到協(xié)同效果.,內(nèi)分泌治療藥物,芳香化酶抑制劑福美坦、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦選擇性雌激素受

9、體調(diào)節(jié)劑他莫昔芬、托瑞米芬孕激素相關(guān)藥物甲羥孕酮、甲地孕酮抗雄激素類藥物氟他胺促黃體生成素釋放激素類似物戈舍瑞林、亮丙瑞林,分子靶向藥物,單克隆抗體利妥昔單抗、曲妥珠單抗、西妥昔單抗、貝伐單抗小分子化合物伊馬替尼、吉非替尼、索拉非尼、舒尼替尼,基本概念—惡性腫瘤治療三角,藥 物,機(jī) 體,腫瘤,,,,,,,細(xì)胞增殖失控,防御功能,藥效動(dòng)力學(xué),藥代動(dòng)力學(xué),耐 藥,毒副作用,選性擇差，骨髓抑制、消化系統(tǒng)不適、脫發(fā)、肝腎毒性

10、,,惡性腫瘤藥物治療方案,,手術(shù)治療、放療、藥物治療、生物治療,,抗惡性腫瘤藥物不良反應(yīng)及臨床對(duì)策,抗惡性腫瘤藥物不良反應(yīng)及對(duì)策,骨髓抑制消化道毒性心臟毒性肺毒性肝毒性泌尿系統(tǒng)毒性神經(jīng)毒性過敏反應(yīng)脫發(fā)性腺功能障礙局部反應(yīng),按系統(tǒng)分—,藥物不良反應(yīng)定義,按照WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心的規(guī)定，藥物不良反應(yīng)（adverse drug reactions,簡(jiǎn)稱ADR）系指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)

11、出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。該定義排除有意的或意外的過量用藥及用藥不當(dāng)引起的反應(yīng)。,抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分類,按時(shí)間——急性、亞急性、慢性按轉(zhuǎn)歸——可逆性、不可逆性按后果——致死性、非致死性按系統(tǒng)——血液毒性、消化道毒性、心臟毒性、肺毒性、肝腎毒性、神經(jīng)毒性、粘膜毒性、過敏、脫發(fā)、局部刺激,化療前檢查 血常規(guī) 白細(xì)胞>4.0，中性>2.0，血小板>8萬尿常規(guī)肝功能 腎功能 血肌酐（必要時(shí) 24小時(shí)肌

12、酐清除率）胸片 肺功能（包括彌散）心電圖超聲心動(dòng)圖心肌酶（必要時(shí)）蒽環(huán)類至少每3月重復(fù)UCG，但是接近終身劑量時(shí)每療程都要檢查一次影象學(xué) 腫瘤標(biāo)記物,化療不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及處理,,化療后出院須交待的內(nèi)容 每2~3天查一次血象,若Hb<8,WBC<3000,Gran<1000,Plt<80時(shí)須就診,白細(xì)胞下降多開始于停藥后一周左右,至10日左右達(dá)到最低點(diǎn),在低水平維持2-3日,即開始回升,7-10

13、日后恢復(fù)正常一般I度和II度的白細(xì)胞抑制不需要處理,多可自然恢復(fù)III-IV度白細(xì)胞抑制需要積極處理化療引起的骨髓抑制多于停藥后2～3周恢復(fù)塞替哌、亞硝脲類、絲裂霉素和苯丙氨酸氮芥有延遲性骨髓抑制，復(fù)需6周以上恢大多數(shù)化療藥物均存在骨髓抑制毒性，發(fā)生率較高藥物有：紫杉醇類、卡鉑、氟尿嘧啶等。,1.骨髓抑制對(duì)策——白細(xì)胞抑制,白細(xì)胞總數(shù)下降到2000以下或中性粒下降到1000以下時(shí)開始應(yīng)用G-CSF劑量:5-7ug/kg

14、時(shí)間:一般應(yīng)用到白細(xì)胞總數(shù)回升到10000以上,或中性達(dá)到10000時(shí)方可停藥治療性用藥:,,骨髓抑制對(duì)策—白細(xì)胞抑制,預(yù)防性用藥:如果患者上療程化療出現(xiàn)IV度骨髓抑制,為使下療程順利進(jìn)行,可以預(yù)防應(yīng)用用G-CSF劑量: 3-5ug/kg時(shí)間:多于化療結(jié)束48小時(shí)開始用藥,需用到患者安全度過白細(xì)胞的最低點(diǎn)而開始回升后,,骨髓抑制對(duì)策—白細(xì)胞抑制,應(yīng)用誤區(qū)應(yīng)用G-csf后,白細(xì)胞變化會(huì)出現(xiàn)兩個(gè)峰釋放峰標(biāo)志著骨髓有一定的儲(chǔ)備,

