慢性心衰藥物治療的常見誤區(qū)

1、慢性心衰藥物治療的常見誤區(qū),上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院戴 秋 艷,心衰治療的發(fā)展過程,40-60年代 心腎模式 洋地黃, 利尿劑 70-80年代 心循環(huán)模式 血管擴張劑, 正性肌力藥

2、 90 年代 神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂 ACEI ?-B ARB,,傳統(tǒng)的心衰治療,是針對心衰的血液動力學異常強心 利尿 擴血管,,新的常規(guī)治療,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑利尿劑B2受體阻滯劑的聯(lián)合應用并用或不用地高辛,,I II III IV,,,,,,,心臟移植,輔助裝置多巴酚丁胺,硝普鈉,血管擴張劑利

3、尿劑地高辛?阻滯劑ACE抑制劑,,心力衰竭的規(guī)范化治療,,,,,,JNC7指南,JAMA. 2003; 289: 2560-2572,醛固酮拮抗劑,強適應癥,利尿劑,B -B,ACEI,ARB,CCB,心力衰竭,●,●,●,●,●,心肌梗死后,●,●,●,冠心病高危因素,●,●,●,●,糖尿病,●,●,●,●,●,慢性腎病,●,●,預防中風復發(fā),●,●,,,,ACE抑制劑在心力衰竭的應用要點,全部收縮性心力衰竭患者必須應用ACE

4、抑制劑,包括無癥狀性心力衰竭,LVEF<45%者,除非有禁忌證或不能耐受。必須告知患者:(1)療效在數(shù)周或數(shù)月后才出現(xiàn),即使癥狀未見改善,仍可降低疾病進展的危險性。(2)不良反應可能早期就發(fā)生,但不妨礙長期應用。ACE抑制劑需無限期終生應用。ACE抑制劑一般與利尿劑合用,如無液體潴留時亦可單獨應用,一般不需補充鉀鹽，ACE抑制劑亦可與B受體阻滯劑和(或)地高辛合用。,,ACE抑制劑在心力衰竭的應用要點,ACE抑制劑禁忌證或

5、須慎用的情況:對ACE抑制劑曾有致命性不良反應的患者,如曾有血管神經(jīng)性水腫, 無尿性腎衰竭或妊娠婦女,絕對禁用ACE抑制劑。以下情況須慎用:(1)雙側(cè)腎動脈狹窄。(2)血肌酐水平顯著升高[>225.2umol/L(3mg/dl)]。(3)高血鉀癥(>5.5mmol/L)。(4)低血壓(收縮壓<90mmHg)，低血壓患者需經(jīng)其他處理,待血液動力學穩(wěn)定后再決定是否應用ACE抑制劑。,,ACE抑制劑的劑量,必須從極小劑量開

6、始,如能耐受則每隔3~7d劑量加倍。滴定劑量及過程需個體化,起始治療前需注意利尿劑已維持在最合適劑量。起始治療后1~2周內(nèi)應監(jiān)測腎功能和血鉀,以后定期復查。ACE抑制劑的目標劑量或最大耐受量不根據(jù)患者治療反應來決定,只要患者能耐受,可一直增加到最大耐受量,一旦達到最大耐受量后,即可長期維持應用。,,ACE Inhibition Prevents Remodelling:SOLVD – Echocardiographic Subst

7、udy,,,4,,12,,,,,,,,,,0,Month,End-diastolic volume (cc),P = 0.025,,,,,,,,Month,P = 0.019,,,End-systolic volume (cc),,Month,Ejection Fraction,,,,,,,,,Greenberg B et al. Circulation 1995,Who should receive ?-blockers所有慢性、病

8、情穩(wěn)定的心力衰竭患者沒有禁忌證（有癥狀的低血壓或心動過緩、哮喘）Which ?-blockers be used比索洛爾、卡維地洛、美托洛爾What to promise主要目的是降低死亡率和減少心血管病住院率部分患者可獲癥狀改善,ESC Expert Consensus Document. Eur Heart J 2004, 25(15):1341-1362,?-阻滯劑治療心力衰竭實用指南（1）,,When to st

