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1、第二章 藥物對(duì)機(jī)體的作用 ——藥效學(xué),第二章 藥物對(duì)機(jī)體的作用——藥效學(xué),第一節(jié) 藥物的基本作用 一、藥物作用的性質(zhì)和方式(-)藥物作用的性質(zhì),藥物作用(drug action)是指藥物與機(jī)體組織間的原發(fā)作用.藥物效應(yīng)(drug effect)是指藥物原發(fā)作用所引起機(jī)體器官原有功能的改變。實(shí)際上,二者相互通用。,(二)藥物效應(yīng)的基本表現(xiàn),1.
2、興奮(stimulation orexcitation):,凡能使機(jī)體生理、生化功能加強(qiáng)的藥物作用稱(chēng)為興奮。,興奮藥(stimuators or excitants):,引起興奮的藥物稱(chēng)興奮藥,如咖啡因能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能活動(dòng)。,2. 抑制(depression or inhibihon):,引起功能活動(dòng)減弱的藥物作用稱(chēng)抑制。如鎮(zhèn)靜催眠藥苯二氮卓類(lèi)或巴比妥類(lèi)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的抑制作用,此類(lèi)藥物稱(chēng)抑制藥。,(三)藥物作用的方式,1
3、.局部作用(local action):,根據(jù)藥物作用部位,無(wú)需藥物吸收而在用藥部位發(fā)揮的直接作用,稱(chēng)局部作用。如口服硫酸鎂在腸道不易吸收,有導(dǎo)瀉作用。局部麻醉藥注射于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干周?chē)?,可阻斷神?jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)起局麻作用。,2. 全身作用(general action):,是指藥物吸收入血循環(huán)后分布到機(jī)體各組織器官而發(fā)揮的作用,又稱(chēng)吸收作用(absorptive action)或系統(tǒng)作用(systemic action)。,二、藥物作用
4、的選擇性和兩重性,(-)藥物作用的選擇性,1. 機(jī)體的各組織器官對(duì)藥物的敏感性是不一樣的。藥物作用的選擇性是藥物分類(lèi)的依據(jù)。如治療量的洋地黃對(duì)心臟有較高的選擇性,中毒量能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,選擇性高是由于藥物與組織的親和力大,且組織細(xì)胞對(duì)藥物的反應(yīng)性高。但選擇性是相對(duì)的,而不是絕對(duì)的。在臨床應(yīng)用的所有藥物,幾乎沒(méi)有一個(gè)能產(chǎn)生唯一的藥物選擇性。選擇性高的藥物,大多數(shù)藥理活性也較高,使用時(shí)針對(duì)性強(qiáng);選擇性低的藥物,作用范圍廣,應(yīng)用
5、時(shí)針對(duì)性不強(qiáng),不良作用常較多。,選擇性:藥物作用人體后,對(duì)某些器官或組織有明顯作用,而對(duì)其他組織、器官無(wú)明顯作用或無(wú)作用。,產(chǎn)生原因,3. 照理講,臨床用藥應(yīng)盡可能用選擇性高的藥物,但在有多種病因或診斷未明時(shí),有時(shí)應(yīng)用選擇性低的藥物,反而顯得有利。如對(duì)一些廣譜抗生素或廣譜抗寄生蟲(chóng)藥,雖然選擇性較低,但抗菌譜或抗蟲(chóng)譜廣是其優(yōu)點(diǎn)。,選擇的相對(duì)性:藥物之間的選擇性比較是相對(duì)的同一藥物它作用的選擇性也是相對(duì)的,(二)藥物作用的兩重性,1.