15、第二個(gè)峰才代表骨髓的恢復(fù)應(yīng)用G-csf并不能阻止白細(xì)胞繼續(xù)下降,但應(yīng)用后最低點(diǎn)白細(xì)胞比不用時(shí)高,更容易度過危險(xiǎn),,骨髓抑制對(duì)策—用G-CSF,少量多次輸新鮮血液對(duì)于III度和IV度的白細(xì)胞抑制有效一般輸新鮮血200ml,隔日一次建議成分輸血,,骨髓抑制對(duì)—白細(xì)胞抑制,抗菌藥物應(yīng)用III度時(shí),若無發(fā)熱,不需要應(yīng)用抗生素III度時(shí),若有發(fā)熱,應(yīng)該預(yù)防應(yīng)用抗生素IV度時(shí),無論是否有發(fā)熱,均應(yīng)該應(yīng)用抗生素,,骨髓抑制對(duì)策,骨髓抑制

16、對(duì)策——發(fā)熱性粒缺,化療中出現(xiàn)中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)少于1.0×109/L，同時(shí)伴有38.5℃以上的發(fā)熱 立即收治入院，有條件時(shí)進(jìn)入隔離病房進(jìn)行血常規(guī)、胸片、血培養(yǎng)以及相關(guān)體液、分泌物培養(yǎng)，并進(jìn)行藥敏試驗(yàn)立即使用廣譜的三代頭孢菌素，以后根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整用藥立即使用G-CSF治療，推薦劑量5 ug/kg/天。注意機(jī)會(huì)性感染（真菌、病毒、支原體以及肺孢子蟲）的發(fā)生除了某些根治性化療外，下一療程原則上應(yīng)考慮減量或預(yù)防性使用

17、 G-CSF (重組人粒細(xì)胞集落刺激因子 ）,骨髓抑制處理措施,白細(xì)胞/粒細(xì)胞減少的處理(1)化療前后查白細(xì)胞總數(shù)和粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，每周1～2次，明顯減少時(shí)加查，直至恢復(fù)正常(2)必要時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）(3)減少化療劑量或停藥(4)注意預(yù)防感染的措施(5)必要時(shí)給予抗生素,血小板下降比白細(xì)胞晚,但回升非?？炷壳皼]有非常好的藥物治療（邁格爾，IL-11）I度和II度的血小板抑制不需處理III度和IV度需積

18、極處理,,骨髓抑制對(duì)策——血小板抑制,絕對(duì)臥床停止刷牙,每天用漱口水漱口停止食固體水果停止食用較硬的食物停止為患者洗頭不許摳鼻子無論有無出血傾向均需要輸血小板,,IV度血小板抑制處理,血小板減少的處理,(1)化療前后血查小板計(jì)數(shù)，每周1~2次，明顯減少時(shí)加查，直至恢復(fù)正常(2)密切注意出血傾向(3)避免使用有抗凝作用的藥物(4)防止出血的發(fā)生，盡可能減少創(chuàng)傷性操作、注射針孔用力久壓(5)血小板計(jì)數(shù)過低時(shí)應(yīng)輸注單采血小

19、板(6)可使用血小板生長(zhǎng)因子、白介素11等(7)給予止血藥防止出血,骨髓抑制—貧血,貧血的處理(1)定期查血紅蛋白、紅細(xì)胞、血細(xì)胞比容(2)貧血嚴(yán)重時(shí)輸注紅細(xì)胞成份血(3)有出血傾向者予以處理(4)必要時(shí)吸氧(5)有明顯眩暈乏力者適當(dāng)休息(6)促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素（EPO）,2.消化道毒性,惡心、嘔吐食欲缺乏腹瀉便秘口腔黏膜炎及潰瘍,致吐風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)及常見藥物,惡心嘔吐分類,（一）急性惡心、嘔吐： 常發(fā)生在化療

20、后24小時(shí)內(nèi)，而多數(shù)發(fā)生在靜脈給藥后1-2小時(shí)，但環(huán)磷酰胺則在給藥后9～18小時(shí)才出現(xiàn)，也說明各抗癌藥物引起惡心嘔吐的機(jī)理不盡相同。（二）遲發(fā)性惡心、嘔吐： 發(fā)生在化療24小時(shí)后，甚至數(shù)天，雖然沒有急性的嚴(yán)重，但由于持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可引起水電解質(zhì)平衡紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良及生活質(zhì)量下降。大劑量順鉑引起遲發(fā)性嘔吐最明顯，常發(fā)生在用藥后24～72小時(shí)內(nèi)，甚至4～5天以上。如果急性惡心、嘔吐控制不好，也易發(fā)生遲發(fā)性惡心、嘔吐。（三）條件

