抓住發(fā)展機(jī)遇實(shí)現(xiàn)快速增長-農(nóng)查查-農(nóng)藥肥料種子企業(yè)信息

1、1,新農(nóng)藥創(chuàng)制與開發(fā)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 中化集團(tuán)-沈陽化工研究院有限公司,劉長令,國內(nèi)外新農(nóng)藥的創(chuàng)制動(dòng)態(tài),2,農(nóng)藥在國民經(jīng)濟(jì)中的重要作用 新農(nóng)藥及其研發(fā)程序 國內(nèi)外新農(nóng)藥創(chuàng)制動(dòng)態(tài) 新農(nóng)藥創(chuàng)制方法——中間體衍生化方法 中間體衍生化方法的應(yīng)用成果 成功率高、專利權(quán)、結(jié)構(gòu)新穎、結(jié)構(gòu)全新 總結(jié),主要內(nèi)容,3,農(nóng)藥在國民經(jīng)濟(jì)中的重要作用,農(nóng)業(yè)是國民經(jīng)濟(jì)的支柱產(chǎn)業(yè)，農(nóng)業(yè)的發(fā)展是一個(gè)國家經(jīng)濟(jì)健康發(fā)展的前提。農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中，

2、農(nóng)藥是農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中不可或缺的生產(chǎn)資料 。據(jù)統(tǒng)計(jì)，如果不使用農(nóng)藥，農(nóng)作物會(huì)減產(chǎn)70% ，甚至顆粒無收 。,E.-C. Oerke, H.-W. Dehne, Safeguarding production—losses in major crops and the role of crop protection. Crop Protection 23 (2004) 275–285,4,病蟲草給農(nóng)業(yè)造成的危害,5,農(nóng)藥的作用,,Crop yi

3、eld response to agrochemicals,不施用農(nóng)藥; 施用農(nóng)藥,http://www.ncfap.org/documents/ACS-NO.ppt,6,http://www.bjnews.com.cn/feature/2012/05/19/199867.htmlhttp://news.cntv.cn/china/20120519/101106.shtml,農(nóng)業(yè)部：不用農(nóng)藥肯定出現(xiàn)饑荒,針對農(nóng)產(chǎn)品的農(nóng)藥殘留及安

4、全問題，農(nóng)業(yè)部在其官方網(wǎng)站發(fā)布答問。農(nóng)業(yè)部強(qiáng)調(diào)，我國是一個(gè)人口眾多、耕地緊張的國家，糧食增產(chǎn)和農(nóng)民增收始終是農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的主要目標(biāo)，而使用農(nóng)藥控制病蟲草害從而減少糧食減產(chǎn)是必要的技術(shù)措施。農(nóng)業(yè)部表示，農(nóng)藥對植物來說，猶如醫(yī)藥對人類一樣重要，且必不可少。如果不用農(nóng)藥，我國肯定會(huì)出現(xiàn)饑荒。,7,重要的病蟲草害,病害：水稻稻瘟病、紋枯病、白葉枯病； 小麥條銹病；棉花黃萎病、枯萎??； 玉米大小斑病；柑桔

5、黃龍病(潰瘍病)； 蘋果腐爛??；卵菌綱病害；蟲害、螨類：鱗翅目、同翅目，紅蜘蛛（20代）草害： 水田---稗草，千金子等禾本科雜草 小麥田、玉米田、大豆田、棉花田、蔬菜,8,食品安全 環(huán)境安全 人類安全 持續(xù)發(fā)展,新農(nóng)藥及其研發(fā)程序,綠色農(nóng)藥安全、環(huán)保、高效、經(jīng)濟(jì),9,研發(fā)程序,http://www.agro.basf.com/agr/AP-Internet/en/content/co

6、mpetences/r_and_d_strategy/index?mid=0,10,11,140,000 = 100 X 30 X 46.7,化合物 人 年,新農(nóng)藥的研發(fā) 過程復(fù)雜 且困難重重,12,國外新農(nóng)藥創(chuàng)制動(dòng)態(tài),13,Me too隨機(jī)合成天然產(chǎn)物組合化學(xué)SBD 等,研究方法 決定 專利性質(zhì),14,15

