細胞叛逆者-科學網(wǎng)—博客

1、預防癌癥，早早做起,一篇癌癥科普PPT，有一些專有詞匯，但只有很少幾個陌生詞，請靜下心閱讀,2007年中國衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展情況統(tǒng)計公報：2006年城市居民死亡率前五位依次為惡性腫瘤、腦血管病、心臟病、呼吸系病、損傷和中毒，農(nóng)村居民依次為惡性腫瘤、腦血管病、呼吸系病、心臟病、損傷和中毒,細胞叛逆者,牛廣鋒 制作,現(xiàn) 狀,目前中國內(nèi)地每死亡五人中即有一個是癌癥；而在六十五歲人口以下人口中，每死亡四人中即有一個人是癌癥癌癥死亡約占中國

2、城鄉(xiāng)居民總死亡構(gòu)成的四分之一，內(nèi)地癌癥死亡率二十年上升了百分之二十九,現(xiàn) 狀,人類在癌癥面前不堪一擊在今天的美國，約有40％的人在一生中的某個時候會患上癌癥，其中一半可以治愈，另一半則終將不治身亡。在20世紀90年代中期，僅在美國一地，每年就有50萬條性命喪于癌癥之手。從某種意義上說，這個數(shù)字高得駭人。死因第一位為惡性腫瘤(城市地區(qū)居民)據(jù)我國2000年衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展情況統(tǒng)計。其次為腦血管病、心臟病。 三分之一的癌癥死因可歸咎于

3、煙草制品尤其是香煙的消費。十分之一的死因是結(jié)腸直腸癌，主要由不良膳食結(jié)構(gòu)尤其是大量攝入肉類和動物脂肪引起。,目錄,癌癥的認識過程和宏觀推演害群之馬：基因、細胞及癌的性質(zhì) 癌癥起源的線索：外部世界如何影響細胞內(nèi)部 蛛絲馬跡：搜尋原癌基因 一失足成千古恨：人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)癌基因 章回體小說：腫瘤的多步發(fā)育 火上澆油：非誘變因素的致癌物 剎車勢：發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因 結(jié)腸——癌癥發(fā)育的一個研究對象 基于基因和蛋白質(zhì)的研究做微觀

4、分析遺傳文本的衛(wèi)士： DNA修復及其故障 細胞中的信號蛋白質(zhì)：生長控制設施 大廈將傾：顛覆正常生長控制 永生：死生有命，脫逃有術(shù) 助人自殺：凋亡和死亡程序 沒有指針的鐘：細胞周期鐘 前路多艱：腫瘤的發(fā)育 否極泰來：運用癌癥起源的知識，發(fā)展新療法,害群之馬：基因、細胞及癌的性質(zhì),從表面上看幾乎肆虐橫行在人體的每一個部位，迅速出現(xiàn)一大批集體倒戈的細胞生命之花迅速凋謝腫瘤與普通疾病不同，它們并非外敵，而是來自內(nèi)部腫瘤

5、是自身細胞的背叛，害群之馬所有腫瘤細胞擁有同一個祖先,腫瘤來自內(nèi)部的敵人,害群之馬：基因、細胞及癌的性質(zhì)—— 論述的焦點,人類對腫瘤的基本認識經(jīng)歷了漫長歷史透過認識歷程，增加了我們對腫瘤的基本認識腫瘤與普通細胞最大的不同它不停止生長和分裂腫瘤為什么能夠快快裂變，無限擴？腫瘤如何實現(xiàn)這一步？內(nèi)部機制是關注的焦點,害群之馬：基因、細胞及癌的性質(zhì),人體自身的活動機制由下自上的自組織人體是一個受精卵發(fā)育而成經(jīng)過差別化過程

6、肌肉、皮膚、胃、腦神經(jīng)等等。細胞攜帶有整個藍圖含有的信息量大大超出了它可能利用的數(shù)量所有細胞具有完全相同的藍圖 DNA——受精卵 堿基序列 它們的外表、行為大不相同,基本知識,外部世界如何影響細胞內(nèi)部,癌癥的發(fā)生與患者的特殊經(jīng)歷或者生活方式有關。 倫敦醫(yī)生珀西瓦爾·波特在1775年描述了早年曾干過掃煙囪活計的男人易患上陰囊癌德國東部的瀝青鈾礦上，礦工們患肺癌死亡，而該病在大量社會人口中都極為少見 20世紀初

7、，那些與新發(fā)現(xiàn)的X線打交道的人被發(fā)現(xiàn)易患皮膚癌和白血病 影響人體的外部因素生活方式、飲食習慣或者環(huán)境——在癌癥的發(fā)病中扮演著重要角色。20世紀的第一個10年，日本首次人工誘導腫瘤獲得成功。山際克三郎在兔子的耳朵上反復涂抹煤焦油。好多個月后，兔耳上生了皮膚癌,第一次人工誘導出腫瘤,外部世界如何影響細胞內(nèi)部,可是，對于這些或者其他化學物質(zhì)是如何誘發(fā)癌癥這個根本問題，進展收效甚微。 致癌物質(zhì)（即引起癌癥的因素）是誘變因素（引起突變的因

8、素） 證實誘變因素是致癌物質(zhì)20世紀30年代，人們已經(jīng)知道很多化學物質(zhì)應用于實驗動物身上，有致癌作用不同的化學物對實驗動物產(chǎn)生的致癌作用有很大差異 致癌作用最強的化學物之一是黃曲霉毒素。它是花生和谷物因貯存不當發(fā)霉后產(chǎn)生的許多致癌物經(jīng)由損壞DNA這一途徑， 能夠制造出突變基因很多致癌物質(zhì)直接作用于DNA分子，尤其是雙螺旋兩條鏈中的堿基。通過改變堿基結(jié)構(gòu)，它們直接影響DNA的信息內(nèi)容，這恰好就是誘變因素的意圖下一個問題？如果