21、性惡心嘔吐： 是一種條件反射，病人在接受強(qiáng)致吐性抗癌藥物過程中或既往使用強(qiáng)致吐抗癌藥物中經(jīng)歷過嚴(yán)重的嘔吐反應(yīng)，因此對(duì)下次化療感到恐懼，即使只是看到或聽到該抗癌藥物名稱時(shí)，或嗅到該藥氣味時(shí)就會(huì)發(fā)生惡心、嘔吐。該反應(yīng)尤易發(fā)生在既往化療時(shí)惡心、嘔吐控制不好者，這類由精神因素引起的大腦性嘔吐，一般可用鎮(zhèn)靜劑治療。（四）復(fù)發(fā)、難治性嘔吐： 復(fù)發(fā)性嘔吐指在原來的止吐方案有效的情況下，在隨后的化療過程中突然再次出現(xiàn)的

22、嘔吐。難治性嘔吐是指常規(guī)的止吐方案不起作用的嘔吐，有些劇烈的難治性嘔吐還可能和周期性嘔吐綜合癥有關(guān)，周期性嘔吐綜合癥的特征是周期性發(fā)作的嘔吐，在發(fā)作的間期可無任何癥狀，但在發(fā)作的同時(shí)常伴有偏頭痛,2.1惡心嘔吐對(duì)策,治療前做好心理干預(yù)，必要時(shí)藥物干預(yù)預(yù)防性使用止吐藥物（5-HT3受體阻斷劑、激素、胃復(fù)安等）積極處理遲發(fā)型反應(yīng)腸外營(yíng)養(yǎng)及其他對(duì)癥處理便秘者適當(dāng)使用緩瀉劑、灌腸等,2.2食欲缺乏,多種化療藥均可引起食欲缺乏化療同時(shí)或

23、化療后口服甲地孕酮或甲羥孕酮可增進(jìn)食欲給予高蛋白富含維生素易消化食物營(yíng)養(yǎng)不良患者適當(dāng)減少化療藥物劑量必要時(shí)行腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持,2.3腹瀉,常見藥物——伊立替康(CPT-11)5-氟尿嘧啶(5-FU)高劑量甲氨蝶呤依托泊苷(VP-16)順鉑阿霉素阿糖胞苷,按腹瀉發(fā)生時(shí)間分類,早發(fā)性或急性腹瀉靜脈給藥時(shí)、給藥后即刻或24小時(shí)內(nèi)發(fā)生，伴腹部痙攣、絞痛、出汗、面紅、全身不適、流涎、流淚及瞳孔縮小等“急性膽堿能綜合征”的表現(xiàn)

24、。遲發(fā)性腹瀉 用藥后第一個(gè)24小時(shí)后至下一個(gè)療程開始的任一時(shí)間內(nèi)發(fā)生，一般多在其輸注后數(shù)天才發(fā)生，中位時(shí)間為用藥后第5天。為類似于霍亂的分泌性腹瀉，主要癥狀為稀便、水樣便及異常腸蠕動(dòng)，年齡超過65歲的老年人則更易發(fā)生。,腹瀉處理措施,⑴每天腹瀉次數(shù)超過5次，或出現(xiàn)血性腹瀉，立即停止化療，并及時(shí)補(bǔ)充水和電解質(zhì)，維持水和電解質(zhì)平衡，并補(bǔ)足營(yíng)養(yǎng)，以及給予止血治療。⑵對(duì)大多數(shù)非感染性的分泌性腹瀉，首選阿片類制劑止瀉治療，口服鹽酸洛哌丁胺療

25、效較好，首次口服4mg，以后每腹瀉1次再服2mg，直到腹瀉停止，但每日劑量不能超過16mg，且須分次給予。⑶阿片制劑治療無效的分泌性腹瀉(不包括由腸梗阻、感染等引起的腹瀉)可用奧曲肽治療，權(quán)威機(jī)構(gòu)推薦的劑量為每8h皮下注射奧曲肽100μg，以后可適當(dāng)增加劑量，直到腹瀉得到控制。對(duì)于接受高劑量化療者可以每日給300μg滴注共48h，以后劑量可增加到2400μg/日。⑷常規(guī)治療無效者可考慮使用可樂定、利達(dá)脒或一些吸附劑等藥物治療。⑸止

26、瀉的同時(shí)可使用各種粘膜保護(hù)劑如思密達(dá)等。⑹及時(shí)檢查大便常規(guī)或培養(yǎng)，如提示感染，馬上選用敏感抗生素抗感染治療，一般不應(yīng)用阿片類制劑止瀉治療。,伊立替康發(fā)生腹瀉類型,1.早發(fā)性腹瀉——用藥24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)的腹瀉常伴有腹痛、流涎、多汗，應(yīng)為急性膽堿能綜合征⒉ 遲發(fā)性腹瀉——用藥24小時(shí)后出現(xiàn)的腹瀉，應(yīng)為伊立替康代謝物所致遲發(fā)性腹瀉,遲發(fā)性腹瀉處理措施,⑴一旦發(fā)生遲發(fā)性腹瀉（包括異常腸蠕動(dòng)等），立即通知有關(guān)醫(yī)生。⑵出現(xiàn)癥狀2小時(shí)內(nèi)及時(shí)開始抗