7、,16,17,18,國內(nèi)新農(nóng)藥創(chuàng)制動(dòng)態(tài),19,氟嗎啉 (flumorph),,啶菌惡唑烯肟菌酯烯肟菌胺唑菌酯唑胺菌酯,沈陽化工研究院,20,單嘧磺隆,單嘧磺酯,,雙甲胺草磷,南開大學(xué),國家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)二等獎(jiǎng),21,,苯噠嗪丙酯,丁吡嗎啉,中國農(nóng)大,22,上海有機(jī)所、浙江院,,丙酯草醚,異丙酯草醚,苯醚菌酯,23,湖南化工研究院,,硫肟醚,甲硫嘧磺隆,24,江蘇農(nóng)藥研究所,,呋喃蟲酰肼,氰烯菌酯,已知化合物,25,,硝蟲硫磷,四川

8、化工研究院,26,,氯酰草膦,華中師大,27,貴州大學(xué),,毒氟磷,28,華東理工大學(xué),,哌蟲啶,環(huán)氧蟲啶,29,大連瑞澤,,丁烯氟蟲腈,,30,江蘇揚(yáng)農(nóng),四氟醚菊酯,氯氟醚菊酯,已知化合物 ？,31,2011年世界前6位農(nóng)藥公司的銷售額（百萬美元）,32,中國前10位農(nóng)藥公司的銷售額,157億元折合24億美元,33,中國農(nóng)藥企業(yè)在世界所處的地位： “中國農(nóng)藥企業(yè)做得再好，目前也不過是給外國公司打工”

9、要想在未來激烈的國際競爭中占有一席之地， 一定要走創(chuàng)新之路。,34,——適宜的農(nóng)藥創(chuàng)新研究方法,“中間體衍生化方法”,35,通過多年的研究實(shí)踐，并在總結(jié)他人研究成果的基礎(chǔ)上提出了一種新農(nóng)藥創(chuàng)新研究方法即“中間體衍生化方法”。該方法的實(shí)質(zhì)就是利用有機(jī)中間體可進(jìn)行多種有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的特性，從化學(xué)的角度出發(fā)，把新藥先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)的復(fù)雜過程簡單化。任何一個(gè)產(chǎn)品，都是由兩個(gè)或

10、多個(gè)中間體或原料經(jīng)過化學(xué)反應(yīng)得到。,新的綠色農(nóng)藥創(chuàng)制方法——中間體衍生化方法,36,該方法雛形—最早的發(fā)表在《化工科技動(dòng)態(tài)》，1997年—《新農(nóng)藥研究與開發(fā)文集》--淺談農(nóng)藥中間體的共用性。該方法我曾在973會(huì)議、新農(nóng)藥創(chuàng)制會(huì)議中多次講過。也曾于2010年2月在美國道化學(xué)、2010年7月在墨爾本IUPAC國際農(nóng)藥會(huì)議上、2011年3月洛杉磯241屆ACS會(huì)議上做過介紹。2011年8月242屆ACS會(huì)議上，George P Lahm

11、做了類似中間體衍生化的報(bào)告：the application of synthetic organic chemistry and evolving synthetic methods have played a large role in the discovery process 。,中間體衍生化方法,37,國際會(huì)議報(bào)告,‘Discovery of new strobilurin acaricidal compounds’ at I

12、UPAC international pesticide conference in Melbourne in 2010 invited speaker邀請報(bào)告‘Novel substituted diphenylamine fungicide’ at the 241st American Chemical Society Annual Meeting held in Los Angeles of US

13、A in 2011http://www.softconference.com/ACSchem/sessionDetail.asp?SID=249218,38,2010年受邀在墨爾本召開的IUPAC國際農(nóng)藥會(huì)議上作大會(huì)報(bào)告,Discovery of New Strobilurin Acaricidal Compounds,39,2011年美國洛杉磯第241屆美國化學(xué)會(huì)年會(huì) 報(bào)告,Novel Substituted Diphenyl

14、amine Fungicide,40,SCI Papers – 中間體衍生化,Design, synthesis and biological activities of new strobilurin derivatives containing substituted pyrazoles， Pest Management Science. 2010Synthesis and Biological A

15、ctivity of New (E)-α-(Methoxyimino)benzeneacetate Derivatives Containing Substituted Pyrazole Ring， Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2010Design, synthesis and acaricidal activity of novel strobilurin

16、derivatives containing pyrimidine moieties，Pest Management Science. 2010Design, synthesis and structure-activity relationship of novel coumarin derivatives, Pest Management Science. 2011The discovery of SY

17、P-10913 and SYP-1277: novel strobilurin acaricides, Pest Management Science. 2011,41,中間體衍生化方法內(nèi)涵有三： 直接合成法，替換法，衍生法,中間體衍生化方法,42,1）直接合成法：利用中間體進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，設(shè)計(jì)合成新化合物，然后篩選，發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，再經(jīng)優(yōu)化發(fā)現(xiàn)新農(nóng)藥品種；屬于隨機(jī)篩選，可以研制出結(jié)構(gòu)全新的化合物，需要長期的積