9、說致癌物是通過改變基因來引發(fā)癌癥，那么，癌細胞必定攜有突變基因。,尋找這些突變基因,蛛絲馬跡：搜尋原癌基因,兩派之爭——內(nèi)生和傳染癌癥系由化學和物理因素損害人體組織內(nèi)部的細胞基因引起的。 傳染因素才是致癌根源，癌癥是一種傳染病，經(jīng)由病毒傳播。腫瘤病毒顆粒接管細胞，開始篡改宿主的生長控制機制，驅(qū)使細胞以及后代細胞不懈擴張。盡管病毒顆粒要比受感染的細胞小好幾千倍，它卻能篡奪細胞的控制權(quán)，操縱細胞的行為。一個傳染性的腫瘤病毒顆粒，通過驅(qū)

10、使細胞無窮生長、分裂，使得細胞增生形成腫瘤。,病毒的確誘發(fā)某些癌癥，這是后話,蛛絲馬跡：搜尋原癌基因,派別之爭雙方都承認，在細胞內(nèi)部運作著一個基因小群體，它們使得細胞及其后代失控生長 一種調(diào)和的設想癌基因?qū)τ诎┌Y的發(fā)生的確至關重要，但引起癌癥的癌基因或許并非由侵入細胞的病毒帶來，損害正常細胞基因的化學致癌物可能起了作用，一旦發(fā)生基因突變，細胞基因就變成了強有力的癌基因，就像傳染性腫瘤病毒帶入細胞的癌基因那樣行事。研究人員找到了

11、細胞癌基因。這類基因的發(fā)現(xiàn)在癌癥研究領域引發(fā)了一場聲勢浩大的革命，而且一直持續(xù)到現(xiàn)在。,蛛絲馬跡：搜尋原癌基因,謎底來自勞斯肉瘤病毒，它常被稱作RSV 1966年，已屆耄年的勞斯，因為他在半個多世紀前的研究工作，獲得了諾貝爾醫(yī)學和生理學獎。癌基因——src 當src通過一個傳染性的RSV顆粒進入細胞后，驅(qū)使細胞以及后代細胞不息不懈地生長研究者發(fā)現(xiàn)，所有鳥類的基因組中都至少有一個正常的src基因。 在包括人類的所有脊椎動物的基因

12、組內(nèi)，也發(fā)現(xiàn)了src基因。 以后幾年間，在包括果蠅在內(nèi)的遠緣動物身上，又發(fā)現(xiàn)了正常src 基因的一個變體。 src無處不在 正常情況下，它在所有動物的細胞內(nèi)，起著某種特殊功能的模板作用。 它擁有在適當環(huán)境下?lián)u身一變?yōu)榘┗虻臐摿Α?基因組中都至少隱藏著一個潛在的致癌因子。 似乎每一個細胞在其正常基因組內(nèi)，都埋藏著邪惡的根芽——一個原本用于正常生息的基因。,想起辯證法,一失足成千古恨：人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)癌基因,驚人的相似在198

13、2年，使用基因克隆新技術(shù)，人們已經(jīng)能夠分離某些人類腫瘤癌基因。研究者把從膀胱癌中分離出的一個癌基因同逆轉(zhuǎn)錄酶病毒研究人員早先克隆的一大批原癌基因相比較。比較之下，反映出驚人的聯(lián)系：人類膀胱癌基因?qū)嶋H上和逆轉(zhuǎn)錄酶病毒研究人員發(fā)現(xiàn)的ras癌基因分毫不差。結(jié)論：所有脊椎動物的細胞似乎都攜帶著一套共同的原癌基因。這些基因可以被逆轉(zhuǎn)錄酶病毒或者非病毒誘變因子變成有效的致癌基因。 “dear”（親愛的）一詞被意外誤印為“dead”（致命的，死亡

14、的），書中的一整個章節(jié)將完全改變意義。 每個原癌基因都是遵照自己獨特的突變機制變成癌基因的。,腫瘤的多步發(fā)育,腫瘤起源的故事很容易想得簡單一個化學誘變因子侵入細胞，襲擊某個關鍵的原癌基因，把它變成一個癌基因細胞響應癌基因的指示，開始了肆無忌憚的擴張之旅最初發(fā)生突變的那個細胞的所有后裔都擁有了癌基因的副本，在癌基因的驅(qū)動下開始不眠不休的生長、裂變進程冬去春來，年復一年，終于，幾十億個細胞聚集在一起形成了致命的腫瘤。,太理想了,腫

15、瘤的多步發(fā)育,事實上，癌癥是一連串事件的結(jié)果 70歲組人群結(jié)腸癌的發(fā)病率千倍于10歲組。其他大多數(shù)成年人癌癥的發(fā)病率也隨年齡增長急聚上升 大多數(shù)癌癥的形成似乎需要四到六個這種前因事件。單個事件發(fā)生的概率本身已很低，似乎需要很多年時間。只有當過程中的所有步驟都已經(jīng)完成，才會累積成醫(yī)學上可察知的癌變。癌癥形成的理論可以重新表述為：導致人類腫瘤的稀有事件序列，由一系列的突變組成，它們漸進改變一個細胞的遺傳面貌，將它一步步地推向失控生

16、長。,,,,,,,,火上澆油：非誘變因素的致癌物,腫瘤發(fā)育和物種進化表現(xiàn)出驚人的相似。在人類組織內(nèi)部，似乎也凸顯出這么一個類似進程。此刻，競爭的生物形式是個體細胞。一次突變襲擊一個生長控制基因，將它變成一個對癌細胞的進化有益的變體，這種概率實在太小——在100萬次細胞分裂中不到1次。 而且，形成腫瘤需要的突變數(shù)似乎很多——6個甚至更多。 在每一個關鍵性突變之后，新突變的那個細胞的后代必須繁殖到百萬數(shù)之巨甚至更多細胞群的這一

17、段繁殖過程也許要歷時幾年到10年，這就說明了為什么在腫瘤形成過程中各步驟之間存在很長的間歇。,今天的癌癥是幾十年間的錯誤防癌要早早做起,火上澆油：非誘變因素的致癌物,有效因子——化學和物理誘變劑——隨機襲擊細胞基因組 在非煙民身上要幾百年時間才能完成的肺癌或膀胱癌的發(fā)育過程，在癮君子身上只需短短幾十年。 人體細胞自身分裂反復接觸高濃度的酒精會殺滅大多數(shù)口腔和咽喉內(nèi)壁細胞。組織內(nèi)部毗鄰這些已故細胞的幸存者得到指令，進行生長和分

