藥物的作用機制藥物的作用機制

1、第二章 藥效學（pharmacodynamiacs, PD）,2,藥效學定義,藥物對機體的作用作用機制量效關系臨床適應證,3,第一節(jié)、藥物作用的基本規(guī)律,4,一、概念和分類,1.藥物作用 與 藥物效應（drug action） （drug effect） 原發(fā)作用-----→ 機體機能和形態(tài)改變,,血管收縮血壓升高,NA,?-R,藥物作

2、用,藥物效應,5,2. 藥物作用分類,按用藥目的 對因治療對癥治療按作用部位局部作用吸收作用按作用先后順序原發(fā)作用—直接作用繼發(fā)作用—間接作用,6,2. 藥物作用分類,按作用機制調節(jié)（+、-）例：阿托品抗病原體及抗腫瘤補充不足,7,二、 選擇性（selectivity）,定義原因意義是藥物分類的基礎和臨床選擇用藥的依據(jù),選擇性是相對的，與劑量密切相關,,,8,阿托品 M,GlandsEye

3、Smooth muscleHeartBlood vesselCNS,,,選 擇 性,(Selectivity),,(Atropine),,9,三、量效關系（dose-effect relashionship）,規(guī)律 多數(shù)藥物在一定范圍內劑量↑→藥理效應↑特點 從量的角度,10,1. 劑量（dose）----一般關系,定義——一般指藥物每天的用量。決定血藥濃度和藥理效應的主要因素。最大有效量（極量）

4、☆常用量☆,,,11,劑量與作用關系示意圖,最小有效量（閾劑量）,致死量,最大有效量（極量）,最小致死量,最小中毒量,無效量,,,,,12,量效曲線,（1）量反應量效曲線（2）質反應量效曲線,13,（1）量反應,曲線意義評價藥物的效應強弱 如：HR、BP、尿量、呼吸、血糖四個特征性變量 強度（效價）☆ 、效能☆量效變化速度 差異決定效應的要素是劑量,,,,,14,,效能,量效變化速度,,,15,,,16

5、,藥物的強度（效價）☆和效能☆,強度 表示藥物達到一定效應時所需要的劑量。 藥物間比較時，是指在等效時的量—效關系曲線橫坐標上各藥的劑量。劑量越小，強度越大。效能 是表示藥物的最大效應，縱坐標上最大治療量時的效應。,強度：環(huán)戊噻嗪>氫氯噻嗪>呋塞米效能：呋塞米最大,,17,（2）質反應,曲線意義 評價效應或毒性的大小半數(shù)有效量（ED50）半數(shù)致死量（LD50）決定效應的因素主要是個體

6、反應差異性,,,,18,,19,,20,藥物安全性指標,治療指數(shù)☆（T I） TI=LD50/ED50或TI=TD50/ED50安全范圍 最小有效量到中毒量的距離。安全指數(shù)（SI） LD1/ED99。 TI、安全范圍、SI 值越大，則藥物越安全。,治療指數(shù),,,21,,22,四、構效關系,,,,,R—,23,第二節(jié) 藥物的不良反應,24,兩重性（dualism）,藥物作用,副

7、作用☆毒性反應☆變態(tài)反應☆后遺效應☆繼發(fā)反應特異質反應藥物依賴性,調節(jié)抗病原體及抗腫瘤補充(替代),治療作用,,,,25,氯仿麻醉1935 二硝基酚減肥1959 反應停事件,,,歷史上的教訓,26,氯仿(CHCL3)應用歷史及其肝毒性,注：* 證實CHCL3具有毒性后仍繼續(xù)延用了半個世紀,,*,27,反應停致畸胎：反應停于1960年前后又被作為治療妊娠嘔吐藥物。推薦使用不久，即有短肢缺指、伴有心臟、胃腸道、泌尿道、生