6、指療作用(therapeutic action):符合用藥目的,能達(dá)到防治效果的作用稱(chēng)治療作用。,(1)對(duì)因治療(etiological treatment):,針對(duì)病因治療,稱(chēng)對(duì)因治療也稱(chēng)治本。如用化療藥物殺滅病原微生物以控制傳染病。,(2)對(duì)癥治療(symptomatic treatment):,用藥物改善疾病癥狀,但不能消除病因,稱(chēng)對(duì)癥治療也稱(chēng)治標(biāo)。,,對(duì)因治療和對(duì)癥治療的相互關(guān)系,一般地講,對(duì)因治療比對(duì)癥治療重要,但對(duì)一些嚴(yán)重
7、危及病人生命的癥狀,有時(shí)對(duì)癥治療的重要性并不亞于對(duì)因治療。 急則治其標(biāo),緩則治其本。在一定情況下,應(yīng)采用標(biāo)本兼治的措施。,2. 不良反應(yīng)(untoward reaction or adverse reaction):,不良反應(yīng):用藥后不符合用藥目的或與治療無(wú)關(guān)的作用有時(shí)會(huì)引起對(duì)病人不利的反應(yīng),稱(chēng)不良反應(yīng)。,(1)副作用(side effect or side reaction):,藥物用治療量出現(xiàn)的與治療無(wú)關(guān)的不適反應(yīng)
8、,稱(chēng)副作用或副反應(yīng)。副作用一般都較輕微,是可逆性的功能變化。,副作用產(chǎn)生的原因是藥物的選擇性低,作用范圍廣,治療時(shí)利用了其中一種或二種作用,其他作用則成為副作用。但隨著治療目的的不同,副作用有時(shí)可成為治療作用。 由于副作用是用治療量時(shí)出現(xiàn),通常是難以避免的。這可事先向病人講清楚,以免誤認(rèn)為病情加重。有些藥物的副作用可設(shè)法糾正,如用麻黃堿治療支氣管哮喘時(shí)有中樞神經(jīng)興奮作用;可引起病人失眠,若同時(shí)服用催眠藥可糾正。,副作用和治療作
9、用的關(guān)系,,(2)毒性反應(yīng)(toxic reaction):,用藥劑量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而引起的不良反應(yīng),稱(chēng)毒性反應(yīng)。毒性反應(yīng)一般在超過(guò)極量時(shí)才會(huì)發(fā)生。但有時(shí)也會(huì)因病人的遺傳缺陷。病理狀態(tài)或合用其他藥物而引起敏感性增加,在治療量時(shí)即出現(xiàn)中毒反應(yīng)。因服用劑量過(guò)大而立即發(fā)生的毒性,稱(chēng)急性毒性;因長(zhǎng)期用藥后逐漸發(fā)生的毒性,稱(chēng)慢性毒性 。,毒性反應(yīng)對(duì)病人的危害性較大,在性質(zhì)上和程度上也與副作用不同。毒性反應(yīng)的表現(xiàn)主要是對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)
10、、血液及循環(huán)系統(tǒng),以及肝、腎功能等方面造成功能性或器質(zhì)性的損害,甚至危及生命。每個(gè)藥物都可出現(xiàn)其特定的中毒癥狀。通常,藥物的毒性反應(yīng)是可預(yù)期的。如損害造血系統(tǒng)或肝、腎功能的藥物,應(yīng)定時(shí)檢驗(yàn)有關(guān)血液和尿液等的生化指標(biāo)。在臨床用藥時(shí),應(yīng)注意掌握用藥的劑量和間隔時(shí)間,必要時(shí)應(yīng)停藥或改用其他藥物。,(2)毒性反應(yīng)(toxic reaction):,(3)變態(tài)反應(yīng)(allergy reaction):機(jī)體受藥物刺激,發(fā)生異常的免疫反應(yīng),而引起生理
11、功能的障礙或組織損傷,稱(chēng)變態(tài)反應(yīng)。通常分為四種類(lèi)型,見(jiàn)表2-1。,表2-1 變態(tài)反應(yīng)的分型,類(lèi)型 參加成分 補(bǔ)體 癥狀,,,速發(fā)型,Ⅰ型過(guò)敏反應(yīng)Ⅱ型過(guò)敏反應(yīng)Ⅲ型免疫復(fù)合物反應(yīng),-,+,+,過(guò)敏性休克、外源性支氣管哮喘、麻疹、血管神經(jīng)性水腫、食物過(guò)敏等。如青霉素、有機(jī)碘、免疫血清等引起的過(guò)敏反應(yīng)。,溶血性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少性紫癜、輸血
