克服耐藥抗腫瘤藥物研究.pdf

1、惡性腫瘤是當(dāng)今人類的第二大疾病殺手，嚴重影響人類的健康和壽命?？鼓[瘤藥物的研究是藥物化學(xué)和有機化學(xué)的熱點之一，腫瘤細胞的多藥耐藥是癌癥治療的重要障礙，克服耐藥抗腫瘤藥物是抗腫瘤藥物研究的前沿領(lǐng)域之一． 論文系統(tǒng)地設(shè)計并合成了4種具有克服耐藥抗腫瘤活性化合物：紫草素乙酰糖苷衍生物，紫草素氨基甲酸酯衍生物，4-烷基烷氧基甲酰氨基三氮唑酮類化合物和4-烷氧基甲酰氨基三氮唑酮類化合物，并對化合物進行了抗腫瘤活性和克服耐藥評估研究；對紫草素靶蛋白

2、進行鑒定研究，主要的內(nèi)容和結(jié)果如下：
　　 (1)以醛糖為原料在乙酸酐和乙酸鈉下得到乙酰糖，全乙酰糖在乙酸肼或甲醇鈉下脫去端乙?；Ｗo得到1-羥基乙酰糖，1-羥基乙酰糖的端羥基在碳酸鉀下經(jīng)三氯乙腈活化得到乙酰糖三氯乙酰亞胺酯，紫草素和乙酰糖三氯乙酰亞胺酯在三氟化硼乙醚和4(?)分子篩催化下得到紫草素乙酰糖苷衍生物，合成新化合物11個。紫草素和異氰酸酯在甲苯溶劑中反應(yīng)合成紫草素氨基甲酸酯衍生物，合成新化合物12個。對紫草素乙酰糖苷

3、衍生物和紫草素氨基甲酸酯衍生物進行了抗腫瘤活性和克服耐藥評估。
　　 (2)選用王樹脂作為載體，F(xiàn)moc-甘氨酸和王樹脂縮合，以哌啶脫去Fmoc基團，并和丙炔酸縮合得到丙炔-甘氨酸-王樹脂。葡萄糖在對甲苯磺酸催化下和丙酮反應(yīng)得到二亞異丙基呋喃葡萄糖，三氟甲磺酸酐活化呋喃葡萄糖3位的羥基得到二亞異丙基-3-0-三氟甲磺?；秽咸烟?，隨后和疊氮化鈉反應(yīng)合成了二亞異丙基-3-疊氮基呋喃阿洛糖，上述產(chǎn)物在鹽酸和甲醇下脫去保護基得到3-

4、疊氮基吡喃阿洛糖．3-疊氮基吡喃阿洛糖在乙酸鈉和乙酸酐下乙?；铣伤囊阴；?3-疊氮基吡喃阿洛糖，該產(chǎn)物在乙酸肼下脫端乙?；玫饺阴；?3-疊氮吡喃阿洛糖，三乙?；?3-疊氮吡喃阿洛糖端羥基經(jīng)過三氯乙腈活化得到三乙?；?3-疊氮基吡喃阿洛糖三氯乙酰亞胺酯，隨后在三氟化硼乙醚和4(?)分子篩的催化下和紫草素糖苷化合成1-紫草素-2，4，6-三-0-乙?；?3-疊氮基-β-吡喃阿洛糖苷．上述產(chǎn)物和丙炔王樹脂在CuSO4、DIPEA和抗壞血

5、酸下合成紫草素阿洛糖苷-三氮唑-甘氨酸-王樹脂。選用了商品化的Sepharose6B作為固相載體，在新反應(yīng)裝置和優(yōu)化的反應(yīng)條件下把了紫草素接載在Sepharose6B上。紫草素阿洛糖苷-三氮唑-甘氨酸-王樹脂和紫草素Sepharose6B用于紫草素靶蛋白鑒定實驗。
　　 (3)發(fā)展了一種腙、偶氮二甲酸酯和三苯基膦串聯(lián)反應(yīng)。在控制腙和偶氮二甲酸酯和三苯基膦比例為1：2：1時，反應(yīng)生成4-烷基烷氧基甲酰氨基三氮唑酮類化合物，反應(yīng)簡單