8、殖器官及耳異常畸形兒降生。漢堡大學醫(yī)院兒科1959年發(fā)現(xiàn)1例，1960年發(fā)現(xiàn)30例，1961年發(fā)現(xiàn)154例，西德共有6000～8000例。歐洲各國、澳大利亞、加拿大、拉美及非洲各國和日本(約100例)等均發(fā)現(xiàn)過這種"海豹肢畸形兒"，各國畸形兒發(fā)生率與反應停銷售量呈正比關系，成為20世紀最大的藥物災難。,,28,1.副作用（side reaction）,定義治療量、危害較輕，可恢復可預知和預防由藥物選擇性低造成、

9、與治療作用可相互轉化 例：阿托品,,29,阿 托 品(Atropine),M受體阻斷藥,30,2.毒性反應（toxic reaction）,定義是指藥物使機體產(chǎn)生病理變化的損害性反應。原因 用藥過多（劑量過大，用藥時間過久）危害程度（嚴重）急毒慢毒（包括三致）,31,3.變態(tài)反應（過敏反應）（allergic reaction，anaphylaxis）,免疫異常，與劑量大小無關危害程度（輕或重）,32,4.

10、 后遺效應 殘存效應 例：巴比妥類“宿醉”5. 繼發(fā)反應（治療矛盾）二重感染6. 特異質反應 特別敏感或特殊反應，遺傳異常7. 藥物依賴性 生理（成癮性） 精神（習慣性）,33,,藥物即毒物，利弊并存，必須權衡，正確應用,34,第三節(jié)、藥物的作用機制,藥物的作用機制（作用原理）何處（作用部位）如何作用分類受體機制非受體機制,,,35,一、受體機制,（一）受體研究的起源1878 Langley 提出1

11、909 Ehilich提出鎖與鑰匙模型1933 Clork受體學說1970 N－膽堿受體,36,（二）藥物-受體作用學說,1．占領學說 （occupation theory） 2．速率學說（rate theory） 3．二態(tài)學說 （two state theory） 或稱變構學說 （allostearic theory）,37,（三）受體概念,受體、受點、配體,38,（四）分布,胞膜胞

12、漿細胞核,39,（五）受體的特點,特異性 相對敏感性飽和性可逆性,40,（六）藥物與受體結合,41,（一）藥物與受體結合產(chǎn)生效應的條件,1. 特異性☆結合性：親和力,,,反應性：內在活性,激活受體的能力 效能,,與受體結合的能力 作用強度,,,42,,43,,44,藥物據(jù)與受體結合反應分類☆,,,,,,,45,,46,,47,,,48,機制：拮抗藥與受體成強鍵結合，如共價鍵，

13、解離速率=0，相當于滅活了部分受體,,49,,,50,（八）受體調節(jié),衰減性調節(jié)（受體脫敏）上增性調節(jié)（受體增敏）同種調節(jié)異種調節(jié),51,（十）跨膜信息傳遞的受體分類,門控離子通道受體G-蛋白耦聯(lián)受體酪氨酸激酶受體細胞內受體,,,,,52,,4-5個亞單位（肽鏈）組成，反復4次穿過細胞膜,受體活化 離子通道開放 膜去極化或超極化,,,,,53,,肽鏈，7個?-螺旋反復穿過細胞膜氨基酸組成不同導致

14、配體特異性細胞內部分有GP結合區(qū),,54,配體與細胞外段結合 構型改變酪氨酸激酶活化 殘基磷酸化 激活細胞內蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速產(chǎn)生生物學效應,,,,,,,,,55,Intracellular Mechanism: Steroid,,Effect,56,（十一）跨膜信息傳遞,57,二、藥物作用的非受體機制,影響酶影響離子通道影響轉運影

15、響代謝影響免疫理化反應導入基因,58,【目的要求】,掌握藥物作用的基本規(guī)律和藥物作用的受體學說。1.藥物作用的類型。2.藥物的基本作用。3.藥物作用的選擇性、量效關系（最小有效量、常用量、極量、最小中毒量、治療指數(shù)、半數(shù)致死量、半數(shù)有效量、強度、效能等）。4.藥物作用的兩重性（防治作用與不良反應，副作用、毒性反應、過敏反應、后遺效應等）。5.藥物作用的機制：特異性藥物與非特異性藥物的作用機制。藥物作用的受體學說：受體親