12、反應(yīng)。如磺胺、氯霉素等引起的抗紅細(xì)胞的自身抗體反應(yīng)。,血清病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、內(nèi)源性支氣管哮喘。,,,遲發(fā)型Ⅳ型變態(tài)反應(yīng) T細(xì)胞 -,接觸性皮炎、藥熱、移植性排斥反應(yīng)?;前奉?lèi)藥物、氯霉素等所致的遲發(fā)型Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)。,發(fā)生特點(diǎn):,致敏原為藥物只發(fā)生在極少數(shù)人身上人對(duì)藥是否過(guò)敏與藥量關(guān)系很少,與人本身體質(zhì)有關(guān)反應(yīng)性很不規(guī)則,很難通過(guò)一個(gè)人預(yù)知其它的。 如微量青霉素可能引起過(guò)敏性休克;反復(fù)應(yīng)用氯霉素可能引起再生
13、障礙性貧血等。其致敏原可能是藥物本身、藥物在體內(nèi)的代謝物、或者是藥物制劑中的雜質(zhì)。 對(duì)于易致過(guò)敏的藥物或過(guò)敏體質(zhì)的病人,用藥前應(yīng)進(jìn)行過(guò)敏試驗(yàn),陽(yáng)性反應(yīng)者禁用。,,(4)繼發(fā)性反應(yīng)(secondary reaction):由于藥物治療作用引起的不良后果,稱(chēng)繼發(fā)性反應(yīng)又稱(chēng)治療矛盾。如人胃腸道內(nèi)有許多寄生菌,這些菌群之間可相互制約,維持著平衡的共生狀態(tài)。如長(zhǎng)期服用四環(huán)素類(lèi)廣譜抗生素,由于許多敏感菌株被抑制,而使腸道內(nèi)菌群間的相對(duì)平
14、衡狀態(tài)遭到破壞,以至于一些不敏感的細(xì)菌,如耐藥性(或稱(chēng)抗藥性)的葡萄球菌大量繁殖,則可引起葡萄球菌偽膜性腸炎;或使白色念珠菌等真菌大量繁殖,引起白色念珠菌等繼發(fā)性感染。此稱(chēng)二重感染。,(5) 特異質(zhì)反應(yīng): 與遺傳有關(guān),反應(yīng)性質(zhì)可能與常人不同,不可預(yù)期。(6)反跳現(xiàn)象:停藥后,原有病情加重的現(xiàn)象。,(7)后遺效應(yīng)(residual effect):指停藥后血藥濃度雖已降至最低有效濃度以下,但仍殘存生物效應(yīng),稱(chēng)后
15、遺效應(yīng)。如服用長(zhǎng)時(shí)間作用的巴比妥類(lèi)催眠藥后,次晨仍有困倦、頭昏、乏力等后遺作用。少數(shù)藥物如大劑量應(yīng)用呋喃苯胺酸、鏈霉素等,偶可引起永久性耳聾。,(8)致畸作用(teratogenesis):有些藥物能影響胚胎的正常發(fā)育而引起畸胎,稱(chēng)致畸作用。如沙利度胺剛上市時(shí)被認(rèn)為毒性小,較安全,在西歐曾廣泛用于婦女的早期妊娠反應(yīng),幾年后發(fā)現(xiàn)孕婦用此藥后常分娩畸形胎兒,致使四肢短小。目前認(rèn)為胎兒在開(kāi)始發(fā)育的最初3個(gè)月內(nèi),有絲分裂處于活躍階段,胚胎發(fā)
16、育分化很快,最易受藥物的影響,故在懷孕的頭三個(gè)月內(nèi)用藥應(yīng)特別謹(jǐn)慎。除非迫切需要,一般以不用藥物為宜。致畸胎與致癌、致突變合稱(chēng)三致反應(yīng),均屬于慢性毒性范疇。,治療作用和不良反應(yīng),藥物作用,對(duì)因治療對(duì)癥治療,副反應(yīng)毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)變態(tài)反應(yīng)繼發(fā)反應(yīng),,藥物即毒物,利弊并存,必須權(quán)衡,正確應(yīng)用,三、藥物的構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系,(一) 藥物的量效關(guān)系,在一定的劑量范圍內(nèi),藥物的藥理效應(yīng)隨著劑量或濃度的增加而增加,
17、二者間的規(guī)律性變化稱(chēng)量-效關(guān)系.,量-效關(guān)系的研究,可以定量地分析藥物劑量和效應(yīng)之間的規(guī)律。,量-效曲線:以藥物的劑量或濃度為橫坐標(biāo),效應(yīng)為縱坐標(biāo)作圖表示,即為量-效曲線。,圖3-14 量反應(yīng)的量效關(guān)系,效能,,,,,,1/2EAmax,,1/2EBmax,A,效應(yīng),劑量(或濃度),B,,,,EAmax,EBmax,,,強(qiáng)度,,,,,,最大效應(yīng)的百分率,1.0,0.6,對(duì)數(shù)劑量(或濃度),,,,A,B,0.4,0.2,0,0.8
