骨標(biāo)記物的臨床應(yīng)用

1、段曉明 2013 . 2. 25骨代謝標(biāo)志物的臨床應(yīng)用,Contents,骨質(zhì)疏松癥概況骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物概述P1NP/β-CrossLaps在骨質(zhì)疏松中的應(yīng)用P1NP/β-CrossLaps在骨質(zhì)疏松療效評(píng)估中的價(jià)值P1NP/β-CrossLaps在骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的價(jià)值骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物檢測(cè)注意事項(xiàng),Contents,骨質(zhì)疏松癥概況骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物概述P1NP/β-CrossLaps在骨質(zhì)疏松中的應(yīng)用P

2、1NP/β-CrossLaps在骨質(zhì)疏松療效評(píng)估中的價(jià)值P1NP/β-CrossLaps在骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的價(jià)值骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物檢測(cè)注意事項(xiàng),,,骨的組成橫切面,長(zhǎng)骨 橫切面,,,,骨膜,骨質(zhì),骨髓,骨骼結(jié)構(gòu),顯微鏡下結(jié)構(gòu):骨小梁為濃密的同質(zhì)網(wǎng)絡(luò),骨質(zhì)疏松:礦物質(zhì)缺乏對(duì)骨小梁的影響要高于對(duì)骨皮質(zhì)的影響，超過10倍,骨的化學(xué)組成,無機(jī)基質(zhì) 70% 磷酸鈣 羥基磷灰石有機(jī)基質(zhì) 30% 1型膠原（90%）

3、 骨鈣素（10%）,單位體積內(nèi)無機(jī)質(zhì)和有機(jī)質(zhì)總量被稱為骨量 。,骨量的年齡變化曲線,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,0,10,20,30,40,50,60,70,80,,骨量,年齡,,最大骨密度,,更年期,,老年,,青春期,,,發(fā)育期,退化期,更年期之前很早女性的骨量已經(jīng)比男性要低 通常 男性的最大骨密度要比女性高30-50%一般女性只需丟失男性骨量的一半就可形成骨質(zhì)疏松。而女性的骨丟失率

4、也較男性為高,,,男性,女性,,骨質(zhì)疏松主要表現(xiàn)為骨量的嚴(yán)重丟失,骨質(zhì)疏松癥定義一種全身骨代謝障礙的疾病，其實(shí)質(zhì)為骨組織顯薇結(jié)構(gòu)受損骨礦成分比例減少骨質(zhì)變薄，骨小梁數(shù)量減少導(dǎo)致骨脆性增加，骨折風(fēng)險(xiǎn)升高臨床表現(xiàn)患者臀部、脊柱、腕部易骨折與年齡相關(guān)，女性多發(fā)于男性,,,骨質(zhì)疏松癥的定義,骨質(zhì)疏松癥的類型,原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥 老年性的骨質(zhì)疏松癥繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 某些疾

5、病、藥物 如：甲亢、甲旁亢、 骨髓瘤、白血病、惡性腫瘤、長(zhǎng)期臥床、激素類藥物等,骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)病率遠(yuǎn)高于心血管疾病及腫瘤,1. 1996年美國(guó)每年估計(jì)（所有年齡） 3. 1996年美國(guó)每年估計(jì)（＞29歲女性 ）3. 1996年美國(guó)每年估計(jì)（＞30歲女性 ） 4.1996年美國(guó)估計(jì)（新病例，所有年齡的女性）,Contents,骨質(zhì)疏松癥概況骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物概述P1NP/β-CrossLaps在骨

6、質(zhì)疏松中的應(yīng)用P1NP/β-CrossLaps在骨質(zhì)疏松療效評(píng)估中的價(jià)值P1NP/β-CrossLaps在骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的價(jià)值骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物檢測(cè)注意事項(xiàng),骨轉(zhuǎn)換的過程,骨質(zhì)疏松癥的基本病理機(jī)制----骨重建異常,骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物,骨轉(zhuǎn)換過程中產(chǎn)生一些合成和分解的代謝產(chǎn)物，叫做骨代謝生化標(biāo)志物，或骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物簡(jiǎn)稱骨標(biāo)志物,骨標(biāo)志物的分類,直接標(biāo)志物骨形成標(biāo)志物：P1NP、Osteocalcin、ALP，BALP骨

7、吸收標(biāo)志物：β-crosslaps、血漿抗酒石酸酸性磷酸酶間接標(biāo)志物激素：雌二醇、睪酮、PTH、25-羥基維生素D3細(xì)胞因子：IL-1/6，TNF,,,骨的代謝過程兩個(gè)階段: 形成和吸收,總 I型膠原氨基端前肽P1NP,β-膠原降解產(chǎn)物β-crosslaps,N 端骨鈣素,,,,,90%的骨基質(zhì)是由I型膠原質(zhì)組成的 ，I型原骨膠原有N-（氨基）和C-（羧基）延長(zhǎng)端 在前膠原轉(zhuǎn)變?yōu)槟z原纖維質(zhì)期間，它們被特