9、art ?-blockers體檢沒有液體潴留的證據(jù)（適當使用利尿劑）首先使用ACE抑制劑（若無禁忌證）患者病情穩(wěn)定（住院患者或門診患者）心功能IV級或嚴重心力衰竭患者應請專家會診避免維拉帕米、地爾硫卓、抗心律失常藥、非甾體抗炎藥How to titrate ?-blockers小劑量開始，緩慢上調(diào)（至少每隔兩周將劑量加倍）爭取達到目標劑量，或能夠耐受的最大劑量,ESC Expert Consensus Document.

10、 Eur Heart J 2004, 25(15):1341-1362,?-阻滯劑治療心力衰竭實用指南（2）,,,How to monitor patients監(jiān)測心力衰竭癥狀、體液潴留、低血壓和心動過緩的證據(jù)指導患者每日稱體重，體重增加時增加利尿劑用量How to solve problems只有在其他措施不能控制癥狀時才考慮減量或停用?-阻滯劑患者癥狀穩(wěn)定后，總是應該考慮再用?-阻滯劑或上調(diào)劑量需要時請專家會診,ES

11、C Expert Consensus Document. Eur Heart J 2004, 25(15):1341-1362,?-阻滯劑治療心力衰竭實用指南（3）,,BB治療CHF的臨床試驗,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,P=0.001,P=0.04,P=0.0001,P=0.0001,P=0.0002,P=0.001,3.2%,7.8%,1.7%,3.8%,11.8%,17.3%,3.6%,6.3%,7.2%,10.8

12、%,3.9%,6.6%,US 達利全(n=1014),CIBIS-II(n=2647),MERIT-HF(n=3991),達利全,安慰劑,比索洛爾,美托洛爾,,b阻滯劑對心力衰竭患者總死亡率和猝死率的影響,,,,,各種β阻滯劑對慢性心衰病死率作用的差別（Meta 分析）,,1,5,2,10,0.1,0.2,0.5,,,,,,,,,,,,,,,,比索洛爾,卡維地洛,Bucindolol,美多心安l,合計,,Β阻滯劑更好,安慰劑

13、更好,,Cleland et al (1999),,,,,,,住院原因,,,住院病人,,,安慰劑,?阻滯劑,,,,相對危險減少,,,,,,MDC,,,,與心衰有關(guān)的住院,,,,,,37%,,,,28%,,,,24%,,,,CIBIS I,,,與心衰有關(guān)的住院,,,,28%,,,19%,,,32%,,,ANZ,,,所有原因住院,,,58%,,,48%,,,23%,,,,US Carvedilol,,,所有原因住院,,,因心衰住院,,27

14、%,,,9,%,,19%,,,6,%,,29%,,,38,%,,,CIBIS II,,,所有原因住院,,因心衰住院,,39,%,,18,%,,33,%,,12,%,,20,%,,36,%,,,,,,,,MERIT,?,?,?,?,?-阻滯劑對慢性心衰病人住院需求的影響,試驗名稱,ARB在心力衰竭的應用要點,ARB治療心力衰竭有效,但未證實優(yōu)于ACE抑制劑?？捎糜诓荒苣褪蹵CE抑制劑的患者。ARB與ACE抑制劑相同,亦能引起低血壓

15、,高血鉀及腎功能損害惡化。心力衰竭患者對B2受體阻滯劑有禁忌證時,可ARB與ACE抑制劑合用。,,CHARM試驗,Effect of Candesartan on Cause-Specific Mortality in Heart Failure PatientsCHARM-Alternative (n=2028; LVEF=40% and ACE intolerant), CHARM-Added (n=2548; LVEF=4

16、0%, already on ACE inhibitors), CHARM-Preserved (n=3023; LVEF >40%),Solomon S, D, et al. Circulation. 2004;Oct 12,110(15)： 2180-2183,CHARM試驗,Of all the patients, 8.5% died suddenly, and 6.2% died of progressive heart