18、,如把劑量轉(zhuǎn)換成對(duì)數(shù)劑量,將效應(yīng)轉(zhuǎn)換成最大效應(yīng)百分率,則量-效曲線成為一條左右對(duì)稱(chēng)的S形曲線。在50%效應(yīng)處斜率最大,表明在此點(diǎn)附近,劑量稍有增減,效應(yīng)會(huì)明顯增強(qiáng)或減弱。,1、量反應(yīng)的量-效關(guān)系曲線,量反應(yīng):能夠用具體數(shù)字或量來(lái)衡量藥效的反應(yīng)。,■ 最小有效量和最小中毒量,在量效關(guān)系的研究中,把能引起藥理效應(yīng)的最小劑量(最小濃度)稱(chēng)最小有效量或閾劑量 .隨著劑量的增加,效應(yīng)強(qiáng)度也相應(yīng)加大,直到出現(xiàn)最大效應(yīng)( Emax)。以后,若再
19、增加劑量并不能使藥物效應(yīng)進(jìn)一步增加,反而會(huì)出現(xiàn)毒性反應(yīng),出現(xiàn)療效的最大劑量稱(chēng)極量。,出現(xiàn)中毒癥狀的最小劑量稱(chēng)最小中毒量。常用治療量:應(yīng)比最小有效量大,而比最小中毒量小得多,并規(guī)定不得超過(guò)極量,以保證藥物作用的可靠性和安全性。,最大效應(yīng)(maximum effect),藥物濃度,效應(yīng)強(qiáng)度,,效價(jià)(potency):產(chǎn)生相等效應(yīng)如1/2Emax所需劑量或濃度的大小。效能( Emax ): 藥物產(chǎn)生的最大效應(yīng)。藥物的效能取決于藥物本身的內(nèi)
20、在活性和藥理作用特點(diǎn)。,試比較同類(lèi)藥物的效能和效價(jià),效能:A≈C≈D>B效價(jià)強(qiáng)度:B>A>C>D,藥物強(qiáng)度的比較就是看產(chǎn)生相等效應(yīng)時(shí) 藥物劑量的差別。藥物的效能比較則是看最大效應(yīng)的差別。,質(zhì)反應(yīng):(quantal response)觀察的藥理效應(yīng)是用陽(yáng)性或陰性表示:如死亡、睡眠、麻醉、驚厥等出現(xiàn),結(jié)果以反應(yīng)的陽(yáng)性率或陰性率作為統(tǒng)計(jì)量這種反應(yīng)類(lèi)型稱(chēng)質(zhì)反應(yīng)。質(zhì)反應(yīng)的量-效曲線:是以對(duì)數(shù)劑量為橫坐標(biāo),反應(yīng)率為縱
21、坐標(biāo),得到一條對(duì)稱(chēng)的S型曲線。通過(guò)該曲線可求得50%反應(yīng)的劑量,根據(jù)所采用的指標(biāo)不同,可分別稱(chēng)半數(shù)有效量ED50,或半數(shù)致死量LD50。半數(shù)有效量(ED50):能使群體動(dòng)物中有半數(shù)動(dòng)物出現(xiàn)某一陽(yáng)性反應(yīng)的劑量。半數(shù)致死量(LD50):引起半數(shù)動(dòng)物死亡的劑量,2、質(zhì)反應(yīng)的量-效關(guān)系曲線,治療指數(shù)、安全范圍、安全界限治療指數(shù)TI(therapeutic index) 是一個(gè)常用的數(shù)值,可用它來(lái)估計(jì)藥物的安全性,此數(shù)值越大越安全。
22、 TI =LD50/ED50安全范圍:最小有效量和最小中毒量之間的距離。距離愈大愈安全。 安全界限=(LD1-ED99)/ED99 x 100%,3.藥物安全性評(píng)價(jià),,(二)構(gòu)效關(guān)系,1.藥理學(xué)三大關(guān)系 ▲時(shí)量關(guān)系 ▲量效關(guān)系 ▲構(gòu)效關(guān)系2.構(gòu)效關(guān)系:特異性藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理作用有密切關(guān)系。 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定藥物的效應(yīng),化學(xué)結(jié)構(gòu)是藥物特異性的物質(zhì)基礎(chǔ)。,3.