27、腹瀉治療，首次口服易蒙停4 mg，隨后每2小時(shí)服藥2 mg，持續(xù)至末次稀便結(jié)束后12小時(shí)，最長(zhǎng)不超過48小時(shí)。如48小時(shí)仍不能控制者，改用其它抗腹瀉治療藥物如奧曲肽等，但需注意發(fā)生麻痹性腸梗阻的危險(xiǎn)性。⑶監(jiān)測(cè)生命體征及24小時(shí)出入液量，并查血常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)。⑷根據(jù)腹瀉和嘔吐等出入量情況及電解質(zhì)等檢查結(jié)果，來決定口服補(bǔ)液：飲用含電解質(zhì)的溶液或靜脈補(bǔ)液。⑸抗腹瀉治療24小時(shí)內(nèi)病情不能控制或出現(xiàn)4度腹瀉或伴發(fā)熱或伴中性粒細(xì)胞減少

28、時(shí)：口服廣譜抗生素（如氟喹諾酮類或SMZco等），治療至少7天或住院靜脈使用抗生素，并做大便培養(yǎng)，指導(dǎo)用藥。⑹不預(yù)防性使用易蒙停。,4.4便秘處理措施,與化療藥物的神經(jīng)毒性有關(guān) 可進(jìn)食高膳食纖維食物，多飲水適當(dāng)運(yùn)動(dòng)給予緩瀉劑軟化大便——常用麻仁丸或乳果糖控制5-HT3受體阻斷劑使用的次數(shù),2.5口腔黏膜炎及潰瘍處理措施,(1)化療前尤其是接受大劑量化療前，應(yīng)仔細(xì)檢查病人口腔狀況，明確有無隱性口腔感染、牙齦炎、潰瘍、齲齒等，并在

29、化療開始前7~14天完成這些疾病的治療，以免粒細(xì)胞減少時(shí)因這些潛在病灶而發(fā)展成膿毒敗血癥。(2)化療后應(yīng)每天檢查口腔，行檢查時(shí)壓舌板表面應(yīng)覆著凡士林紗布，以免損傷粘膜，盡量避免用牙刷等硬物清潔口腔。 (3)雙盲試驗(yàn)表明，硫糖鋁可減少DDP/5-Fu引起的口腔炎癥，對(duì)預(yù)防化療引起的口腔潰瘍有一定的作用。 (4)口腔炎病人應(yīng)避免進(jìn)刺激性、粗糙硬質(zhì)、熱、酸性等食物，建議進(jìn)松軟清淡食物。 (5)每3~4小時(shí)用蘇打鹽水

30、（5%碳酸氫鈉與生理鹽水1:1混合）漱口1次，可防止霉菌感染，或用其它無刺激性口腔清潔劑，如過氧化氫與生理鹽水1:1混合液等進(jìn)行口腔消毒。(6)對(duì)中度或重度口腔疼痛者，可局部用藥如利多卡因、硫糖鋁、苯海拉明等，可單用或混合應(yīng)用。苯佐卡因的療效較好，也可一試。(7)口服維生素A、服維生素E既可保護(hù)粘膜，又能促進(jìn)愈合。(8)含漱含有轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β3、G-CSF或GM-CSF的漱口水也有不錯(cuò)的療效。(9)對(duì)于重度口腔炎患者應(yīng)住院治療

31、，應(yīng)考慮使用麻醉類藥物，并行鎮(zhèn)痛、抗感染、輸液、全胃腸道外營(yíng)養(yǎng)等治療。,3.心臟毒性,蒽環(huán)類引起的心臟毒性，與累積劑量有關(guān)多柔比星 450 mg/m2柔紅霉素 900 mg/m2表柔比星 935 mg/m2去甲柔紅霉素 223 mg/m2時(shí)發(fā)生率5%多柔比星＞600 mg/m2為30%，＞1000 mg/m2為50%危險(xiǎn)因子：縱隔放療，＞70歲或＜15歲，冠狀動(dòng)脈疾病，其它瓣膜及心肌病，高血壓,心臟毒

32、性,大劑量環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺可引起充血性心力衰竭大劑量氟脲嘧啶可引起冠狀動(dòng)脈痙攣貝伐單抗可致高血壓和充血性心力衰竭，并可引起動(dòng)脈和靜脈栓塞索拉非尼可引起心臟缺血，心肌梗死,3.心臟毒性,蒽環(huán)類藥物性急性心肌心包炎一般在用藥后幾天內(nèi)發(fā)生一過性心律失常、心包積液和心肌功能不全，有時(shí)可導(dǎo)致短暫的心衰，偶有死亡亞急性心臟毒性起病隱匿，末次用藥后0～231天（最長(zhǎng)可達(dá)30個(gè)月后）出現(xiàn)癥狀，但以末次用藥后3個(gè)月發(fā)病者最多心動(dòng)過速和