18、裂來填補空缺。 生長和分裂的周而復始，使這些細胞的DNA產(chǎn)生突變。 雌激素——乳腺癌的根源，歸咎到上皮細胞在雌激素驅(qū)動下的階段性反復增殖。 結(jié)論：誘變因子的確有致癌作用，但是其他因素通過促進細胞增殖也有致癌作用。,剎車勢：發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因,癌癥的發(fā)育是連續(xù)激活一組癌基因的想法并不成立 有些腫瘤擁有CC癌基因，另一些是myc或erb，但同時具備兩個癌基因的，極為罕見 唯一假設：癌細胞真的擁有六個甚至更多的突變基因，但大部分和癌

19、基因沒有瓜葛。存在的這些基因在人類腫瘤的形成中發(fā)揮著同樣舉足輕重的作用 把癌基因當作致癌基因的全部，犯了方向性錯誤 到20世紀80年代中期，在人類腫瘤DNA中找到了和癌基因迥異的突變基因新來者被稱作“腫瘤抑制基因”正常細胞的基因似乎在使細胞放慢生長的腳步。事實上，它們就好比剎車，使細胞能夠抵御瘋長的傾向,剎車勢：發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因,原癌基因宛如汽車的油門踏板，它的突變癌基因形式好比將油門一踩到底，相反，腫瘤抑制基因的功能就像剎車

20、。當正常細胞發(fā)育成癌細胞時，它們可能拋棄或者失活腫瘤抑制基因，導致剎車機制的缺陷。腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)確實開啟了癌癥研究的另一扇大門——癌癥的遺傳性。 雙保險 幾乎所有的人體細胞都擁有兩份基因副本，它們分別來自父母雙方的基因。兩份基因副本給細胞提供了雙保險。萬一細胞意外失去了一個腫瘤抑制基因，另一份副本中的腫瘤抑制基因可以是絕好的替補隊員。不過由于復雜的遺傳機制，每代細胞同時丟失兩份基因副本的概率大約為十億分之一,剎車勢：發(fā)

21、現(xiàn)腫瘤抑制基因,散發(fā)性視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤家族性病例，因其特殊，成為研究對像 克努森認為一個視網(wǎng)膜細胞必須經(jīng)過兩次基因突變才能發(fā)展為視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤兩個靶基因是坐落在人體第13對染色體上的一個基因的兩份副本，它們因為與視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤的相關性而被稱作Rb基因。每次突變敲掉其中的一份Rb基因副本。當只有一份基因副本失活時，該視網(wǎng)膜細胞仍可憑借幸免于難的另一份基因繼續(xù)完全正常地生長。然而如果喪失了兩份Rb基因，控制細胞繁殖的機制就會被破壞

22、殆盡——細胞失去了它的剎車。 同化對方在消除第二份腫瘤抑制基因時，腫瘤細胞通常走了一條捷徑。由于人類染色體對中的兩個伙伴（例如第13對染色體中，每一個都有一份Rb基因副本）總是肩并肩站在平行隊列之中， 彼此打量、比較各自的DNA序列，然后交換遺傳信息。一個常見后果是，一個染色體中的某個基因序列替代了對方的對應序列。,剎車勢：發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因,“喪失雜合性”，1000之一的機會細胞內(nèi)部遺傳多樣性的喪失常被稱作“喪失雜合性”?；虻?/p>

23、兩份副本以同一面目示人——它們同化了。 1000次細胞分裂中就有1次會發(fā)生這個或那個基因同化的情況。 基因克隆者們發(fā)動的大搜捕已經(jīng)網(wǎng)羅到了一打以上的腫瘤抑制基因。幾乎所有的結(jié)腸癌在其發(fā)育過程中， A戶基因附近的染色體區(qū)域都被同化了。神經(jīng)纖維瘤的誕生過程中，NF－l基因臨近區(qū)域喪失了多樣性。某些兒童腎癌中WT－l附近的染色體區(qū)域可見同樣命運， 而成年人患此病癥時則有VHL區(qū)域同化。多種腫瘤發(fā)育中可見p16基因喪失雜合性。艱難地尋找“

24、喪失雜合性”提供了腫瘤抑制基因標識首先尋找腫瘤細胞的喪失雜合性區(qū)域（染色體中）狩獵隊還要梳理幾百萬個DNA堿基才能找出一個目標腫瘤抑制基因,結(jié)腸：癌癥發(fā)育的一個研究對象,人類的腸道是孽生癌癥的沃土病例多在美國，其他許多器官腫瘤的發(fā)病率每年只有幾百或幾千例。而結(jié)腸癌的病例卻非常豐富——每年的新增病例超過10萬人。 細胞更新快構(gòu)成正常結(jié)腸上皮的細胞——即大腸壁的細胞層——更替通常很快。上皮細胞形成、成熟、然后脫落在結(jié)腸腔內(nèi)，這一

25、典型過程從頭到尾只有兩三天時間。腸道內(nèi)壁不斷地從火線上撤下短期工作的細胞，換上新隊員。這樣可以避免有缺陷的受損細胞積累過多，其中包括了生長控制基因已經(jīng)發(fā)生突變的細胞。 結(jié)腸癌的發(fā)育經(jīng)過一系列步驟正常細胞和組織經(jīng)過漸進的畸變，由完全正常開始，以高度癌變終結(jié)。,結(jié)腸：癌癥發(fā)育的一個研究對象,息肉第5對染色體上的兩份MC腫瘤抑制基因副本在息肉尚屬早期、輕微異常生長階段時，已經(jīng)在細胞中發(fā)生了突變。隨著息肉不斷增生，細胞DNA中又出現(xiàn)了另外