23、根據(jù)化學(xué)構(gòu)造和效應(yīng)的關(guān)系 將藥物分為,(1)擬似藥:化學(xué)結(jié)構(gòu)相似,藥效相似 拮抗藥:化學(xué)結(jié)構(gòu)相似,藥效相反 ( 2 ) 光學(xué)異構(gòu)體 結(jié)構(gòu)式相同,光學(xué)活性不同藥理作用不完全相同 如 奎寧為左旋體有抗瘧作用,右旋體奎尼丁有抗心律失常作用。 左旋體的氯霉素有抗菌作用,而右旋體無(wú)抗菌作用。 左旋體 —— 多數(shù)具有藥理作用 右旋體
24、 —— 一般無(wú)藥理作用 ( 3 ) 側(cè)鏈可影響藥物作用 強(qiáng)弱 快慢 作用持久性 同一藥物的作用性質(zhì)主要取決于基本骨架結(jié)構(gòu),基本骨架相同,根據(jù)側(cè)鏈的不同,又會(huì)產(chǎn)生不同的藥理活性,效能的強(qiáng)弱。,1.苷元:是強(qiáng)心苷作用的關(guān)鍵部位 ①C3位β–羥基必與糖結(jié)合,若脫掉糖,則失效 ②C14位β–羥基(強(qiáng)心必需) ③C17位β–不飽和內(nèi)酯環(huán)(打開(kāi),被飽和失效),構(gòu)效關(guān)系
25、 強(qiáng)心苷甾核上有三個(gè)重要取代基是強(qiáng)心苷發(fā)揮正性肌力所必須的結(jié)構(gòu),④甾核上“OH”數(shù)目影響藥動(dòng)學(xué)( OH多,極性高):毒毛花苷-K(4個(gè)“OH”):速效、短效;洋地黃毒苷(1個(gè)“OH”):慢效、長(zhǎng)效。 2.糖:數(shù)目:作用加強(qiáng);稀有糖:維持久。,四:藥物作用機(jī)制,藥物通過(guò)下列方式發(fā)揮作用(因藥物而異),1.改變細(xì)胞周?chē)睦砘再|(zhì) 治療消化性潰瘍 抗酸藥 氫氧化鋁 、氫氧化鎂,2.作用于酶和受體
26、 治療高血壓 血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI),3.影響遞質(zhì)的釋放和激素的分泌 糖皮質(zhì)激素作用藥,4.影響離子通道 降壓藥 硝苯地平 Ca2+通道阻滯藥 抗心律失常藥 奎尼丁 Na+通道阻滯藥,第二節(jié) 受體理論,靶點(diǎn):體內(nèi)能與特定藥物特異性結(jié)合并產(chǎn)生治療疾病或調(diào)解生理功能作用的生物大分子。治療藥物作用的靶點(diǎn):受體、酶、離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)體、結(jié)構(gòu)蛋白等。一、
27、受體的發(fā)展 受體理論是藥效學(xué)的基本理論之一。它從分子水平闡明生命現(xiàn)象的生理和病理過(guò)程,是解釋藥物的藥理作用、作用機(jī)制、藥物分子結(jié)構(gòu)和效應(yīng)之間關(guān)系的一種基本理論。,1878年英國(guó)藥理學(xué)家Langley最早提出受體假設(shè),他用腺體細(xì)胞上存在“受體物質(zhì)”(receptive substance)來(lái)解釋阿托品和毛果蕓香堿對(duì)貓唾液分泌的拮抗作用。德國(guó)科學(xué)家埃利希在研究化療藥作用時(shí),提出寄生蟲(chóng)體內(nèi)含有特殊的受體(receptor)
28、。受體能與藥物結(jié)合,并用“鎖和鑰匙”的假說(shuō)來(lái)解釋藥物的作用,即藥物與受體有互補(bǔ)關(guān)系。,1933年英國(guó)藥理學(xué)家Clark在研究藥物對(duì)蛙心的劑量作用關(guān)系中從劑量效應(yīng)關(guān)系上,定量地闡明藥物與受體的相互作用,為受體學(xué)說(shuō)奠定了基礎(chǔ)。 1948年,英國(guó)藥理學(xué)家Ahlquist阿爾奎斯特提出腎上腺素受體可分為α和β兩種類(lèi)型的假設(shè).,70年代即已證明N膽堿受體的存在,后又陸續(xù)分離、提純到N膽堿受體蛋白,并闡明了受體的立體構(gòu)象、離子通道、受體亞型、分
