arv藥物血脂異常的診斷和治療吳昊

1、ARV藥物血脂異常的診斷和治療,吳昊教授首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院,PP--CN-0528,即使是在HIV患者中，傳統(tǒng)的高危因素仍然是導(dǎo)致冠心病和相關(guān)心血管疾病的重要原因,,,*Metabolic syndrome,,,不健康飲食, 不運(yùn)動(dòng),吸煙1分,橙色為可改變的因素綠色為不可改變的因素,SMART 研究堅(jiān)持治療非常重要，不能因噎廢食！,中斷ART治療會(huì)進(jìn)一步提高CVD風(fēng)險(xiǎn),SMART Study Group. N Engl J

2、 Med. 2006;355:2283–2296.,在HIV感染的情況下心肌梗死(MI)的風(fēng)險(xiǎn)上升,Triant VA et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2506?2512,*經(jīng)年齡、性別、種族、高血壓、糖尿病和血脂異常校正。HIV陽(yáng)性隊(duì)列中患者患有高血壓、糖尿病和血脂異常的患者比例顯著高于HIV陰性隊(duì)列,,,,,,,,,,,,,RR 1.75p<0.0001*,0,2,4,6,8,1

3、0,12,HIV,非-HIV,事件/1000人年,n=1,044,589,n=3,851,MI數(shù) 189 26,142,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,18–34,35–44,45–54,55–64,65–74,年齡組（歲）,HIV感染患者患有MI的風(fēng)險(xiǎn)至少為非感染者兩倍,事件/1000人年,,,,Triant J et al.

4、J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:2506-2512.,,基于衛(wèi)生保健系統(tǒng)的回顧性、觀察性研究. N = 3,851 例HIV陽(yáng)性者和1,044,589 例非HIV患者,HIV感染者中的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素,高血壓,糖尿病,血脂異常,診斷（依據(jù)ICD代碼）,HIV陰性,對(duì)于HIV陽(yáng)性者vs HIV陰性者的所有比較，p＜.0001,每100人中的發(fā)生率,HIV陽(yáng)性,瑞士HIV隊(duì)列研究參與者在3個(gè)不同時(shí)期以及2007

5、年瑞士人群的死因,HIV陽(yáng)性患者vs瑞士人群的死亡年份,Weber R, et al. HIV Med. 2013;14:195-207.,,非AIDS事件,瑞士隊(duì)列: 改變了死亡原因模式,AIDS非AIDS惡性腫瘤非AIDS感染肝臟心臟CNS腎臟腸道/胰臟肺自殺物質(zhì)使用事故/他殺其他未知,HIV是心血管疾病(CVD)的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素在HIV感染中已觀察到持續(xù)性炎癥在SMART研究中，炎癥標(biāo)志物IL-6和

6、D-二聚體與全因死亡率強(qiáng)烈相關(guān)在接受ART的患者(VL <400拷貝/ml)中觀察結(jié)果如此*即使對(duì)于成功治療的患者，低水平病毒血癥可能仍然是免疫激活和炎癥的一個(gè)原因,Kuller L et al. PLoS Med 2008;5(10):1496-1508.,* 巢式病例對(duì)照研究. N=5,472 CD4+ >350細(xì)胞/mm3的HIV陽(yáng)性患者,HIV感染者有過(guò)度CVD風(fēng)險(xiǎn),脂肪代謝障礙：不同藥物引起脂肪異常的假設(shè)機(jī)制

7、,NRTIs 線粒體DNA聚合酶-g抑制和線粒體RNA的耗竭PIs（IDV，SQV，RTV，APV）胰島素抵抗細(xì)胞的凋亡減少脂肪細(xì)胞的分化NNRTIs依非韋侖可能抑制體外的脂肪細(xì)胞的脂肪生成相關(guān)途徑,Carr A, et al. AIDS. 2000;14:F25-32; McComsey GA, et al. AIDS. 2005;19:15–23; Domingo P, et al. AIDS. 1999;13:2