18、累與努力。 Examples----除草劑吡氟酰草胺、氯磺隆,中間體衍生化方法,me first,43,Example--- Herbicide diflufenican,,Michael C. Cramp. Pesticide Science (1987), 18(1),15-28,44,,Example--- Herbicide 氯磺隆,45,2）替換法：利用簡單的原料，通過化學(xué)反應(yīng)合成新的中間體，利用該中間體替換已知農(nóng)藥或

19、醫(yī)藥品種化學(xué)結(jié)構(gòu)中的一部分，得到新的化合物，經(jīng)篩選，發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物，尤其是發(fā)現(xiàn)專利保護(hù)范圍外的新先導(dǎo)化合物，再經(jīng)優(yōu)化、快速發(fā)現(xiàn)新農(nóng)藥品種。 Me better, Me first,中間體衍生化方法,46,2,3-dichloro-5-trifluoromethylpyridine,,47,,Other examples---- the discovery of fungicides,48,3）衍生法：利用已知的具有活性的

20、化合物或農(nóng)藥品種作為中間體，進(jìn)行進(jìn)一步的化學(xué)反應(yīng)，設(shè)計(jì)合成新化合物，經(jīng)篩選、優(yōu)化研究發(fā)現(xiàn)新農(nóng)藥品種。利用此方法，不僅可以研制出結(jié)構(gòu)相似的產(chǎn)品，也可以研制出性能不同、結(jié)構(gòu)新穎的新產(chǎn)品。,Example ---除草劑氟磺胺草醚（三氟羧草醚的衍生物）殺菌劑稻瘟酰胺（來自除草劑）殺蟲劑環(huán)氧蟲啶 （來自已知?dú)⑾x化合物）,中間體衍生化方法,Me better, Me first,49,,,,已知物,新產(chǎn)品,環(huán)氧蟲啶,50,2000年版，Pes

21、ticide Manual 農(nóng)藥品種研制方法統(tǒng)計(jì),2000年版的農(nóng)藥品種手冊 (Tomlin，Pesticide Manual ) 中記載的農(nóng)藥品種大多都是經(jīng)隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)的。,WALTER M W. Structure-based design of agrochemicals. Nat Prod Rep, 2002, 19: 278-291,51,第15版，Pesticide Manual 農(nóng)藥品種研制方法統(tǒng)計(jì),天

22、然產(chǎn)物78個(gè)；無機(jī)物及其他52個(gè)；生物農(nóng)藥（微生物或者病毒）54個(gè)。替換法424個(gè)，直接合成法260個(gè)，衍生法40個(gè)。 中間體衍生化方法研制的品種共有724個(gè)—占80%；其他：生物農(nóng)藥、天然產(chǎn)物、無機(jī)物及其他 占20%908 = 425 + 260 + 39 + 78 + 52 + 54,52,中間體衍生化方法應(yīng)用的部分成果,成功率高、專利權(quán)、安全高效結(jié)構(gòu)新穎——結(jié)構(gòu)全新,53,中間體衍生化方法的應(yīng)用成效顯著,成功率高

23、 1994年：氟嗎啉； 2003年：丁香菌酯、唑菌酯； 2004-至今：唑胺菌酯，嘧螨胺，雙苯菌胺， SYP-1545、4380、9069、2260等等,百十個(gè) 到 數(shù)百個(gè)化合物 —— 一個(gè)商品化品種,創(chuàng)新方法決定效率，決定發(fā)明專利性質(zhì),方法、量變 —— 質(zhì)變,54,,55,殺菌劑——丁香菌酯的性能,Field trial results of 20% coumoxystrobin SC on re

24、currence rate of scar of AVC in LiaoNing,apple valsa canker,56,殺菌劑——唑菌酯的性能,,Field trial results of pyraoxystrobin against CDM and RB,57,殺菌劑——唑胺菌酯的性能,,The test results of curative activity of pyrametostrobin against WPM

25、(4d),58,殺螨劑嘧螨胺的性能,,Field trial results against citrus red mite in Guilin,防治螨卵、若螨 和成螨；兼具速效和持效！,59,嘧螨胺的毒性,60,,三酰胺類殺菌劑——SYP-1545 ---結(jié)構(gòu)全新酰胺類殺菌劑——SYP-9024、0868 ---結(jié)構(gòu)新穎二苯胺殺菌劑——SYP-4288、9572 ---結(jié)構(gòu)新穎嘧啶胺類殺菌劑——SYP-3503 ---結(jié)構(gòu)新