17、 failure. Candesartan reduced both sudden death (HR 0.85 [0.73 to 0.99], P=0.036) and death from worsening heart failure (HR 0.78 [0.65 to 0.94], P=0.008). These reductions were most apparent in the patients with LVEF=40

18、%. Candesartan reduced sudden death and death from worsening heart failure in patients with symptomatic heart failure,Solomon S, D, et al. Circulation. 2004;Oct 12,110(15)： 2180-2183,代文可以降低充血性心衰患者的發(fā)病率及死亡率，改善癥狀、體征及生活質(zhì)量。

19、5005名患者，20個國家，持續(xù)3年，2000年10月結(jié)束。,假設(shè)：,Valsartan Heart Failture Trial,Val-HeFT: 代文顯著降低心衰患者聯(lián)合病死率和病殘率達13.2%,Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.,,,,,,,,,,,,,0,65,70,75,80,85,90,95,,,,,100,月,無事件發(fā)生的概率,,,,,,,,,,,,,,,纈沙坦,安

20、慰劑,,,月,,,,,,,,,,,,0,65,70,75,80,85,90,95,,,,,,,,,,,,,,,100,無事件發(fā)生的概率 (%),,,,纈沙坦,安慰劑,,,,病死率和發(fā)病率,因心衰住院治療率,慢性心衰藥物治療誤區(qū)1,對地高辛從主導地位降為輔助治療還不夠理解;單純血管擴張劑特別是硝酸制劑還作為主要用藥,普遍地,長期地應用于慢性心衰患者。,,洋地黃在心力衰竭治療中的應用要點,地高辛應用的目的在于改善收縮性心力衰竭患者的臨床

21、狀況,應與利尿劑,某種ACE抑制劑和B2受體阻滯劑聯(lián)合應用。地高辛也可用于伴有快速心室率的心房顫動患者,盡管B2受體阻滯劑可能對運動時心室率增加的控制更為有效。地高辛沒有明顯的降低心力衰竭患者死亡率的作用,因而不主張早期應用。不推薦應用NYHA心功能I級患者。,,洋地黃在心力衰竭治療中的應用要點,地高辛常用0.125mg/d。70歲以上, 腎功能減退者宜用0.125mg, 1日1次或隔日1次。地高辛安全，耐受性良好。不良反應主要

22、見于大劑量時,但大劑量對治療心力衰竭并不需要。長期應用地高辛,劑量在一般認可的治療范圍內(nèi),是否會產(chǎn)生不良的心血管作用,目前還不清楚。,,慢性心衰藥物治療誤區(qū)2,B受體阻滯劑應用缺乏規(guī)范：（1）B受體阻滯劑由于其負性肌力作用，擔心應用后 可加重心力衰竭。（2）在應用B受體阻滯劑過程中，一旦發(fā)現(xiàn)心力衰竭或者心功能惡化；患者心室率下降及血壓降低。則立即停藥。（3）在應用B受體阻滯劑治療過程中，劑量調(diào)整不當。（4）凡患

23、者發(fā)生心衰，均應用B受體阻滯劑治療。,,,,,,,,,,,,,,長期的交感神經(jīng)系統(tǒng)激活,心率心縮力及負荷增加,心肌需氧增加,NE水平升高,細胞鈣超載氧化應急,心律失常,腎素血管緊張素系統(tǒng)激活,腎灌注 壓降低,? ? 受體興奮,,,,,,,,,心肌細胞凋亡壞死,低血鉀,心肌肥厚,心肌缺血,,,,,,,心衰進展,,,,Sympathetic activation,Remodelling Effects,,,,,,,Metop

24、rolol,Propranolol,Carvedilol,Bisoprolol,?2receptors,?1 receptors,?1receptors,Antiadrenergic Therapy by ? Blockade,慢性心衰藥物治療誤區(qū)2,B受體阻滯劑應用缺乏規(guī)范：（1）B受體阻滯劑由于其負性肌力作用，擔心應用后 可加重心力衰竭。（2）在應用B受體阻滯劑過程中，一旦發(fā)現(xiàn)心力衰竭或者心功能惡化；患者心室率