26、一個突變基因——ras癌基因。息肉再進一步，喪失一種沃金斯坦稱作DCC的腫瘤抑制基因之后，細胞就站在了懸崖邊上。最終，結(jié)腸癌細胞在這三種基因突變形式之外，還擁有第53腫瘤抑制基因的變體。 結(jié)果證明癌癥的發(fā)育是一個多步的復雜進程。它強化了腫瘤發(fā)育采取達爾文式進程的觀點，即突變體不斷經(jīng)受選擇，循環(huán)往復，形成腫瘤。 癌基因高度活化的同時，腫瘤抑制基因失活。拿汽車來打個比方：癌細胞的生長得益于將油門一踩到底，同時剎車還失靈了。發(fā)現(xiàn)

27、了腫瘤抑制基因多種多樣導致形成乳腺癌和結(jié)腸癌的癌基因和腫瘤抑制基因存在很大不同。,遺傳文本的衛(wèi)士：DNA修復及其故障,DNA質(zhì)檢員某些基因扮演的重要角色，在其正常階段，并非主管細胞繁殖，而是質(zhì)檢它們或直接或間接地保證細胞DNA的統(tǒng)一性 如果它們未能克盡職守，將導致細胞基因組中累積大量的突變基因，尤其包括前面所講的生長控制基因 當車壞了，我們?nèi)バ蘩恚划擠NA壞了，也需要修補。,遺傳文本的衛(wèi)士：DNA修復及其故障,DNA很容易被引

28、誘，出錯絕大多數(shù)飲食中的誘變因子屬于食物中的天然成分，而非人為的污染。埃姆斯（Ames）記載了從煮過的咖啡到芹菜莖以及豆芽等幾十種天然食品，它們都富含強力的天然誘變物質(zhì)。 細胞每日正常能量代謝釋放出幾百萬活性分子副產(chǎn)品。其中許多是氧化劑和“自由基”，自由基中包含著高活性的不成對電子。與外部誘變因素一樣， 這些內(nèi)部的分子也能以化學方法改變細胞及DNA中的分子結(jié)構(gòu)。DNA的信息內(nèi)容再次受到篡改的威脅。相反的力量保護分子中有維生素

29、C這樣的天然抗氧化劑。 有些人體內(nèi)的解毒酶維持在很高水平,遺傳文本的衛(wèi)士：DNA修復及其故障,DNA復制——千分之一的錯誤在DNA聚合酶——為DNA復制服務的酶——復制出一段DNA后，由于聚合酶的操作失誤，此刻DNA新鏈中每1000個堿基就有1個是錯誤的。 編輯機制細胞內(nèi)部有一套復制編輯機制，用它在DNA中查找復制錯的堿基并將它們逐出雙螺旋體。“DNA修復”細胞內(nèi)還有一套類似的機制， 專門負責查找并切除遭化學誘變劑攻擊及篡改

30、的DNA堿基。這些復原遺傳文本的過程稱作“DNA修復”。高空走鋼絲基因組的穩(wěn)定好比一場戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢的高空走鋼絲表演，是高度警惕的修復機制和遺傳混亂永無休止的持久戰(zhàn)。,遺傳文本的衛(wèi)士：DNA修復及其故障,突變的累積至少受到三方面因素的影響：外來的或內(nèi)部誘變物對DNA的損害，有一部分酶負責中和外來誘變劑，如吸煙導入人體的物質(zhì)。 DNA復制中的錯誤，彌補誘變物質(zhì)或復制錯誤帶來的破壞的DNA修復機制自身存在的缺陷 幾種家族性癌癥是由D

31、NA修復的遺傳缺陷引起的。在各種DNA修復酶中， 有一些專司識別紫外線（UV）造成的損害。太陽或者褐膚燈產(chǎn)生的紫外線是一種短波輻射，它襲擊DNA分子，使DNA鏈上的相鄰堿基融合成怪異的雙堿基復合體，給皮膚細胞造成明顯損害。 我們還沒有搞清DNA修復機制的全部的復雜原理。,細胞中的信號蛋白質(zhì)：生長控制設施,基因是純粹的信息，只不過是精確的抽象概念。 構(gòu)成基因的DNA堿基序列對揭示基因的運作幾無用處,要理解基因的工作情況，必須深入了

32、解基因蛋白質(zhì)的功能。 最根本的問題——正常細胞是如何確知其生長和抑制生長的時機呢？基因不能告訴細胞自己委身何處、怎么會到達這個地方的、身體是否要求它生長基因只能告訴細胞如何回應外部信號，即來自體內(nèi)遠近其他不同細胞的信號 人體內(nèi)的每個細胞都仰仗它所在的細胞群落告訴它所處的方位、到達的路徑及行事方式正常組織是由幾百萬個細胞組成的系統(tǒng)，它們組成穩(wěn)定的社會，互相傳遞信息表明自己的需要 癌細胞是一個叛逆者。,細胞中的信號蛋白質(zhì)：生長控

33、制設施,一種可溶性蛋白質(zhì)分子傳遞生長信息被稱為生長因子細胞釋放出一個生長因子，其在胞際間隙移動，最終影響到它的目標——另一個細胞。這個靶細胞的回應是啟動生長和分裂程序。通常生長因子分子只作距離很短的位移。細胞釋放出的生長因子影響的是近鄰細胞。 生長因子的合成和釋放受到嚴密監(jiān)控。 當組織供氧不足時，也會有生長因子釋放。 當某個組織受損時，凝血塊會止住出血。 ，血小板釋放出幾種生長因子——最主要的是血小板衍生生長因子（PDGF

34、）——刺激鄰近的結(jié)締組織細胞生長。 當細胞被從活體組織中采出、置于培養(yǎng)皿中培養(yǎng)時，生長因子對細胞的刺激愈顯重要。 正常細胞與癌細胞相比，它們毫無主見，其行為完全操縱在周圍世界的手中，癌細胞與之相反：癌細胞并不循規(guī)蹈矩。 對外部信號的依賴性很小。癌細胞響應其內(nèi)部的生長刺激信號。,細胞中的信號蛋白質(zhì)：生長控制設施,具體機制在細胞表面密布著“受體”，起著觸角的作用。蛋白質(zhì)鏈受體分子的結(jié)構(gòu)非常獨特。它們有很長的蛋白質(zhì)鏈，一端伸入