26、穎抗腫瘤化合物——SYP-4576、8412 ---結(jié)構(gòu)全新,中間體衍生化方法應(yīng)用——其他處于產(chǎn)業(yè)化開發(fā)不同階段的高活性化合物,殺菌與抗腫瘤化合物,61,霜霉病、銹病、稻瘟病、紋枯?。恍←溔g病,,SYP-1545,62,SYP-1545的毒性,63,酰胺類殺菌劑SYP-0868的活性,防治黃瓜霜霉病田間藥效試驗(yàn)結(jié)果（保護(hù)地，2012.6）,64,不僅具有很好的殺菌活性，同時(shí)具有很好的廣譜的抗腫瘤活性—肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌

27、、白血病等。 SYP-4576：LD50 遠(yuǎn)大于5000mg/kg （最小致死劑量大于5000mg/kg ，在此劑量下沒有一只小白鼠死亡）,中間體衍生化方法 — 衍生法 結(jié)構(gòu)非常新穎,SYP-4576、8412,65,,二氯丙烯醚類殺蟲劑 ——SYP-1161、4380二苯胺類殺螨劑——SYP-22549嘧啶胺類殺菌、殺蟲、殺螨化合物——9069、2454、2260、2917 等。,中間體衍生化方法應(yīng)用——其他處于產(chǎn)業(yè)化開

28、發(fā)不同階段的高活性化合物,殺蟲、殺螨化合物,66,SYP-9069對黃瓜霜霉病田間試驗(yàn)結(jié)果（蘇家屯. 2012）,67,嘧啶胺類殺菌殺蟲劑SYP-9069的活性,殺蚜蟲田間試驗(yàn)結(jié)果 （武漢 2012）,68,將吡唑等中間體引入到二氯丙烯醚類殺蟲劑結(jié)構(gòu)中，發(fā)現(xiàn)了具有很好殺蟲活性的化合物SYP-4380等。,殺蟲化合物SYP-4380等的研制,,pyridalyl,69,二氯丙烯醚類殺蟲劑——SYP-4380的活性,SYP-4380 防治甘

29、藍(lán)小菜蛾田間藥效試驗(yàn)結(jié)果 吉林長春,70,二氯丙烯醚類殺蟲劑——SYP-14380的活性,SYP-4380 防治甘藍(lán)甜菜夜蛾田間藥效試驗(yàn)結(jié)果 湖北武漢,71,,磺酰胺類 除草劑 SYP-7408三酮類 除草劑 SYP-2194,中間體衍生化方法應(yīng)用——其他處于產(chǎn)業(yè)化開發(fā)不同階段的高活性化合物,除 草 劑,中間體衍生化方法 — 替換法,72,Patents,73,Patents,,74,Patents,,75,P

30、atents,,,76,Patents,,77,中間體衍生化方法的應(yīng)用--總結(jié),中間體衍生化方法從化學(xué)的角度出發(fā)，把新藥研制的復(fù)雜過程簡單化，不僅應(yīng)用效果顯著， 更重要的是研制出專利范圍外的化合物，甚至結(jié)構(gòu)全新的化合物。,78,沈陽化工研究院 農(nóng)藥專業(yè),沈陽化工研究院農(nóng)藥專業(yè)經(jīng)歷了60多年的發(fā)展，現(xiàn)已成為國內(nèi)外農(nóng)藥界頗具影響力的科研單位，是國內(nèi)唯一一家從新化合物設(shè)計(jì)、合成、生產(chǎn)工藝研究、農(nóng)藥劑型研究、生物活性測定到安全評價(jià)等配套完整的

31、新農(nóng)藥研究開發(fā)單位，也是目前國內(nèi)規(guī)模最大的農(nóng)藥專業(yè)研究機(jī)構(gòu)。,是農(nóng)藥國家工程研究中心的依托單位，是國家農(nóng)藥質(zhì)量檢測中心、國家新藥安全評價(jià)中心、全國農(nóng)藥信息中心及全國農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)化歸口單位，也是中國化工學(xué)會(huì)農(nóng)藥專業(yè)委員會(huì)掛靠單位，擁有科技部批準(zhǔn)的新農(nóng)藥創(chuàng)制與開發(fā)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。 OECD-荷蘭政府認(rèn)可的GLP實(shí)驗(yàn)室。,79,1、《新農(nóng)藥創(chuàng)制及合成》主要內(nèi)容： 新農(nóng)藥的創(chuàng)制途徑與方法 20世紀(jì)80年代后開發(fā)的農(nóng)藥品種的創(chuàng)制與