29、布和功能等。1972年美國(guó)藥理學(xué)家Sutherland薩瑟蘭發(fā)現(xiàn)cAMP及其與β腎上腺素受體之間的關(guān)系,創(chuàng)立了第二信使(Second messenger)學(xué)說(shuō)。此為研究神經(jīng)遞質(zhì)、激素等與受體相互作用,闡明信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制,以及解釋藥物與受體結(jié)合后怎樣產(chǎn)生效應(yīng)提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。而今,受體的研究已成為藥理學(xué)和分子生物學(xué)中取得突飛猛進(jìn)研究成果的領(lǐng)域之一,二、受體的特性受體:是細(xì)胞在進(jìn)化過(guò)程中形成的功能細(xì)胞蛋白質(zhì),能識(shí)別周?chē)h(huán)境中的某些微量化學(xué)
30、物質(zhì),首先與之結(jié)合,并通過(guò)中介的信息放大系統(tǒng),觸發(fā)一系列的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。體內(nèi)能與受體特異性結(jié)合物質(zhì)稱(chēng)為配體(ligand),也稱(chēng)第一信使。,受體與配體(ligand)結(jié)合的位點(diǎn),主要是細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的大分子化合物,如蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等。其某個(gè)部分的立體構(gòu)象具有高度選擇性,能準(zhǔn)確地識(shí)別并特異地結(jié)合某些立體特異性配體。這種特定結(jié)合部位即稱(chēng)為受點(diǎn)(receptor site)。,內(nèi)源性配體,二、受體的特性,藥物和特異性受體結(jié)合方
31、式:(1) 離子鍵( ionic bonds )(2) 氫鍵( hydrogen bonds )(3) 范德瓦爾斯力( Van der Waals forces )(4) 共價(jià)鍵( covalent bonds ),Receptor,藥物,受體與配體結(jié)合的位點(diǎn),主要是細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的大分子化合物,如蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等。其某個(gè)部分的立體構(gòu)象具有高度選擇性,能準(zhǔn)確地識(shí)別并特異地結(jié)合某些立體特異性配體。這種特定結(jié)合部位即稱(chēng)為受點(diǎn)。,
32、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì),,目前認(rèn)為一個(gè)真正的受體,具有下列特征:1.敏感性:極低濃度的配體與之結(jié)合就能產(chǎn)生顯著效應(yīng)2.飽和性 :每一細(xì)胞或每一定量組織內(nèi),受體的數(shù)量是有 限的。當(dāng)配體達(dá)到某一濃度時(shí),最大結(jié)合值不 再隨配體濃度增加而加大3.特異性 : 一種特定受體只與它的特定配體結(jié)合,產(chǎn)生 特定的生理效應(yīng)
33、, 而不被其他生理信號(hào)干擾4.可逆性: 配體與受體的結(jié)合是可逆的。從配體一受體結(jié) 合物中解離出的配體仍為原來(lái)形式,且配體與 受體的結(jié)合可被其他特異性配體置換,5.區(qū)域分布性:受體在生物體不同組織或同一組織的不同 區(qū)域的分布密度不同 6.生物體存在內(nèi)源性配體: 如內(nèi)源性遞質(zhì)、激素、自身
34、 活性物質(zhì)或化學(xué)結(jié)構(gòu)特異性物質(zhì)7.結(jié)構(gòu)專(zhuān)一性: 受體對(duì)其配體具有高度識(shí)別能力,只與其 結(jié)構(gòu)相適應(yīng)的配體結(jié)合8.立體選擇性: 受體與配體的結(jié)合,對(duì)雙方均有嚴(yán)格的構(gòu) 象要求。同一化合物的不同光學(xué)異構(gòu)體與 受體的親和力相