35、細胞胞際間隙，中間段穿越細胞膜，另一端深入細胞內(nèi)部。細胞外的這部分用以感知生長因子的出現(xiàn)；細胞內(nèi)的部分負責在碰到生長因子后向細胞釋放生化信號。 每一種生長因子都有自己的受體。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,細胞中的信號蛋白質(zhì)：生長控制設施,結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)鏈系統(tǒng)部件通常排列成一直線，就像排成一列傳遞水桶的分子救火隊員。打頭的蛋白質(zhì)將信號傳給隊伍中的下一個蛋白質(zhì)，后者再依次傳遞下去。生化學家把這個命令鏈稱作“信號級聯(lián)”。

36、原癌基因蛋白質(zhì)存在于“信號級聯(lián)”的關鏈路徑中跨坐在細胞信號處理的主要通道上。憑借這種戰(zhàn)略位置，它們能夠影響細胞的行為。,,,,,,,,,,,,,,,,戰(zhàn)略位置,大廈將傾：顛覆正常生長控制,癌癥就是一種由于細胞中樞信息處理錯誤引起的疾病。原癌基因和癌基因勾畫了系統(tǒng)的藍圖，指引著元器件——一信號轉(zhuǎn)導蛋白質(zhì)的行動。遺傳藍圖完好無損時，整個信號系統(tǒng)運作流暢，細胞作出的生長和休眠的決定也準確無誤。但是，如果當突變損及該藍圖時，系統(tǒng)的某些部件會

37、發(fā)生故障，擾亂整個決策程序。,大廈將傾：顛覆正常生長控制,腫瘤蛋白通過模擬正常細胞遭遇生長因子后釋放的信號，激活信號處理系統(tǒng)有一類腫瘤蛋白誘使癌細胞向緊鄰的外部環(huán)境釋放生長因子。因子實際上很可能返身刺激剛剛釋放出它們的那個細胞，促使該細胞生長。許多種人體腫瘤能向周圍環(huán)境釋放出大量的PDGF和EGF 受體功能不正常，會誤導細胞，使細胞誤以為自己身處生因子的海洋之中，而實際上沒有一個生長因子。有些乳腺癌細胞能制造出一個截短了的EGF受體

38、，該受體沒有遇到EGF時照樣能不停地煽風點火有些人體癌細胞的受體分子異常地多。當細胞表面的受體分子異常密集時，它們會聚集起來，自發(fā)釋放信號細胞生長擺脫對外源生長因子的常規(guī)依賴還有一條路， 那就是ras蛋白的功能障礙。一波又一波不停地向細胞發(fā)送生長刺激信號，以至信號泛濫成災 正常的myc基因制造的蛋白質(zhì)位于細胞核中，誘使其他生長因子促進基因發(fā)揮作用。 myC癌基因總處在高度活躍狀態(tài)，即便沒有生長因子出現(xiàn)，它也能驅(qū)使細胞不斷生長。

39、在很多人體腫瘤中都發(fā)現(xiàn)了myc基因的癌基因形式。 有些癌癥通過增加myC基因的副本數(shù)實現(xiàn)恒久、 密集的表達。 腫瘤蛋白持續(xù)激活信號系統(tǒng)，并且無須任何外部的生長刺激信號就能令細胞不停增殖,大廈將傾：顛覆正常生長控制,剎車癌基因的作用還只是事情的一半。腫瘤抑制基因在腫瘤的形成中也同樣重要。 腫瘤從它的環(huán)境中收到兩種生長調(diào)節(jié)信號——刺激生長和抑制生長的兩種信號。 在回應外部生長抑制信號的機制中，許多腫瘤抑制蛋白充任元器件。如果失去了

40、腫瘤抑制蛋白，細胞就不能正確回應抑制信號。 突變不是加強了腫瘤抑制基因的功能，而是失活或者是使之功能失效 TGF－B 　NF－1細胞核中還有其他一些抑制蛋白， 包括產(chǎn)p16、Rb、p53基因和WT-1腫瘤抑制基因制造的蛋白質(zhì)。 兩組平行的信號系統(tǒng)原癌基因和腫瘤抑制蛋白在正常細胞中形成了不同的信號系統(tǒng)，一組致力于促進生長，一組抑制生長。這樣描述盡管誘人，但實在是一種誤解。事實上，這兩類蛋白是作為發(fā)揮正負兩方面作用的木同部件，共

41、同構(gòu)成了一個信號系統(tǒng)。,永生：死生有命，脫逃有術(shù),無限生長癌基因的失控和腫瘤抑制基因的缺陷，為癌細胞無限生長提供了完滿的解釋。 組織限制細胞增殖有兩種不同的方法。一是剝奪細胞的生長因子，或是讓細胞暴露在生長抑制信號之中。 細胞自殺另一種限制細胞繁殖的方法是一帖猛藥：誘使細胞自殺以圖控制細胞的數(shù)量。犧牲品的滅亡也是控制細胞群規(guī)模的一種重要方法。阻止細胞無限繁殖的這個障礙叫做“細胞必死性”正常組織賦予其細胞的分裂次數(shù)是有限的，似

42、乎意在建立阻遏腫瘤發(fā)育的屏障。這種屏障確保早期的腫瘤細胞群只能分裂一定的回合，在腫瘤細胞用完定額后即停止生長 腫瘤細胞群突破了細胞必死的屏障。,永生：死生有命，脫逃有術(shù),細胞怎么會知道何時該停止生長、逐漸老去呢？ 有一個“世代鬧鐘”登錄這些記號。當鬧鐘達到預先設定的時間，數(shù)盡一定的世代數(shù)，它就會鈴聲大作，告知細胞停止生長、走向死亡。癌細胞卻長袖善舞，有本事對鬧鈴聲充耳不聞，繼續(xù)它無盡的生長和分裂。為防止染色體的融合和崩潰，染色體