8、261–67; Mynarcik D, et al. J AIDS. 2005;38:53–56; Walker UA, et al. J AIDS. 2002;29:117–21; Roche R, et al. AIDS. 2002;16;13–20; Vernochet C, et al. AIDS. 2003;17:2177–80. Domingo P, et al. AIDS. 1999 13(16):2261-7.,ART

9、和血脂異常,,,TDF,D4T>AZT>ABC,RALDTG,ATV/RTV or LPV/rATV/COBIDRV/RTV or DRV/COBIEVG/COBI,EFV,RPVETV,總結(jié)：抗病毒藥物與血脂,1、D’Amico R, et al. 14th ADR, Washington 2012, #P0272、DHHS Guidelines Adults and Adolescents, April

10、5, 2012 http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/AdultandAdolescentGL.pdf,,First-line study: ART可在48周內(nèi)使脂質(zhì)代謝改變: NNRTI 對(duì)照研究,This slide is an illustration only and not meant to be a cross-study comparison.,1. Lennox J, et al.

11、Lancet. 2009;374:796-806. 2. Daar E, et al. Ann Intern Med. 2011;154:445-456..,,,EFV + TDF/FTC,,ATV/RTV + TDF/FTC,P < .001,ACTG 5202[2],,,,,,,,,TC,LDL,HDL,TG,Median Change (mg/dL),0,10,20,30,40,50,60,,,,,,,,,,,,,70,22

12、,10,40,15,12,21,13,24,,,,,,,,,10,8,2,5,14,8,13,29,,EFV + ABC/3TC,,ATV/RTV + ABC/3TC,P < .001,P < .001,P < .001,P < .001,P = .002,,,,,,,,,,21,70,34,13,22,9,-14,184,P < .0001,STARTMRK[1],TC,LDL,HDL,TG,Mean C

13、hange (mg/dL),0,10,20,30,40,50,60,,,,,,,,,,,,,,,,70,,,RAL + TDF/FTC,,EFV + TDF/FTC,P < .0001,P < .0001,P = .0002,北京佑安醫(yī)院抗病毒治療患者血脂數(shù)據(jù)分析,克力芝初治>1年的患者（n=80), 血脂變化但仍在正常范圍內(nèi),P<0.001,P=0.494,SPSS13.0,配對(duì)t檢驗(yàn)注：TG正常值<1

14、.7mmol/L， TC正常值<5.2mmol/L， HDL正常值1.2-1.7mmol/L，LDL正常值2.1-3.1mmol/L,克力芝與依非韋倫初治1年患者血脂情況比較,SPSS13.0,卡方檢驗(yàn)注：TG正常值<1.7mmol/L， TC正常值<5.2mmol/L， HDL正常值1.2-1.7mmol/L，LDL正常值2.1-3.1mmol/L,克力芝二線治療>2年患者血脂變化（207人）,P=0.015

15、,注：TG正常值<1.7mmol/L， TC正常值<5.2mmol/L， HDL正常值1.2-1.7mmol/L，LDL正常值2.1-3.1mmol/L,spss配對(duì)t檢驗(yàn),對(duì)于引起CVD的主要指標(biāo)TC和LDL, 盡管較基線都有升高，但是仍然在正常值范圍內(nèi)?？肆χブ饕餞G升高，但在可控的1-2倍升高范圍內(nèi),血脂升高的治療,Stone NJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63(25, P

16、art B):2889-2934.,ACC/AHA指南2013,心臟-健康生活方式習(xí)慣是預(yù)防ASCVD的基礎(chǔ)(參見(jiàn)2013年AHA/ACC生活方式管理指南),年齡≥21歲且適合他汀類治療,是,臨床ASCVD,是,是,年齡≤75歲高強(qiáng)度他汀類(如果不適合高強(qiáng)度他汀類，則采用中強(qiáng)度他汀類),年齡＞75歲或者如果不適合高強(qiáng)度他汀類，則采用中強(qiáng)度他汀類,否,是,高強(qiáng)度他汀類(如果不適合高強(qiáng)度他汀類，則采用中強(qiáng)度他汀類）,否,糖尿病LDL