35、差很大,三、受體類(lèi)型和受體調(diào)節(jié),(-)受體類(lèi)型 命名方法:對(duì)已知內(nèi)源性配體的受體,按特異的內(nèi)源性配體命名;在藥物研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn),當(dāng)時(shí)尚不知內(nèi)源性配體的受體,則以藥物名命名;對(duì)受體及其亞型的分子結(jié)構(gòu)已了解的受體,按受體結(jié)構(gòu)類(lèi)型命名。受體亞型用數(shù)字和阿拉伯?dāng)?shù)字表示。,大多數(shù)藥物在體內(nèi)都是和特異性受體相互作用,改變細(xì)胞的生理生化功能而產(chǎn)生效應(yīng)。目前已確定的受體有100余種。1.根據(jù)受體存在的部位:(1)細(xì)胞膜受體:位于細(xì)胞膜上
36、,種類(lèi)最多。如膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體。阿片(內(nèi)阿片肽)受體、組胺受體及胰島素受體等。(2)胞質(zhì)受體:位于靶細(xì)胞的胞漿內(nèi)。如腎上腺皮質(zhì)激素受體、性激素受體等。(3)胞核受體:位于靶細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)。如核激素受體,2.根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu),信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程,效應(yīng)性質(zhì)等特點(diǎn)將受體分為:,(1)離子通道型受體(2)G 蛋白耦聯(lián)受體(3)具酪氨酸激酶活性的受體(4)核激素受體,(1)離子通道型受體:是一組跨膜離子通道,在與相應(yīng)的
37、配體結(jié)合后會(huì)發(fā)生通道的開(kāi)放或閉合(或電位差的改變)。如膽堿能受體,4-5個(gè)亞單位(肽鏈)組成,反復(fù)4次穿過(guò)細(xì)胞膜,受體活化 離子通道開(kāi)放 膜去極化或超極化,,,,離子通道型受體,如:膽堿能受體,(2)G 蛋白偶聯(lián)受體:是一個(gè)大的蛋白家族跨膜受體,可感受細(xì)胞外分子信息,然后激動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,最后產(chǎn)生細(xì)胞反應(yīng)。如:肽類(lèi)激素—血管緊張素受體,肽鏈,7個(gè)?-螺旋反復(fù)穿過(guò)細(xì)胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性細(xì)胞
38、內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū),G-蛋白偶聯(lián)受體,(3)具酪氨酸激酶活性的受體:是一組主要對(duì)蛋白性介質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的膜受體。如胰島素受體、細(xì)胞因子受體、生長(zhǎng)因子受體等,配體與細(xì)胞外段結(jié)合 構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化 殘基磷酸化 激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),,,,,,,,具酪氨酸激酶活性的受體,(4)核激素受體 :發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞核內(nèi)的蛋白,能夠感受類(lèi)
39、固醇,甲狀腺素和一些其他分子。這些受體激活后與其他蛋白共同調(diào)節(jié)特殊基因的表達(dá),控制機(jī)體的發(fā)生、代謝等。,三、作用于受體的藥物分類(lèi),(一)激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑1.激動(dòng)劑 (完全激動(dòng)劑):有很大的親和力和內(nèi)在活性,與受體結(jié)合產(chǎn)生最大效應(yīng)Emax。 2. 部分激動(dòng)劑 :具有一定的親和力,但內(nèi)在活性低,與受體結(jié)合后只能產(chǎn)生較弱的效應(yīng)。即使?jié)舛仍黾樱膊荒苓_(dá)到完全激動(dòng)劑那樣的最大效應(yīng),卻因占據(jù)受體而能拮抗激動(dòng)劑的部分生理效應(yīng)。,(二)拮抗劑:與
