克服耐藥抗腫瘤藥物研究.pdf

1、惡性腫瘤是當(dāng)今人類的第二大疾病殺手，嚴(yán)重影響人類的健康和壽命。抗腫瘤藥物的研究是藥物化學(xué)和有機(jī)化學(xué)的熱點(diǎn)之一，腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥是癌癥治療的重要障礙，克服耐藥抗腫瘤藥物是抗腫瘤藥物研究的前沿領(lǐng)域之一． 論文系統(tǒng)地設(shè)計(jì)并合成了4種具有克服耐藥抗腫瘤活性化合物：紫草素乙酰糖苷衍生物，紫草素氨基甲酸酯衍生物，4-烷基烷氧基甲酰氨基三氮唑酮類化合物和4-烷氧基甲酰氨基三氮唑酮類化合物，并對(duì)化合物進(jìn)行了抗腫瘤活性和克服耐藥評(píng)估研究；對(duì)紫草素靶蛋白

2、進(jìn)行鑒定研究，主要的內(nèi)容和結(jié)果如下：
　　 (1)以醛糖為原料在乙酸酐和乙酸鈉下得到乙酰糖，全乙酰糖在乙酸肼或甲醇鈉下脫去端乙酰基保護(hù)得到1-羥基乙酰糖，1-羥基乙酰糖的端羥基在碳酸鉀下經(jīng)三氯乙腈活化得到乙酰糖三氯乙酰亞胺酯，紫草素和乙酰糖三氯乙酰亞胺酯在三氟化硼乙醚和4(?)分子篩催化下得到紫草素乙酰糖苷衍生物，合成新化合物11個(gè)。紫草素和異氰酸酯在甲苯溶劑中反應(yīng)合成紫草素氨基甲酸酯衍生物，合成新化合物12個(gè)。對(duì)紫草素乙酰糖苷

3、衍生物和紫草素氨基甲酸酯衍生物進(jìn)行了抗腫瘤活性和克服耐藥評(píng)估。
　　 (2)選用王樹脂作為載體，F(xiàn)moc-甘氨酸和王樹脂縮合，以哌啶脫去Fmoc基團(tuán)，并和丙炔酸縮合得到丙炔-甘氨酸-王樹脂。葡萄糖在對(duì)甲苯磺酸催化下和丙酮反應(yīng)得到二亞異丙基呋喃葡萄糖，三氟甲磺酸酐活化呋喃葡萄糖3位的羥基得到二亞異丙基-3-0-三氟甲磺酰基呋喃葡萄糖，隨后和疊氮化鈉反應(yīng)合成了二亞異丙基-3-疊氮基呋喃阿洛糖，上述產(chǎn)物在鹽酸和甲醇下脫去保護(hù)基得到3-

4、疊氮基吡喃阿洛糖．3-疊氮基吡喃阿洛糖在乙酸鈉和乙酸酐下乙酰化合成四乙?；?3-疊氮基吡喃阿洛糖，該產(chǎn)物在乙酸肼下脫端乙?；玫饺阴；?3-疊氮吡喃阿洛糖，三乙?；?3-疊氮吡喃阿洛糖端羥基經(jīng)過(guò)三氯乙腈活化得到三乙?；?3-疊氮基吡喃阿洛糖三氯乙酰亞胺酯，隨后在三氟化硼乙醚和4(?)分子篩的催化下和紫草素糖苷化合成1-紫草素-2，4，6-三-0-乙?；?3-疊氮基-β-吡喃阿洛糖苷．上述產(chǎn)物和丙炔王樹脂在CuSO4、DIPEA和抗壞血

5、酸下合成紫草素阿洛糖苷-三氮唑-甘氨酸-王樹脂。選用了商品化的Sepharose6B作為固相載體，在新反應(yīng)裝置和優(yōu)化的反應(yīng)條件下把了紫草素接載在Sepharose6B上。紫草素阿洛糖苷-三氮唑-甘氨酸-王樹脂和紫草素Sepharose6B用于紫草素靶蛋白鑒定實(shí)驗(yàn)。
　　 (3)發(fā)展了一種腙、偶氮二甲酸酯和三苯基膦串聯(lián)反應(yīng)。在控制腙和偶氮二甲酸酯和三苯基膦比例為1：2：1時(shí)，反應(yīng)生成4-烷基烷氧基甲酰氨基三氮唑酮類化合物，反應(yīng)簡(jiǎn)單