中藥單一成分劑量-效應(yīng)關(guān)系的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)方法研究.pdf

1、劑量-效應(yīng)關(guān)系研究是確定臨床用藥劑量的基礎(chǔ)，主要在II期臨床試驗(yàn)階段進(jìn)行。II期為探索性試驗(yàn)，主要通過對藥物的安全性和療效進(jìn)行研究，評價(jià)新藥的有效性，確定劑量-效應(yīng)關(guān)系和最小有效劑量[1]。
　　長期以來，我國臨床試驗(yàn)中最為突出的問題之一是忽視創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)的劑量和給藥方案的研究[2]，其原因一方面由于量效關(guān)系研究尚屬新藥研發(fā)的初級(jí)階段，前期藥物療效及安全性信息不足，而研究中如設(shè)置多個(gè)劑量組，可能導(dǎo)致研發(fā)周期延長并可能由此帶來安

2、全性問題；另一方面多布點(diǎn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可能需要更大樣本量，申辦機(jī)構(gòu)不愿承擔(dān)因此導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)支出。這已成為制約我國創(chuàng)新藥研發(fā)水平提升的主要阻力。
　　如何在考慮試驗(yàn)成本的同時(shí)科學(xué)設(shè)計(jì)劑量探索方案，是解決上述問題的關(guān)鍵。劑量探索試驗(yàn)中，樣本量有限，如果設(shè)置少數(shù)幾個(gè)劑量組，則可探索劑量點(diǎn)勢必減少，因此可能無法獲得最佳有效劑量；如果探索劑量點(diǎn)增加，則難免因各組受試者減少引起試驗(yàn)誤差增大，繼而導(dǎo)致研究失敗或錯(cuò)誤。針對這一問題，本課題基于I

3、I期劑量探索試驗(yàn)研究了單調(diào)升關(guān)系的logistic模型與“傘形”二次函數(shù)模型，不同分組設(shè)置對擬合劑量-效應(yīng)曲線的影響，并對劑量布點(diǎn)設(shè)計(jì)應(yīng)用比較進(jìn)行了研究，以期待能為II期臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)方法提供合理建議。具體內(nèi)容如下：
　　1．不同方差下logistic模型與“傘形”模型量效關(guān)系研究中分組設(shè)置對擬合量效曲線的影響。結(jié)果顯示：方差相同時(shí)，logistic量效關(guān)系擬合模型正確率隨組數(shù)的增加先逐步增大而后逐步減小，正確率最大的分組設(shè)計(jì)

4、為5組；不同方差比較時(shí)，正確率隨方差增大逐步減??；究其原因：logistic模型試驗(yàn)分組（不包括安慰劑組）劑量布點(diǎn)設(shè)置較多時(shí)，分布較為分散，易于體現(xiàn)曲線的形態(tài)特點(diǎn)，此時(shí)隨組數(shù)增加（3-5組），擬合正確率逐步增長；而后布點(diǎn)增加（6-9組），引起組中樣本量明顯減少，試驗(yàn)誤差增加，此時(shí)擬合正確率隨組數(shù)增加逐步減小。②方差相同時(shí)，“傘形”量效關(guān)系擬合模型正確率4組正確率最高；3-9組擬合正確率隨組數(shù)增加先逐步增加后逐步下降；但加入R2>0.5的

5、條件后，方差較大時(shí)，模型擬合正確率隨組數(shù)增加逐步下降。方差較小時(shí)，模型擬合正確率隨組數(shù)增加先逐步增加后逐步減??；二次函數(shù)模型并非全劑量探索，因此擬合正確率較logistic模型擬合結(jié)果差。試驗(yàn)設(shè)計(jì)為3組（包括安慰劑組）時(shí)擬合正確率普遍較高，但各備擇模型的R2近乎相等，難以區(qū)分模型形態(tài)，本質(zhì)上擬合結(jié)果最為不理想。兩模型擬合正確率均隨方差的減小逐步增大。方差越小，模擬數(shù)據(jù)集與量效曲線的原數(shù)據(jù)越接近，因而擬合正確率越高。
　　2．不同樣

6、本量下logistic模型與“傘形”模型量效關(guān)系研究中分組設(shè)置對擬合量效曲線正確率的影響。結(jié)果顯示：logistic模型與“傘形”量效關(guān)系模型擬合正確率，隨試驗(yàn)樣本量增大逐步提高。究其原因：樣本量越大，同一分組比較各組受試者越多，誤差越小，模擬數(shù)據(jù)與原量效曲線數(shù)據(jù)越接近，因而擬合正確率越高。
　　3．不同劑量探索范圍下logistic模型與“傘形”模型量效關(guān)系研究中分組設(shè)置對擬合量效曲線正確率的影響。結(jié)果顯示：①劑量探索范圍越大，

7、擬合正確率越高。②不同劑量探索范圍比較，logistic模型擬合正確率最高組集中在5-7組；二次函數(shù)分3-4組時(shí)模型擬合正確率最高，劑量探索范圍較大時(shí)，模型擬合正確率隨分組增加先逐步增加后逐步下降，劑量探索范圍較小時(shí)，模型擬合正確率隨分組增加逐步下降。
　　4．不同劑量分布方式下logistic模型與“傘形”模型量效關(guān)系研究中分組設(shè)置對擬合量效曲線正確率的影響。結(jié)果顯示：等差分布劑量點(diǎn)擬合正確率高于等比分布劑量點(diǎn)設(shè)計(jì)。尤其對log

8、istic模型來說等比設(shè)計(jì)大部分劑量點(diǎn)分布在曲線的前段，無法全面反映曲線中后段的量效關(guān)系變化，易于與Emax等模型混淆，因此擬合正確率偏低。
　　5．不同方差與樣本量下logistic模型與“傘形”模型量效關(guān)系研究中分組設(shè)置對擬合量效曲線中決定系數(shù)的影響。結(jié)果顯示：①相同分組設(shè)置比較，方差越小，決定系數(shù)R2越大。
　　本研究的主要內(nèi)容為以下三點(diǎn)：①本文引入模型對試驗(yàn)分組進(jìn)行探討，為臨床量效學(xué)研究設(shè)計(jì)提供參考依據(jù)及建議。②模擬