8、異的蛋白酶去除，繼而形成骨基質(zhì)。 每合成一個(gè)膠原分子，就會(huì)有一個(gè)分子的PINP產(chǎn)生， 因而PINP(I型原骨膠原-N端前肽)成了I型膠原質(zhì)沉積的特異性標(biāo)志物，因此可定義為一個(gè)具有真正意義的骨形成標(biāo)志物。 在I型纖維原細(xì)胞構(gòu)造期間，PINP被釋放入細(xì)胞內(nèi)部，最終進(jìn)入血液。,P1NP(總骨1型前膠原氨基端延長(zhǎng)肽)骨形成 標(biāo)志物,I型前膠原,P1NP,P1CP,,,,I型膠原,β-CrossLaps(I型膠原交聯(lián)羧基末端肽)骨吸收標(biāo)

9、志物,,CTX = β-Cross Laps是骨重建過程中I型膠原被降解為碎片后釋放入血的片斷在生理或病理性（如老年或骨質(zhì)疏松癥患者）骨吸收作用增強(qiáng)時(shí)，1型膠原的降解也會(huì)增強(qiáng)，相應(yīng)的分解片段β-CrossLaps也會(huì)在血中的含量增高。,I型膠原,NTX氨基末端肽,CTX 羧基末端肽,無創(chuàng)、靈敏和特異反映骨代謝過程中的真實(shí)變化部分反映骨質(zhì)量、骨強(qiáng)度用于骨質(zhì)疏松的早期診斷評(píng)估骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)藥物治療的療效判斷,骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物

10、P1NP/β-CrossLaps的優(yōu)勢(shì),P1NP/β-CrossLaps與骨密度（BMD）比較的優(yōu)勢(shì),,,Contents,骨質(zhì)疏松癥概況骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物概述P1NP/β-CrossLaps在骨質(zhì)疏松中的應(yīng)用P1NP/β-CrossLaps在骨質(zhì)疏松療效評(píng)估中的價(jià)值P1NP/β-CrossLaps在骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的價(jià)值骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物檢測(cè)注意事項(xiàng),治療監(jiān)控：1、治療開始后3個(gè)月即可監(jiān)測(cè)療效2、鑒別服藥不規(guī)范和

11、未服藥的患者3、鑒別療效差的患者,P1NP/β-CrossLaps評(píng)價(jià)骨質(zhì)疏松治療效果,P1NP/β-CrossLaps在治療開始后3個(gè)月即可提供療效信息BMD評(píng)估治療的效果則要在后兩年,骨質(zhì)疏松的治療方法,促骨形成治療 1. 用Teriparatide （特利帕肽）治療：人工注射PTH，調(diào)節(jié)骨骼鈣磷代謝， 降低 絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn) 2. 用雷諾酸鍶治療：它是增加骨合成并降低骨破壞的

12、新型合成代謝藥物， 可以增加礦物質(zhì)的密度 抗骨吸收治療 1. 用二膦酸鹽：可降低椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn) 2. 激素代替療法HRT：可以大大降低絕經(jīng)期婦女股骨和椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn),合成代謝治療三個(gè)月后P1NP即可判斷治療效果治療監(jiān)測(cè),合成治療：用Teriparatide 治療的病人在開始治療后3個(gè)月總P1NP即顯示150％的增加。判斷標(biāo)準(zhǔn)：總P1NP增加超過40％ 就表明合成

13、治療是成功的。,,用P1NP監(jiān)測(cè)治療,抗再吸收治療三個(gè)月后ß-CrossLaps即可判斷治療效果治療監(jiān)測(cè),研究證實(shí)大多數(shù)治療是有效的，真正的治療失敗比較少見。然而，對(duì)療效差可能由于以下原因造成：依從性差其他原因，對(duì)藥物治療不敏感 吸收不良酒精中毒甲亢因此：骨標(biāo)志物在治療早期就能鑒別出這些患者，做適當(dāng)?shù)臋z查，預(yù)防骨折 骨標(biāo)志物更好地鑒別療效差的患者，從而優(yōu)化治療方案。,骨質(zhì)疏松治療效果差的患者應(yīng)考慮以

14、下原因治療監(jiān)測(cè),在檢測(cè)基礎(chǔ)值后1.3.6.9. 12.18.24個(gè)月檢測(cè)Alendronate治療的婦女血清β-CrossLaps濃度，有效結(jié)果的最小臨界值用虛線表示，低于這條線的是治療成功者。而BMD結(jié)果必須高于臨界線。由圖中可見，骨標(biāo)志物在治療3個(gè)月后大多數(shù)婦女顯示明顯的下降，而BMD在兩年后仍然顯示不一致的結(jié)果。LSC= 最小有意義變化。LSC是有效結(jié)果的最低要求。,ß-CrossLaps比BMD更早反映治