33、疲勞，進(jìn)行性呼吸急促，呼吸困難，最后肺氣腫、右心充血征和心排出量降低應(yīng)用強(qiáng)心藥物可使病情穩(wěn)定遲發(fā)性心肌病出現(xiàn)于用藥后5年或5年以后包括亞急性心臟病恢復(fù)患者所出現(xiàn)的失代償和突然發(fā)生的心衰,蒽環(huán)類藥物具有終身劑量：阿霉素：國(guó)際上認(rèn)為終身劑量為400mg/m2,我國(guó)目前暫且定為總量400 mg。表阿霉素：國(guó)際上認(rèn)為終身劑量為900-1000mg/m2,我國(guó)采取和國(guó)際上相同的標(biāo)準(zhǔn),,心臟毒性,蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防,多柔比星累

34、積劑量一般應(yīng)＜550mg/m2高齡（＞70歲）、原有心臟病患者、縱隔曾經(jīng)放療，或曾用大劑量環(huán)磷酰胺者多柔比星的累積劑量≤500 mg/m2米托蒽醌累積量＜140 mg/m2表柔比星累積量＜1100 mg/m2使用脂質(zhì)體阿霉素與紫杉醇聯(lián)合時(shí)，間隔時(shí)間最好在4～24小時(shí)有危險(xiǎn)因素者，多柔比星累積劑量每增加200 mg/m2，監(jiān)測(cè)一次左心射血分?jǐn)?shù)（LVEF） 化療期間一定要心電監(jiān)護(hù)化療期間一定要心電監(jiān)護(hù),4.肺毒性,博來霉素最易

35、發(fā)生首先表現(xiàn)為肺活量及彌散功能衰退，繼續(xù)使用后X線片可顯示二肺底間質(zhì)性滲出，呈彌漫性或粟粒性一般累積用量不宜超過300mg高齡（＞70歲）、慢性肺部疾患、肺功能不良、曾行肺或縱隔放療者均需慎用或不用用藥中宜每3個(gè)月作肺功能及胸部X線檢查,容易引起肺纖維化的藥物博萊霉素平陽霉素MTX（大劑量）CTX（大劑量）博萊霉素和平陽霉素最易引起肺纖維化 肺纖維化是劑量限制性毒性終身劑量國(guó)際規(guī)定為360-400mg/m2,我國(guó)目

36、前暫時(shí)規(guī)定為360mg（總量），或250mg/m2,,肺纖維化—藥物,檢測(cè)手段：肺功能測(cè)定（主要是CO彌散功能）：是檢測(cè)肺纖維化最敏感和有效的方法。胸片：檢測(cè)肺纖維化不敏感，通常在肺纖維化導(dǎo)致CO彌散功能下降2個(gè)月以上才能表現(xiàn)出來。自我檢測(cè)：化療間歇有無活動(dòng)后憋氣和發(fā)紺，如果有應(yīng)該立即停藥，檢測(cè)肺功能。,,肺纖維化—診斷,很多研究發(fā)現(xiàn)激素對(duì)于BLM（博萊霉素）引起的肺纖維化無效研究發(fā)現(xiàn)化療期間吸氧會(huì)加重肺損害,,,肺纖維化—診斷

37、,5.肝毒性及處理措施,多數(shù)抗腫瘤藥需經(jīng)肝臟代謝或排泄，可不同程度損害肝細(xì)胞，引起轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高，肝腫大、肝區(qū)疼痛等，嚴(yán)重的會(huì)引起肝硬化、凝血障礙，多為一過性損傷，預(yù)防得當(dāng)及對(duì)癥處理可恢復(fù)。處理措施化療前檢查肝功，異常者慎用或禁用化療后注意復(fù)查肝功，及時(shí)保肝治療：可選用硫普羅寧、甘草酸二銨、多烯磷脂酰膽堿、谷胱甘肽等。,6.泌尿系統(tǒng)毒性,主要是預(yù)防順鉑、大劑量氨甲蝶呤、環(huán)磷酰胺主要為充分水化利尿以及采用聯(lián)合化療減少單藥劑量

38、使用順鉑或絲裂霉素時(shí)，可出現(xiàn)以微血管溶血過程為特點(diǎn)的腎損傷,DDP：腎損害最大，主要是損傷腎小管目前沒有一種檢查手段可以敏感地反映出腎小管的受損程度常用檢測(cè)手段按參考價(jià)值排列：腎血流圖、肌酐清除率、血肌酐,,腎功能損害預(yù)防,最有效的藥物是阿米福丁，但價(jià)格昂貴目前應(yīng)用較多的措施是水化、高張鹽水 每3個(gè)月查一次腎血流圖，每次化療前檢查血肌酐或肌酐清除率。GFR或肌酐清除率<60%時(shí)化療要慎重,,腎功能損害預(yù)防,出血性膀胱炎