17、-c 70-189mg/dL年齡40-75歲,否,是,是,中強(qiáng)度他汀類,估計(jì)10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%高強(qiáng)度他汀類,高強(qiáng)度和中強(qiáng)度他汀類治療的定義,高強(qiáng)度每日劑量使LDL-C降低約≥50%,中強(qiáng)度每日劑量使LDL-C降低約30%-＜50%,定期監(jiān)測(cè)對(duì)生活方式和藥物治療的依從性并評(píng)估血脂和安全性,LDL-C ≥190mg/dL,ASCVD:動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病,Stone NJ, et al. J Am Coll Card

18、iol. 2014;63(25, Part B):2889-2934.,ACC/AHA指南2013,血脂異常的治療著重于4個(gè)他汀類獲益人群 已知ASCVDLDL-C水平 >190 mg/dL糖尿病, 年齡40-75歲, 伴L(zhǎng)DL-C 70-189 mg/dL10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)7.5%他汀類治療應(yīng)該基于ASCVD風(fēng)險(xiǎn)大小和他汀類強(qiáng)度不推薦或反對(duì)LDL-C目標(biāo),膽固醇高就是壞事，膽固醇越低越好。,答：錯(cuò)誤，膽固醇主要

19、分為低密度脂蛋白膽固醇（以下簡(jiǎn)稱LDL)，和高密度脂蛋白膽固醇（以下簡(jiǎn)稱HDL），LDL高于正常是壞事，但HDL高于3.0是大大的好事，它是脂質(zhì)的清道夫。高密度脂蛋白HDL可將血液中的多余的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，處理分解成膽酸鹽，通過(guò)膽道排泄出去，從而形成一條血脂代謝的專門途徑，也稱“逆轉(zhuǎn)運(yùn)途徑”。,LPV/r = 洛匹那韋/利托那韋ATV/r = 阿扎那韋/利托那韋,HIV感染者和血脂異常,2種策略 處理血脂異常,轉(zhuǎn)換策略LP

20、V/r ? ATV/r,加用策略LPV/r + 降脂藥物,,,DHHS. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. April 2015.,*相比于其他RTV增強(qiáng)的PIs，LPV/r和FPV/r方案更常發(fā)生TG和LDL水平升高。將LPV/r轉(zhuǎn)換 為RTV增強(qiáng)和未增強(qiáng)的ATV后，觀察到TG和

21、LDL水平降低。,DHHS指南: ARV轉(zhuǎn)換,將洛匹那韋/r 轉(zhuǎn)換為阿扎那韋/r VS 加用阿托伐他汀組,Data on file: Wangpatharawanit P, et al. presented at IAS 2015. Abstract WEPEB349.,24周時(shí)的血脂平均改變幅度,* p = 0.004** p < 0.001,*,**,他汀類降脂藥物與EFV和LPV/r之間的相互影響,EFV使

22、阿托伐他汀的AUC下降32%到43%，使普伐他汀的血藥濃度下降44%，也肯能會(huì)使辛伐他汀的血藥濃度下降，所以和這些藥物合用時(shí)，需要根據(jù)臨床血脂控制情況調(diào)整他汀類藥物的用量，但不要超過(guò)最大推薦用量。 LPV/r可能會(huì)增加他汀類藥物的血藥濃度，比如或增加阿托伐他汀的AUC488%，因此阿托伐他汀應(yīng)當(dāng)從最小劑量謹(jǐn)慎使用。辛伐他汀則禁止與LPV/r同用。普伐他汀不需要調(diào)整劑量。他汀類降脂藥不能與煙酸類、貝特類降脂藥聯(lián)合使用