15、療效果抗再吸收治療（二膦酸鹽）監(jiān)測(cè),17 位絕經(jīng)后婦女每天服用 1 mg Estradiol / 50 ?g Norethisteron & 1000 mg 鈣劑,Christgau et al., Bone 2000;26:505-511,6月后ß-CrossLaps即顯示變化,1年后BMD依然無顯著變化 激素替代治療HRT治療監(jiān)測(cè),P1NP/β-CrossLaps監(jiān)測(cè)骨質(zhì)疏松治療推薦流程,Contents,骨質(zhì)

16、疏松癥概況骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物概述P1NP/β-CrossLaps在骨質(zhì)疏松中的應(yīng)用P1NP/β-CrossLaps在骨質(zhì)疏松療效評(píng)估中的價(jià)值P1NP/β-CrossLaps在骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的價(jià)值骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物檢測(cè)注意事項(xiàng),P1NP/β-CrossLaps聯(lián)合其他因素能夠更好評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后評(píng)估,低BMD預(yù)先骨折高β-CrossLaps低BMD,高β-CrossLaps預(yù)先骨折，高β-CrossL

17、aps低BMD，預(yù)先骨折所有結(jié)果均高相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)骨再吸收標(biāo)志物β-CrossLaps是一個(gè)鑒定骨折風(fēng)險(xiǎn)的有用的指標(biāo)。65－80歲婦女10年的髖骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。,治療后β-CrossLaps下降45％相應(yīng)的骨折風(fēng)險(xiǎn)減少7％,治療后β-CrossLaps減少可證實(shí)患者骨折風(fēng)險(xiǎn)下降預(yù)后評(píng)估,P1NP/β-CrossLaps在骨質(zhì)疏松中的應(yīng)用價(jià)值總結(jié),骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物P1NP/β-CrossLaps可以：在治療后三個(gè)

18、月即能監(jiān)測(cè)治療是否有效幫助鑒別服藥依從性差的患者幫助鑒別對(duì)治療方案無效的患者預(yù)測(cè)患者治療后骨折風(fēng)險(xiǎn)是否降低幫助鑒別骨量丟失的患者,Contents,骨質(zhì)疏松癥概況骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物概述P1NP/β-CrossLaps在骨質(zhì)疏松中的應(yīng)用P1NP/β-CrossLaps在骨質(zhì)疏松療效評(píng)估中的價(jià)值P1NP/β-CrossLaps在骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的價(jià)值骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物檢測(cè)注意事項(xiàng),Elecsys® P1N

19、P骨合成標(biāo)志物,優(yōu)勢(shì)無晝夜節(jié)律與食物攝取無關(guān)骨骼高度特異性穩(wěn)定的分子結(jié)構(gòu)Elecsys®全自動(dòng)檢測(cè),利益?zhèn)€體差異小 可在任何時(shí)間采取血樣不受其他器官組織干擾可重復(fù)性佳檢測(cè)可靠，界面友好,ß-CrossLaps受晝夜節(jié)律影響而變化,Wichers M, et al.; Clin Chem 1999;45:1858-1860,40個(gè)正常人的ß-CrossLaps晝夜節(jié)律變換,ß-

20、CrossLaps受進(jìn)食影響而變化,取樣時(shí)間要求和檢測(cè)間隔時(shí)間,取樣時(shí)間要求血清：清晨（9點(diǎn)前）空腹檢測(cè)間隔時(shí)間再吸收標(biāo)志物ß-CrossLaps ：開始治療前，治療后3或6個(gè)月骨形成標(biāo)志物P1NP：開始治療前，治療后3或6個(gè)月每次采樣都遵循相同要求，更大程度的減少β-CrossLaps的影響,Thank you for your attention,Roche Diagnostics (Shanghai)

21、 Limited Shanghai 200031China,This presentation is our intellectual property. Without our written consent, it shall neither be copied in any manner, nor used for manufacturing, nor communicated to third parties.,COBAS

22、and LIFE NEEDS ANSWERS are trademarks of Roche,,其他骨標(biāo)志物,骨鈣素Osteocalcin 是骨基質(zhì)中最重要的一種特異性的非膠原性蛋白，在骨合成時(shí)，成骨細(xì)胞合成骨鈣素,含量異常多見于骨質(zhì)疏松，是骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物，用于疾病進(jìn)行抗再吸收治療效果的檢測(cè)。PTH 由甲狀旁腺合成并分泌，主要作用是維持鈣磷平衡，促進(jìn)骨吸收。25OH VD3反映體內(nèi)維生素D的貯存情況E2