40、受體結(jié)合后非但不產(chǎn)生生物效應(yīng),卻使激動(dòng)劑不能與受體結(jié)合發(fā)揮生物效應(yīng)。1.競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑:與激動(dòng)劑相互競(jìng)爭(zhēng)相同受體的拮抗劑。 與激動(dòng)劑一樣與受體都有親和力,可與受體結(jié)合,但不產(chǎn)生生物效應(yīng),反而使激動(dòng)劑不能與受體結(jié)合發(fā)揮生物效應(yīng)。a.可逆性結(jié)合b增加激動(dòng)藥劑量后量效曲線平行右移,,,,激動(dòng)藥 +遞增劑量的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥,激動(dòng)藥,,,,,,,劑量比,對(duì)數(shù)濃度(激動(dòng)藥 ),最大效應(yīng)(%),2.非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑 :拮抗劑B與激動(dòng)劑A雖不
41、爭(zhēng)奪相同的受體,但它與受體結(jié)合后可妨礙激動(dòng)劑與特異性受體結(jié)合,既使不斷提高A藥的濃度,也不能達(dá)到單獨(dú)使用A藥時(shí)的最大效應(yīng),這種拮抗劑稱(chēng)非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑,,,,,,,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,[B]=0,EAB,最大效應(yīng)的百分率,圖2-4 有非竟?fàn)幮赞卓箘〣時(shí),激動(dòng)劑A的量效曲線,lg[A]mol/L,,,,[B]=2,[B]=4,激動(dòng)藥,藥物的對(duì)數(shù)濃度,最大效應(yīng)(%),,(二)受體調(diào)節(jié),細(xì)胞和受體蛋白都在
42、不斷地更新,其合成和降解速率影響著受體的數(shù)目和構(gòu)象,生理和病理情況的改變,也可對(duì)其發(fā)生影響。(動(dòng)態(tài)平衡)受體調(diào)節(jié)(receptor regulation):受體與配體作用過(guò)程中,其有關(guān)的受體數(shù)目和親和力的變化稱(chēng)受體調(diào)節(jié)。,根據(jù)受體調(diào)節(jié)的效果,可分為向下調(diào)節(jié)(衰減性調(diào)節(jié),down regulation)和向上調(diào)節(jié)(上增性調(diào)節(jié), up regulation)。1.向下調(diào)節(jié):受體長(zhǎng)期反復(fù)與激動(dòng)藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目減少或?qū)?dòng)藥的敏感性降
43、低。如用異丙腎上腺素治療哮喘,可使受體向下調(diào)節(jié),其療效逐漸下降。2.向上調(diào)節(jié):受體長(zhǎng)期反復(fù)與拮抗劑接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目增加或?qū)λ幬锩舾行陨?。如用普萘洛爾突然停藥引起反跳現(xiàn)象。,作業(yè),一、名詞解釋?zhuān)?、藥物作用2、藥物效應(yīng)3、對(duì)因治療4、對(duì)癥治療5、受體6、激動(dòng)藥7、完全激動(dòng)藥 部分激動(dòng)藥8、拮抗藥9、竟?fàn)幮赞卓顾?0、非竟?fàn)幮赞卓顾?1、受體脫敏 受體增敏 二、簡(jiǎn)答題1、請(qǐng)簡(jiǎn)述受
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