23、。,,EACS Guidelines. Version 7.02. June 2014,藥物間相互作用（EACS指南）,EACS Guidelines. Version 7.02. June 2014.,,,,,阿托伐他汀,氟伐他汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,氟伐他汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,氟伐他汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,HIV/AIDS的降脂藥物劑量推薦（EACS指南）,EACS Gu

24、idelines. Version 7.02. June 2014.,他汀類,藥物種類,藥物種類,他汀類,膽固醇攝取下降,膽固醇攝取下降,藥物,藥物,劑量,副作用,胃腸道癥狀、頭痛、失眠、橫紋肌溶解(罕見(jiàn))和中毒性肝炎,胃腸道癥狀,阿托伐他汀,氟伐他汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,依折麥布,依折麥布,辛伐他汀,瑞舒伐他汀,普伐他汀,氟伐他汀,阿托伐他汀,關(guān)于他汀類與ART同時(shí)使用的建議,和PI/r同時(shí)使用,和NNRTI同時(shí)使用,以低

25、劑量開(kāi)始(最大劑量：40mg),考慮較高劑量,考慮較高劑量,考慮較高劑量,考慮較高劑量,考慮較高劑量,考慮較高劑量,以低劑量開(kāi)始,以低劑量開(kāi)始(最大劑量：20mg),禁用,與ART無(wú)已知的藥物相互作用,佑安醫(yī)院臨床案例舉例,患者男，50歲，MSM，無(wú)高血壓、高血糖、吸煙酗酒等高危因素。2012年11月開(kāi)始ART治療，基線CD4細(xì)胞328個(gè)/ul，治療方案TDF+3TC+LPV/r,非諾貝特200mg/d,病例1：部分血脂異?；颊呓抵委?/p>

26、效果分析,患者男，50歲，MSM，無(wú)高血壓、高血糖、吸煙酗酒等高危因素。2012年11月開(kāi)始ART治療，基線CD4細(xì)胞328個(gè)/ul，治療方案TDF+3TC+LPV/r,非諾貝特200mg/d,P8753,患者男，50歲，MSM，無(wú)高血壓、高血糖、吸煙酗酒等高危因素。2012年11月開(kāi)始ART治療，基線CD4細(xì)胞328個(gè)/ul，治療方案TDF+3TC+EFV，治療一年后因頭暈不適更換治療方案為TDF+3TC+LPV/r,更換EFV為L(zhǎng)P

27、V/r,病例2：部分血脂異?；颊呓抵委熜Ч治?非諾貝特200mg/d+普伐他丁10mg/d,患者男，41歲，MSM，無(wú)高血壓、高血糖、吸煙酗酒等高危因素。2012年7月開(kāi)始ART治療，基線CD4細(xì)胞6個(gè)/ul，治療方案TDF+3TC+EFV，治療3年后因腎損傷更換治療方案為EFV+LPV/r（AZT貧血），10個(gè)月后因血脂升高更換治療方案為L(zhǎng)PV/r+3TC,目前病毒載量陰性，CD4128個(gè)/ul,更換治療方案為EFV+LPV/r,

28、非諾貝特200mg,普伐他丁30mg,更換治療方案為3TC+LPV/r,病例3：部分血脂異?；颊呓抵委熜Ч治?,血脂異常的原因,原因,LDL-C升高,甘油三酯升高,飲食,藥物,疾病,代謝障礙和代謝狀態(tài)改變,飽和或反式脂肪、體重增加、神經(jīng)性厭食癥,體重增加、極低脂肪飲食、過(guò)高攝入精制碳水化合物、過(guò)度飲酒,利尿劑、環(huán)孢素、糖皮質(zhì)激素、胺碘酮,,口服雌激素、糖皮質(zhì)激素、膽酸螯合劑、蛋白酶抑制劑、維甲酸、合成類固醇、西羅莫司、雷洛昔芬、他莫