43、擁有特殊的端點。端粒的作用類似鞋帶兩頭防止磨損的保護物。每一個人類的染色體都是線形結(jié)構(gòu)，因此它有兩個端粒。人類的染色體中，端粒是由TTAGGC這個堿基序列重復1000次左右構(gòu)成的。人體細胞的端粒隨細胞的反復生長和分裂漸次縮短。最后，由于端粒不足，細胞開始老化，然后出現(xiàn)危象，最后死亡。 端粒酶可以修補端粒癌細胞復活了端粒酶，違逆了造化的神工。 現(xiàn)在束縛癌細胞繁殖的障礙只剩下一個了——腫瘤患者的身體承受腫瘤細胞無限增殖的能力。

44、,永生：死生有命，脫逃有術(shù),玉石俱焚殺滅癌細胞的藥物實驗會玉石俱焚，對正常細胞也造成了毀滅性打擊。這些藥物不具備選擇能力——即在猛攻癌細胞的同時確保正常細胞盡量不受波及。 阿喀琉斯之踵端粒酶是兩類細胞性狀共享常規(guī)的一個罕有的例外，因此它很有可能就是癌細胞的阿喀琉斯之踵；端粒酶對癌細胞的生長是不可或缺的；而多數(shù)正常細胞中并不存在端粒酶，因此它們的持續(xù)生存也不具有對端粒酶的依賴性。白壁有暇——有些正常細胞如白細胞，它們在特定情況下也

45、會擁有端粒酶。,助人自殺：凋亡和死亡程序,細胞自殺人體組織能夠誘使多余的或者是有缺陷的細胞自殺凋亡就像雕塑家的鑿子，毫不留情地剔除無用的細胞感染了各種病毒的細胞會努力激活凋亡程序。生物體在所有細胞中都埋設了地雷線。當細胞內(nèi)的某個癌基因被激活時，這些細胞都被規(guī)定必須自殺BC2癌基因?qū)ｉT阻止死亡程序的觸發(fā),助人自殺：凋亡和死亡程序,P53腫瘤抑制基因p53有很多中樞控制者影響著細胞作出凋亡與否的決定， 其中最有名的是P53腫瘤抑

46、制基因。 細胞依靠P53蛋白質(zhì)幫助感知DNA損害。只有當成功地修復了DNA的損害后， p53蛋白才會頒發(fā)進入DNA復制階段的許可證。癌細胞第一步就是失活P53基因,沒有指針的鐘：細胞周期鐘,細胞周期鐘每個細胞都要有功能良好的大腦，亦即要有坐鎮(zhèn)總指揮部，接收各分支機構(gòu)的信息，權(quán)衡利弊，作出慎重的決定。所有促進細胞增殖的信號最終必須匯總到細胞周期鐘細胞外部的生長因子激發(fā)的信號通過細胞質(zhì)導入細胞核，影響周期鐘的運轉(zhuǎn),沒有指針的鐘：細

47、胞周期鐘,過去10年中，人們已經(jīng)揭開了這位神秘人物的面紗。它就是隱身在細胞核深處的細胞周期鐘。它高踞大班臺之后，聽取復雜的輸入信息，作出艱難的抉擇，發(fā)號施令。一是細胞周期蛋白；另一是細胞周期蛋白依賴激酶（CDK）CDK的活動實現(xiàn)了磷酸基與靶蛋白的結(jié)合。靶蛋白的磷酸化改變了靶蛋白的功能，使它陷入高度活躍或者完全靜止的狀態(tài)。由于激酶把磷酸酯涂抹在許多不同的靶蛋白上，它可以同時改變細胞中的不同進程，將高強度的信號傳遍細胞內(nèi)部CDK受到

48、它的伴侶蛋白（細胞周期蛋白 cyclins ）的控制，它是CDK的導盲犬 ，為CDK指出合適的靶蛋白。細胞走過生長周期中的不同階段，細胞周期蛋白也隨之來了又去,沒有指針的鐘：細胞周期鐘,細胞分裂周期（S階段）細胞將花6～8個小時復制DNA、（G2階段） 3～4小時準備細胞分裂（M階段）細胞開始分裂，即有絲分裂這個階段僅有1小時。（Gl階段）分裂后形成的兩個子代細胞將花10～12個小時準備下一輪DNA復制。,沒有指針的鐘：細胞周

49、期鐘,腫瘤抑制蛋白對細胞周期鐘產(chǎn)生影響。有幾種起著時鐘制動的作用，人們對它們進行了深入研究。在G1階段的中后期，視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤蛋白起著總剎車的作用P53腫瘤抑制蛋白產(chǎn)生第二種蛋白P21，擠進所有的細胞周期蛋白一CDK 組合復合體，以此阻斷細胞周期鐘機制 蛋白質(zhì)15和16，也起著抑制細胞周期鐘的作用兩者中的任何一種都能夠阻斷在G；生長周期階段中起作用的某種重要的CDK， 從而阻止細胞在G；階段中期后繼續(xù)生長TGF-B這種強力

50、生長抑制蛋白，很多作用是通過p15發(fā)揮出來的,沒有指針的鐘：細胞周期鐘,簡單示例：從G1向S階段轉(zhuǎn)移,沒有指針的鐘：細胞周期鐘,看看腫瘤病毒致癌的成功途徑 使用DNA和RNADNA和RNA分子都能編碼遺傳信息。與RNA相比， DNA非常地穩(wěn)定。不過病毒的壽命很短，因此有些病毒采用DNA，有些則采用RNA分子作為遺傳數(shù)據(jù)庫DNA腫瘤病毒必須侵入細胞，寄生在宿主的DNA的設施中， 指引它生產(chǎn)出所需要的蛋白質(zhì)、酶等病毒是一種誘因90

51、％以上的宮頸癌細胞中都有人乳頭狀瘤病毒 (HPV)出現(xiàn) ，女性的性伙伴人數(shù)越多，宮頸癌的發(fā)病率就越高。,前路多艱：腫瘤的發(fā)育,前路多艱癌基因勝利俘獲了一個細胞，會觸發(fā)細胞的凋亡自殺程序細胞老化和危象的威脅突破必死性障礙免疫系統(tǒng)會筑起一道防線抵御腫瘤的發(fā)育。自然殺傷細胞（NK）的白細胞，它們似乎專司識別和殲滅變異的細胞。 ……在細胞意圖形成腫瘤的道路上，關山阻隔，人體設置了數(shù)不清的障物。路遠且長，險阻重重。,前路多艱：腫瘤的發(fā)