39、,環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺可引起無菌性化學(xué)性膀胱炎，與環(huán)磷酰胺代謝物丙烯醛直接刺激膀胱粘膜有關(guān)用量大時(shí)應(yīng)足量補(bǔ)液，長(zhǎng)期用藥者需定期隨訪尿常規(guī)發(fā)生膀胱炎宜停藥，以后盡可能避免使用使用巰乙磺酸鈉可預(yù)防因代謝產(chǎn)物對(duì)泌尿系統(tǒng)有毒性，輕者可表現(xiàn)為血肌酐升高，高劑量可導(dǎo)致腎小管壞死，故必須用尿路保護(hù)劑美司鈉解毒。其劑量是IFO總劑量的60%。于IFO靜滴的0、4、8小時(shí)靜推,7.神經(jīng)毒性,劑量依賴性通常在停藥后可恢復(fù) 外周神經(jīng)毒性常見藥物：

40、草酸鉑、長(zhǎng)春堿類、紫杉類、替尼泊苷；中樞神經(jīng)毒性常見藥物：異環(huán)磷酰胺、5-Fu等，出現(xiàn)小腦共濟(jì)失調(diào)。,神經(jīng)毒性處理措施,治療效果甚微需及時(shí)停藥神經(jīng)保護(hù)劑——神經(jīng)生長(zhǎng)因子、谷胱甘肽、復(fù)合維生素B、阿米福汀、葡萄糖酸鈣和硫酸鎂,草酸鉑引起的外周感覺神經(jīng)毒性,急性癥狀表現(xiàn)為肢端和/或口周的感覺遲鈍和/或感覺異常，偶可見可逆性的急性咽喉感覺障礙通常為輕度，可發(fā)生在輸注的幾分鐘內(nèi)，并在幾分鐘至幾小時(shí)或數(shù)天內(nèi)自行恢復(fù)，可因寒冷或接觸冷物體而

41、激發(fā)或加劇,草酸鉑引起的外周感覺神經(jīng)毒性,劑量限制性毒性為劑量相關(guān)、累積性、可逆主要為肢體感覺遲鈍和（或）感覺異常，遇冷可誘發(fā)或加重，在累積劑量達(dá)到850 mg/m2以上時(shí)尤為明顯，發(fā)生率為82％，其中12％可出現(xiàn)功能障礙平均在中止用藥后12～13周逐漸恢復(fù) 草酸鉑治療期間應(yīng)避免一切冷刺激，例如：避免飲用冷水、觸碰冷水、鋼鐵等冷物，可戴手套保暖,最容易引起聽神經(jīng)損傷的藥物是DDP出現(xiàn)聽神經(jīng)損傷是停該種藥物化療的指征若患者有主訴

42、，應(yīng)請(qǐng)耳鼻喉科會(huì)診順鉑化療時(shí)一般情況下不提倡積極用速尿，因可加重對(duì)聽神經(jīng)的損傷 在下列情況下才可用速尿：大量液體進(jìn)入循環(huán)，但尿量明顯不夠出現(xiàn)鈉水潴留現(xiàn)象，如面部水腫化療或水化期間出現(xiàn)呼吸困難或急促、心率加快,,聽神精損傷處理,在下列情況下才可用速尿：大量液體進(jìn)入循環(huán)，但尿量明顯不夠出現(xiàn)鈉水潴留現(xiàn)象，如面部水腫化療或水化期間出現(xiàn)呼吸困難或急促、心率加快,,聽神精損傷處理,8.過敏反應(yīng),常見引起過敏反應(yīng)的抗癌藥物 L-門冬

43、酰胺酶 替尼泊苷紫杉醇類金屬鉑類藥物 吉西他濱,過敏反應(yīng),全身性過敏反應(yīng)：在用藥開始后15分鐘內(nèi)出現(xiàn)的癥狀或體征，可表現(xiàn)為顏面發(fā)紅、蕁麻疹、低血壓、紫紺等患者可訴有搔癢、胸悶、言語困難、惡心、失聽、眩暈、寒戰(zhàn)、腹痛、排便感及焦慮等需立即停止輸液并作相應(yīng)處理,過敏反應(yīng),使用紫杉醇和多西他賽之前需預(yù)防性使用抗過敏藥物 輸注開始的15分鐘內(nèi)應(yīng)密切觀察有無過敏反應(yīng)可能發(fā)生過敏反應(yīng)的藥物，應(yīng)在有化療知識(shí)的護(hù)士監(jiān)管下使用，并能及時(shí)找

