塞來昔布體外藥物作用機(jī)制的相關(guān)研究.pdf

1、研究背景:塞來昔布作為一種非甾體抗炎藥物,自1999年上市以來,一直被用作骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的臨床治療用藥。早期的流行病學(xué)調(diào)查、臨床實(shí)驗(yàn)以及動物實(shí)驗(yàn)也顯示出塞來昔布可對多種惡性腫瘤產(chǎn)生明確的防治效果,同時(shí)具有與放化療協(xié)同的增敏作[1]。而與其明確的體內(nèi)作用效果不同,其體外抑瘤機(jī)制的研究卻一直未能取得突破,而關(guān)于體內(nèi)、外研究中存在的巨大的濃度差異也對塞來昔布的體外研究提出了無法回避的更大的疑問。如動物及臨床研究發(fā)現(xiàn)血液中藥物的峰

2、值濃度僅僅為1-10μM,而體外研究常選取60-100μM作為目標(biāo)濃度觀察該濃度作用下細(xì)胞的生物信號通路變化[2]。這種巨大的濃度差異對塞來昔布體外實(shí)驗(yàn)的合理性提出了質(zhì)疑。
　　目的:本研究通過對塞來昔布體外作用現(xiàn)象的觀察、體外作用相關(guān)影響因素的分析以及中止其體外作用的相關(guān)因素的分析,試圖去探究塞來昔布體外作用的真實(shí)機(jī)制。
　　材料與方法:通過 MTT法測定塞來昔布在體外對多種腫瘤細(xì)胞系、多種正常細(xì)胞系的體外作用、作用特點(diǎn)以

3、及藥物體外作用的相關(guān)影響因素,利用血紅蛋白以及金黃色葡萄球菌的吸光度來反映塞來昔布在體外培養(yǎng)基環(huán)境下具有的抑菌作用、溶血作用以及相關(guān)的中止藥物作用的因素,結(jié)合顯微鏡下藥物作用后的影像學(xué)表現(xiàn)以及塞來昔布在體外具有的一些物理作用,去探究塞來昔布體外藥物作用的真實(shí)機(jī)制。
　　結(jié)果:1.塞來昔布在體外抑制生長的作用為非特異性抑制作用,對多種腫瘤細(xì)胞系、正常細(xì)胞系以及金黃色葡萄球菌都具有相似的抑制曲線,而且在濃度高于180μM后可引起紅細(xì)胞

4、的快速溶血現(xiàn)象;2.藥物體外作用具有明確的區(qū)間濃度特點(diǎn),不同區(qū)間濃度間具有顯著的各自特征;3.游離形態(tài)的藥物可能是其體外作用的真實(shí)主體,任何可改變其游離形態(tài)的方法,包括血清含量、培養(yǎng)基蛋白含量、配制過程中培養(yǎng)基的溫度、超聲處置、藥物配制后的放置時(shí)間等都會對藥物的體外作用產(chǎn)生顯著的影響;4.藥物的體外作用可在一定條件下中止,而高于180μM的溶血作用在恢復(fù)反應(yīng)條件后再次出現(xiàn);5.塞來昔布在20％含血清培養(yǎng)基中具有消除氣泡的特殊作用.