52、育,給養(yǎng)和排泄——后勤問題（戰(zhàn)爭就是打后勤） 要腫瘤細胞群仍處在較小的規(guī)模，它就可以靠擴散來解決給養(yǎng)和排泄這兩個后勤問題。一旦細胞簇長到直徑有1毫米大小，分子擴散就遇到了困難。發(fā)展自己的血液循環(huán)系統(tǒng)如果正常細胞處在缺氧狀態(tài)，它們會釋放出血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），促使內(nèi)皮細胞增殖形成新的毛細血管。 癌細胞簇中的一些成員，模仿周圍的正常細胞，學會了分泌生長因子、從附近組織中吸引內(nèi)皮細胞、促使這些內(nèi)皮細胞增殖的本領。,前路多艱：腫

53、瘤的發(fā)育,癌細胞轉(zhuǎn)移癌癥死者當中，只有不到10％的人死于在原發(fā)地茁壯成長的腫瘤。 在人體別的地方安營扎寨的癌細胞遠征軍，常常致人死命。,腫瘤,淋巴,上皮細胞,轉(zhuǎn)移狀態(tài),血官,惡性腫瘤,肌肉,連接組織,前路多艱：腫瘤的發(fā)育,轉(zhuǎn)移過程極其復雜，艱難突破其生長的障礙物 基膜是試圖離開腫瘤母體的癌細胞遇到的第一道路障 癌癥源自上皮細胞，上皮細胞構(gòu)成許多內(nèi)臟的腔道內(nèi)壁和皮膚的外層。上皮細胞層下有一層蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)，即分隔上皮和結(jié)締組織、血液

54、循環(huán)的“基膜”。 腫瘤細胞釋放出一些酶，劈開構(gòu)成基膜網(wǎng)的蛋白質(zhì)。 分泌蛋白酶也是腫瘤細胞在腫瘤發(fā)育多步進程的后期學會的招術(shù) 與出現(xiàn)密集的毛細血管網(wǎng)一樣，腫瘤樣本中高濃度的蛋白酶對患者而言，不是個好兆頭——已經(jīng)到了后期。 突破“基膜”，侵略細胞與通往遠方的高速公路網(wǎng)建立了密切聯(lián)系。有些腫瘤細胞以血管作為移民路徑；另一些則選擇了淋巴管。在這兩種情況下，單個細胞或一小簇細胞會脫離腫瘤母體，沿管道漂流，在遠處的某個地方上岸。 冒險者

55、面臨的幾乎都是滅頂之災 活著渡過循環(huán)系統(tǒng)的驚濤駭浪 必須攀上淋巴管或者血管的峭壁陡崖，掘穿管道的保護層，進入底層組織 細胞先鋒隊員還必須設法在受到各方排異的環(huán)境中茁壯成長,前路多艱：腫瘤的發(fā)育,冒險者成功有充足的條件遺傳多變性在腫瘤發(fā)育的后期，腫瘤細胞群在總體上產(chǎn)生巨大的遺傳多變性 ，少數(shù)恰好擁有特別有利的基因的細胞，將贏得戰(zhàn)爭。多變性帶來了可能的成功。數(shù)量巨大腫瘤母體已得到極大發(fā)展，不斷派遣大量的偵察隊員執(zhí)行這種任務足

56、夠長時間珠積寸累，水滴石穿，只要不斷努力，幾乎無望的使命終將得以完成。,前路多艱：腫瘤的發(fā)育,遷徙的規(guī)律結(jié)腸癌的遷徙細胞常常在肝臟落戶乳腺癌細胞在骨骼處找到了機會肺癌細胞有可能轉(zhuǎn)移到腦部,否極泰來：運用癌癥起源的知識，發(fā)展新療法,遺傳學和分子生物學的武器來對付這種最復雜的人類疾病。 癌癥是一種因基因受損導致的疾病。發(fā)現(xiàn)不同的生長控制基因，促使我們探索每個人體細胞內(nèi)部的復雜的決策系統(tǒng) 用關鍵的信號處理蛋白來理解細胞的邏輯，正

57、是這些蛋白決定了細胞對大量刺激物的反應；它們組合成一個精密的信號處理系統(tǒng)。發(fā)現(xiàn)了人體細胞的心臟和主宰——細胞周期鐘作為細胞命運的主宰，它作出生長或分化的決策。 家族性癌癥綜合征在受孕的一刻即已注定，散發(fā)性癌癥則是個人一生中隨機發(fā)生的遺傳意外的結(jié)果。,否極泰來：運用癌癥起源的知識，發(fā)展新療法,降低癌癥死亡率，主要依靠識別和消除癌癥的不同病因尤其是膳食結(jié)構(gòu)和生活方式的某些方面。只要遵循低脂肪、低肉類的膳食結(jié)構(gòu)，遠離煙草制品，美國人

58、可以把他（她）因癌癥喪生的風險降低一半，也就是說因癌癥死亡的風險只有十分之一。一些流行病學家確信，只要嚴格遵守低脂、素食的膳食結(jié)構(gòu)，包括大量食用新鮮蔬菜和水果，可以更多地降低風險。絕大多數(shù)病例可以追溯到空氣和食物中的化學污染。,否極泰來：運用癌癥起源的知識，發(fā)展新療法,大約半數(shù)癌癥和飲食有密切關聯(lián)， 西方的膳食結(jié)構(gòu)導致其結(jié)腸癌的發(fā)病率比非洲中部某些地方高上10～20倍。 日本人的飲食習慣致使其民眾胃癌發(fā)病率比美國人高出6倍。