44、到醫(yī)生進(jìn)行相關(guān)處理，以白天給藥為宜 單克隆抗體滴注時(shí)有潮紅、胸悶、呼吸困難等，控制滴速，給予地塞米松、非那更、消炎痛栓等能減輕滴注相關(guān)反應(yīng),過敏反應(yīng)程度分級(jí),1級(jí):局部反應(yīng)，蕁麻疹直徑小于6厘米2級(jí):蕁麻疹累及范圍廣，但直徑小于6厘米；或嚴(yán)重的局限性蕁麻疹直徑大于6厘米3級(jí):嚴(yán)重支氣管痙攣，呼吸困難，胸悶，咳嗽，寒顫，嘔吐，心動(dòng)過速，躁動(dòng)不安，血清病4級(jí):嚴(yán)重低血壓，休克，或上述任何癥狀合并有低血壓和休克（心源性） 1、2級(jí)過

45、敏反應(yīng)為局部過敏反應(yīng)，3、4級(jí)過敏反應(yīng)全身過敏反應(yīng),1、2級(jí)過敏反應(yīng)處理措施,⑴維持或開通靜脈通路，靜脈輸液或生理鹽水100ml/m2/h。⑵一旦出現(xiàn)任何程度的過敏反應(yīng)，及時(shí)通知主管醫(yī)師或上級(jí)醫(yī)師。⑶苯海拉明1mg/kg，靜注，最大劑量為50mg。⑷氫化可的松2mg/kg，靜注，最大劑量為250mg⑸必要時(shí)吸氧。⑹繼續(xù)密切觀察病情變化，每5~15分鐘測(cè)血壓、脈搏、呼吸等生命體征。,3、4級(jí)過敏反應(yīng)常規(guī)處理,⑴立即停止輸注抗癌藥

46、物。⑵維持或開通靜脈通路，靜脈輸液或生理鹽水100ml/m2/h。⑶考慮靜推腎上腺素（1:10000=0.1mg/ml， 1:1000=1mg/ml）0.01mg/kg，要緩慢推注，根據(jù)情況可每10分鐘重復(fù)。兒童劑量為0.01mg/kg。也可皮下注射0.2~0.5mg(1:1000)，視病情每10~15分鐘重復(fù)使用。⑷繼而使用苯海拉明1mg/kg，靜注，最大劑量為50mg，甲基強(qiáng)的松龍2mg/kg，靜注，最大劑量為250mg。⑸

47、吸氧，指氧飽和度監(jiān)測(cè)。保持呼吸通暢，評(píng)價(jià)呼吸道水腫的變化。必要時(shí)做好心肺復(fù)蘇準(zhǔn)備⑹病人取仰臥位，每2分鐘監(jiān)測(cè)生命體征1次直至穩(wěn)定，然后改為每5分鐘1次共30分鐘，最后改為每15分鐘監(jiān)測(cè)1次至正常為止。⑺必要時(shí)可考慮如下急救用藥：地塞米松10~20mg iv，解除支氣管痙攣和水腫；氨茶堿5mg/kg，靜注30分鐘，擴(kuò)張支氣管；多巴胺2~20μg/kg.min糾正低血壓。⑻一般說來應(yīng)避免再次使用該類抗癌藥物，必須要用時(shí)可考慮脫敏療法及

48、預(yù)防使用抗過敏藥物。,9.脫發(fā),能引起明顯脫發(fā)的抗癌 阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素替尼泊苷紫杉醇、多西紫杉醇羥基喜樹堿環(huán)磷酰胺、5-Fu、氮烯咪胺、博萊霉素、亞硝脲類等,脫發(fā)防治措施,⑴化療開始前，剪短頭發(fā)，理成易梳理的發(fā)式，梳理時(shí)要順其自然，避免用力梳理。⑵洗頭時(shí)動(dòng)作要輕柔，要使用含蛋白質(zhì)的軟性洗發(fā)劑，洗后頭發(fā)宜自然風(fēng)干。⑶避免燙發(fā)，尤其是化學(xué)燙發(fā)和染發(fā)。⑷化療過程中戴冰帽，以降低頭皮溫度，使頭皮血流減少，毛囊生發(fā)細(xì)胞代

49、謝下降可減少脫發(fā)，但白血病、淋巴瘤或易轉(zhuǎn)移的腫瘤病人不宜采用。⑸可口服維生素E等自由基清除劑，但臨床療效并不十分確切。,10.性腺功能障礙,某些烷化劑可影響睪丸和卵巢功能，引起不孕不育與藥物劑量和年齡密切相關(guān)大多數(shù)患者停止治療一段時(shí)間后可恢復(fù)正常生育能力,11.局部反應(yīng),藥物外滲藥物性靜脈炎手足綜合征,11.1藥物外滲,指藥物漏入或浸潤(rùn)到皮下組織按照對(duì)組織刺激性的不同，分為強(qiáng)刺激性藥物、刺激性明顯的藥物以及刺激性不明顯的藥