25、下降及血壓降低。則立即停藥。（3）在應用B受體阻滯劑治療過程中，劑量調(diào)整不當。（4）凡患者發(fā)生心衰，均應用B受體阻滯劑治療。,,評論,B受體阻滯劑應用過程中有這樣一個規(guī)律： 應用B受體阻滯劑時雖然心衰患者的心率及血壓可呈一度下降，但隨著時間推移，一般2—4個月左右患者可耐受，多數(shù)患者心室率及血壓可逐漸恢復，心臟功能逐漸好轉(zhuǎn)。,,慢性心衰藥物治療誤區(qū)2,B受體阻滯劑應用缺乏規(guī)范：（1）B受體阻滯劑由于其負

26、性肌力作用，擔心應用后 可加重心力衰竭。（2）在應用B受體阻滯劑過程中，一旦發(fā)現(xiàn)心力衰竭或者心功能惡化；患者心室率下降及血壓降低。則立即停藥。（3）在應用B受體阻滯劑治療過程中，劑量調(diào)整不當。（4）凡患者發(fā)生心衰，均應用B受體阻滯劑治療。,,評論,如前一較低劑量出現(xiàn)不良反應(如乏力、心動過緩、血壓低、液體潴留等)，則可延緩加量時間或減少用藥劑量直至不良反應消失。如應用B受體阻滯劑過程中發(fā)現(xiàn)心功能惡化，首先應調(diào)整ACE

27、I及(或)利尿劑的劑量，如經(jīng)調(diào)整ACEI及利尿劑劑量后心功能仍不好轉(zhuǎn)，此時才考慮減少B受體阻滯劑劑量。停用B受體阻滯劑要慎重，因在心衰治療期間立即停用B受體阻滯劑可增加臨床失代償?shù)奈ｋU，可加重心肌缺血，使心衰進一步惡化，或致心血管事件發(fā)生。,,評論,只要適應證選擇得當，謹慎選擇B受體阻滯劑劑量，即使在用藥初期出現(xiàn)一些不良反應，此并不代表心衰患者不可耐受B受體阻滯劑治療，一般均不需停用B受體阻滯劑。大量臨床實踐表明B受體阻滯劑耐受性好

28、，可達80％ ～90％，隨著時間的流逝，不良反應可逐漸消失。如發(fā)生嚴重心動過緩、II度以上房室傳導阻滯、收縮壓<80mmHg、心衰明顯加重等臨床征象，經(jīng)減少B受體阻滯劑劑量后仍不能得以糾正，應終止B受體阻滯劑治療。,,CARMEN試驗---,Remme WJ，Riegger G, Cardiovasc Drugs Ther，2004 Jan．18(1)：57—66．,評估:輕度心衰和左室收縮功能不全患者早期聯(lián)合應用ACEI和卡維

29、地絡(luò)的益處—— 卡維地絡(luò)和ACEI改善輕度心衰患者左室重構(gòu),,CARMEN試驗,572例輕度心衰患者入選 卡維地絡(luò)組(n=191)、 依那普利組(n=190)、 二藥合用組(n=191)， 在二藥合用組中，卡維地絡(luò)先于依那普利逐 漸增量到治療劑量。研究持續(xù)時間為18個月。 Remme WJ，Riegger G, Cardiovasc Drugs Ther，200

30、4 Jan．18(1)：57—66．,,Primary Endpoint: Comparison of LVESVI Between Treatments,Month 6,Month 12,Month 18,,NS,,P<0.002,Baseline,LVESVI (biplane) [ml/m2],LVESVI = left ventricular end systolic volume index,Mean LV Eject

31、ion Fraction,EF (biplane) (%),20,22,24,26,28,30,32,34,Month 6,Month 12,Month 18,Baseline,,,,C & E,Carvedilol,Enalapril,Not to be published,NS,P < 0.05,P < 0.005,,,,,,0,13,25,39,52,65,78,91,104,117,130,Weeks in