59、植物性食品是一把雙刃劍，因其既有致癌成分，又有抗癌成分。 維生素A、 C、E，能夠中和某些重要的致癌物質(zhì)，如正常細胞代謝產(chǎn)生的氧化劑和自由基。,否極泰來：運用癌癥起源的知識，發(fā)展新療法,癌癥的早期發(fā)現(xiàn)愈來愈顯出重要性，但非常困難在癌細胞群還很小的時候，我們就必須找到它。 癌細胞，尤其使腫瘤發(fā)育初期階段的癌細胞，在幾乎所有方面都和正常細胞類似。癌細胞獨有的基因和蛋白質(zhì)例如ras癌基因的突變 研究人體脫落的細胞，分析排泄

60、物,否極泰來：運用癌癥起源的知識，發(fā)展新療法,在少量組織樣本中發(fā)現(xiàn)突變基因的技術(shù)正在突飛猛進基礎分子研究將為我們帶來豐厚的回報人類基因組工程，即在世界范圍內(nèi)對人體細胞擁有的全部基因進行合作篩查的一個項目，將會推動研究工作的進步。 在弄清癌細胞傳導缺陷的過程中，研究者發(fā)現(xiàn)很多基因和蛋白質(zhì)可以成為新一代抗癌藥物的很有魅力的攻擊目標。,否極泰來：運用癌癥起源的知識，發(fā)展新療法,制造新的抗癌藥物的方法將徹底改觀直到最近，人們?nèi)栽谟苫瘜W成

61、分組成的大藥庫中篩選極少數(shù)具有有效抗癌功用的品種篩查工作將日益交托給自動控制裝置 研制的新藥將以癌細胞內(nèi)部獨有的蛋白質(zhì)作為攻擊目標，不會殃及無辜,詞匯表,原癌基因（oncogene）是細胞內(nèi)與細胞增殖相關的基因，是維持機體正常生命活動所必須的，在進化上高等保守。當原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強時，使細胞過度增殖，從而形成腫瘤。,①生長因子，如sis②生長因子受體，如fms、erbB③蛋白激酶及其它信號轉(zhuǎn)導

62、組分， 如src、ras、raf④細胞周期蛋白，如bcl-1⑤細胞凋亡調(diào)控因子，如bcl-2⑥轉(zhuǎn)錄因子，如myc、fos、jun,詞匯表,抑制基因抑癌基因也稱為抗癌基因。抑癌基因的產(chǎn)物是抑制細胞增殖，促進細胞分化，和抑制細胞遷移，因此起負調(diào)控作用，通常認為抑癌基因的突變是隱性的。,詞匯表,抑制基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，如Rb、p53；負調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，如WT；周期蛋白依賴性激酶抑制因子（CKI），如p15、p16、p21；

63、信號通路的抑制因子，如ras GTP酶活化蛋白（NF-1），磷脂酶（PTEN）；DNA修復因子，如BRCA1、BRCA2。與發(fā)育和干細胞增殖相關的信號途徑組分，如：APC、Axin等,詞匯表,原癌基因的激活 惡性腫瘤的發(fā)生歸根到底是因為原癌基因的激活和抑癌基因的功能喪失，往往涉及多個基因的改變。原癌基因的激活方式多種多樣，但概括起來無非是基因本身或其調(diào)控區(qū)發(fā)生了變異，導致基因的過表達，或產(chǎn)物蛋白活性增強，使細胞過度增殖，形成腫瘤

64、 包括：點突變 ——基因突變DNA重排——染色體易位 插入激活——病毒 基因擴增—— 原癌基因的低甲基化 ——致癌物質(zhì),詞匯表,腫瘤形成的外因人類腫瘤約80％是由于與外界致癌物質(zhì)接觸而引起的，根據(jù)致癌物的性質(zhì)可將其分為化學、生物和物理致癌物三大類。 根據(jù)它們在致癌過程中的作用，可分為啟動劑、促進劑、完全致癌物。 啟動劑是指某些化學、物理或生物因子，它們可以直接改變細胞遺傳物質(zhì)DNA的成分或結(jié)構(gòu)，一般一次接觸即可完成，

65、其作用似無明確的閾劑量，啟動劑引起的細胞改變一般是不可逆的。 促進劑本身不能誘發(fā)腫瘤，只有在啟動劑作用后再以促進劑反復作用，方可促使腫瘤發(fā)生 促癌物的種類很多，如某些激素、藥物等。有的促癌物只對誘發(fā)某種腫瘤起促進作用，而對另一種腫瘤的發(fā)生不起作用有些致癌物的作用很強，兼具啟動和促進作用，單獨作用即可致癌。稱為完全致癌物。如多環(huán)芳香烴、芳香胺、亞硝胺、致癌病毒等。,詞匯表,腫瘤形成的外因化學致癌物 亞硝胺類 在變質(zhì)的蔬菜及食品

66、中含量較高多環(huán)芳香烴類 廣泛存在于瀝青、汽車廢氣、煤煙、香煙及熏制食品中 芳香胺類 乙萘胺、聯(lián)苯胺、4-氨基聯(lián)苯等，可誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥 烷化劑類 芥子氣、環(huán)磷酰胺 氨基偶氮類 奶油黃，可將人工奶油染成黃色的染料 堿基類似物其結(jié)構(gòu)與正常的堿基相似，進入細胞能替代正常的堿基參入到DNA鏈中而干擾DNA復制合成 氯乙烯 潛伏期一般在15年以上 某些金屬如鉻、鎳、砷等也可致癌,詞匯表,腫瘤形成的外因生物性致癌因

67、素 包括病毒、細菌、霉菌等。其中以病毒與人體腫瘤的關系最為重要，研究也最深入。 腫瘤病毒，與人類腫瘤發(fā)生關系密切的有四類病毒：1、逆轉(zhuǎn)錄病毒（如T細胞淋巴瘤病毒，HTLV－I）2、乙型肝炎病毒（HBV）、3、乳頭狀瘤病毒（HPV）和4、Epstein－Bars病毒（EBV）。逆轉(zhuǎn)錄病毒能把自身的遺傳信息整合到宿主細胞的染色體中，成為細胞的組成部分后三類都是DNA病毒霉菌，以黃曲霉毒素（aflatoxin）為最強，黃曲霉菌廣泛存