50、物三類強(qiáng)刺激性藥物：更生霉素、多柔比星、柔紅霉素、絲裂霉素、氮芥、光輝霉素、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春酰胺、長(zhǎng)春瑞賓等刺激性明顯藥物：卡氮芥、氮烯脒胺、依托泊甙、替尼泊甙、多西紫杉醇、米托蒽醌、紫杉醇等,外周靜脈輸注引起的外滲處理,患者訴輸注部位疼痛，即使無外滲征象，也應(yīng)立即停止輸液根據(jù)需要原位保留針頭用針筒盡量吸出局部外滲的殘液通知醫(yī)生，指導(dǎo)進(jìn)一步處理使用相應(yīng)的解毒劑。解毒劑經(jīng)靜滴給藥時(shí)，量要適當(dāng)，避免局部區(qū)域壓力過大。

51、皮下局部注射解毒劑時(shí)應(yīng)先拔去針頭抬高肢體或注射部位48小時(shí)，患者應(yīng)注意休息毒性反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)，請(qǐng)外科會(huì)診是否患者有外科指征避免外滲部位受壓記錄外滲液量、輸注部位、藥物濃度、患者癥狀及累及范圍,中心靜脈(CVC) 輸注時(shí)外滲的處理,同外周靜脈輸注引起的外滲處理程序相同必要時(shí)攝正側(cè)位胸片，確定滲液的原因及一旦患者感覺中心靜脈（CVC）部位有不適、疼痛、燒灼感、腫脹，胸部不適或輸液速度發(fā)生變化，應(yīng)立即停止輸液如果是皮下埋泵，應(yīng)評(píng)價(jià)針頭

52、的位置是否合適盡可能回抽滲出液。如果滲出是針頭滑出埋泵所致，盡可能通過針頭吸出滲出液，如果無法吸出，則拔除針頭，從皮下抽吸殘留液給予適當(dāng)?shù)慕舛緞?。通過埋泵輸注解毒劑應(yīng)避免液量過多引起局部壓力過大，注射后及時(shí)封泵影響范圍，并請(qǐng)外科會(huì)診,11.2藥物性靜脈炎,指通過外周靜脈輸入有刺激性的藥物，特別是腐蝕性和刺激性，引起靜脈內(nèi)膜不同程度的化學(xué)性損傷，易并發(fā)血栓形成常見藥物：氮芥、蒽環(huán)類抗生素，絲裂霉素、放線菌素長(zhǎng)春新堿等靜脈炎的處

53、理：選擇深靜脈或中央靜脈置管,靜脈炎的處理,沒有明顯不適者可繼續(xù)觀察72小時(shí)內(nèi)靜脈炎按藥物類型不同，參照外滲處理要求外敷或用解毒劑，也可用1％－3％ 普魯卡因或加地塞米松5－10mg溶于生理鹽水經(jīng)受累側(cè)靜脈輸注72小時(shí)后仍有疼痛者可用50％硫酸鎂濕熱敷或外涂激素類軟膏疼痛明顯者，用0.25%－0.5%普魯卡因加用地塞米松或潑尼松龍局部封閉局部破潰者，按外科常規(guī)換藥，清除壞死組織。嚴(yán)重組織壞死或潰瘍不愈加重時(shí)，應(yīng)考慮手術(shù)治療,11

54、.3手足綜合征,手足綜合征的分期標(biāo)準(zhǔn) 分期 發(fā)病時(shí)間 臨床表現(xiàn) 1 第21天±7天 輕度掌部紅斑，可能累積足底 2 第28-34天 嚴(yán)重的紅斑，皮膚緊張感，有時(shí)伴有手指

55、 皮膚切紙樣皮膚破裂 3 第35天以后 界限分明的紅斑，伴有腫脹，行走困難 4 第40天以后 紅

56、斑形成水皰,11.3手足綜合征,常見藥物：希羅達(dá)(卡培他濱) 治療原則⑴先停用可疑的非抗癌藥物，但接受多種藥物治療的住院患者并無必須停用全部藥物，而應(yīng)特別注意常見的易致敏藥物⑵抗癌藥物的皮膚反應(yīng)一般為非致死性，除非反應(yīng)嚴(yán)重，常無需停藥。⑶常以對(duì)癥治療為主，必要時(shí)支持治療。⑷防治并發(fā)癥。,12.化療藥物配伍和給藥途徑要點(diǎn),,因?yàn)椴菟徙K與堿性溶液存在配伍禁忌，也不能通過一條靜脈給藥,,延長(zhǎng)藥物滴注時(shí)間和增加用藥頻率可增加藥物毒性。