32、Study,Event Free,All-cause Mortality or Hospitalisation,Clinical Implications,Carvedilol was safely initiated before ACE inhibition and reversed LV remodelling in CHF. This might challenge the historical sequence of init

33、iating ACE inhibition before ? blockadeCarvedilol was safely initiated before starting the ACE inhibitorThe CARMEN results confirm the current treatment guidelines and provide an additional mandate for not delaying pre

34、scription of combination therapy of an ACE inhibitor and carvedilol in mild heart failure patients,,慢性心衰藥物治療誤區(qū)2,B受體阻滯劑應用缺乏規(guī)范：（1）B受體阻滯劑由于其負性肌力作用，擔心應用后 可加重心力衰竭。（2）在應用B受體阻滯劑過程中，一旦發(fā)現(xiàn)心力衰竭或者心功能惡化；患者心室率下降及血壓降低。則立即停藥。（

35、3）在應用B受體阻滯劑治療過程中，劑量調(diào)整不當。（4）凡患者發(fā)生心衰，均應用B受體阻滯劑治療。,,評論,不適于急性左心衰竭的治療。 對于NYHA1V級患者，如體重恒定，周圍水腫得以控制的情況下，可慎重應用B受體阻滯劑治療。 必須指出的是對于NYHAIII級及Ⅳ級心衰病人治療，必須在應用ACEI、利尿劑及強心劑基礎(chǔ)上才能應用B受體阻滯劑。 對于難治性心衰患者，一般也不適于常規(guī)應用B受體阻滯劑治療，因

36、為之所以發(fā)生難治性心力衰竭，一般均有誘發(fā)因素及合并癥存在。,,b阻滯劑治療CHF的要點（1）,慢性收縮性心力衰竭NYHA心功能Ⅱ-III級，LVEF<40%，病情穩(wěn)定者， 均必須應用B阻滯劑，除非有禁忌證或不能耐受應告知患者：癥狀改善常在治療2~3個月才出現(xiàn)，即使癥狀不改善， 亦能防止疾病的進展；不良反應常發(fā)生在治療早期，一般不妨礙長期用藥b阻滯劑不能用于“搶救”急性心力衰竭患者，也不能用于難治性

37、 心力衰竭需靜脈給藥者,,b阻滯劑治療CHF的要點（2）,NYHA心功能Ⅳ級，需病情穩(wěn)定（4天內(nèi)未靜脈用藥、已無液體潴留、 體重恒定）后，在嚴密監(jiān)護下由專科醫(yī)師指導應用在ACEI和利尿劑應用基礎(chǔ)上加用B阻滯劑，地高辛亦可應用b阻滯劑的禁忌證：支氣管痙攣性疾病，心動過緩（心率<60bpm）， 二度及二度以上房室傳導阻滯（除非已安裝起搏器），明顯液體潴留、需大劑量利尿者,,起始治療前患者已無明顯體液潴留，

38、體重恒定，利尿劑已維持在 最合適劑量b阻滯劑必須從小劑量開始（比索洛爾1.25mg/d等），2~4周劑量倍增達到最大耐受劑量或目標劑量后長期維持，不按照患者的 治療反應來確定劑量,b阻滯劑治療CHF的要點（3）,b阻滯劑的起始和維持治療,,CIBIS Ⅲ,試驗設(shè)計,基線資料,www.icirculation.com,主要聯(lián)合終點,全因死亡率,結(jié) 論,單用B阻滯劑治療心衰薈萃分析

39、 Henry Krum（澳大利亞Alfred醫(yī)院),分析了6項試驗，共有13 370例患者，其中4.8%的患者在基線時沒有接受ACE抑制劑或ARB治療.對于全因死亡率指標，與安慰劑相比，在沒有應用ACE抑制劑或ARBs的情況下應用β受體阻滯劑的危險比是0.73，在應用ACE抑制劑或ARBs的情況下，其危險比是0.76. 以同樣的方法分析單用ACE抑制劑的情況，與安慰劑相比，90天以上試驗的危險比是0.89。上述數(shù)據(jù)提

40、示：對于收縮性心力衰竭患者，ACE抑制劑或β受體阻滯劑可用作一線神經(jīng)激素治療。明確回答需要進行直接比較這兩種治療策略的前瞻性試驗 2005ESC－報道,,心衰藥物治療誤區(qū)3,有關(guān)螺內(nèi)酯在心衰中應用:(1)利尿作用:在使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和襻利尿劑的基礎(chǔ)上增強利尿作用。螺內(nèi)酯通過抑制ALD的保鈉排鉀作用，降低心臟前后負荷，改善心衰的癥狀。(2)改善

41、神經(jīng)內(nèi)分泌：心衰的患者由于左室舒張期充盈壓及順應性的變化導致心房利尿鈉多肽水平降低，而由于反饋機制的存在導致了ALD和AngII水平升高。給予螺內(nèi)酯后，可明顯改善心房利尿鈉多肽(升高)和ALD、AngⅡ(降低)的水平。,,心衰藥物治療誤區(qū)3,螺內(nèi)酯由于阻斷ALD的負反饋，可激活RAAS，因此，螺內(nèi)酯應與ACEI聯(lián)合應用。螺內(nèi)酯與ACEI都促進腎臟排鈉，使血鉀水平升高，可在使用利尿劑的基礎(chǔ)上加用ACEI及小劑量螺內(nèi)脂治療（25mg/天）

42、。在血清肌酐大于1．6mg／dl、血鉀濃度大于4．2 mmol／L或使用大劑量ACEI或使用非甾體類止痛藥的患者，使用螺內(nèi)酯有可能發(fā)生嚴重高鉀血癥和腎功能惡化。,,血肌酐大于2.5mg/dl、血鉀大于5mmol／L時不宜使用。,RALES,是安慰劑對照、隨機、雙盲、多國家的平行試驗。入選1663名采用襻利尿劑，ACEI治療的NY－HAIll或Ⅳ級、左室射血分數(shù)(LVEF)小于35％的患者。入選患者隨機分為二組，分別每日加用安慰劑(

43、841例)或螺內(nèi)酯(822例)。螺內(nèi)酯的每日平均劑量為25mg。平均隨訪24個月。試驗發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯組患者總病死率明顯下降，同時，螺內(nèi)酯還可明顯降低猝死以及由于心衰惡化所致的死亡。,,Am J Cardiol. 1996 Oct 15;78(8):902-7,心衰藥物治療誤區(qū)4,有關(guān)短期靜脈用藥:NYHA-IV心衰或急性發(fā)作靜脈用：利尿劑、硝酸甘油、硝普鈉等降低前、后負荷。cAMP正性肌力藥的靜脈應用。靜脈用nesiritide

44、。,,cAMP正性肌力藥的靜脈應用,由于缺乏有效的證據(jù),以及考慮到此類藥物的毒性不主張對慢性心力衰竭患者長期、間歇靜脈滴注此類正性肌力藥。對心臟移植前的終末期心力衰竭，心臟手術(shù)后心肌抑制所致的急性心力衰竭，以及難治性心力衰竭可考慮短期支持應用3~5d。推薦劑量:多巴酚丁胺2~5ug?kg-1 ? min-1;米力農(nóng)50ug/kg負荷量,繼以0.375~0.75ug ? kg -1 ? min -1 。,,BNP（腦鈉肽、B型鈉尿肽

45、),血漿腦鈉肽(BNP) 是一種32個氨基酸的多肽,具有一個由17個氨基酸通過一對二硫鍵組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。血漿腦鈉肽的主要來源是心室鑒別心力衰竭和其它急癥所致的呼吸困難血漿腦鈉肽水平 >100 pg/ml可作為心室功能異?；虬Y狀性心力衰竭的診斷依據(jù),,BNP的生理性反應,,,,,,,BNP Vasodilation Sodium excretio

46、n Decreased aldosterone levels Inhibition of RAAS Inhibition of sympathetic nervous activity,,,,,Nesiritide －體外合成的BNP,Nesiritide是Scios公司將重組DNA