第十八章氣霧劑與氣壓劑

1、第十八章 氣霧劑與氣壓劑,學(xué)習(xí)要求：1．舉握氣霧劑和氣壓劑的含義、種類與特點(diǎn);氣霧劑的制備方法和質(zhì)量要求。2．熟悉氣霧劑的組成；藥物經(jīng)肺吸收的機(jī)理。3．了解氣壓劑的含義、分類和制備方法。,第一節(jié) 氣霧劑,一、概述(一)氣霧劑的含義與特點(diǎn)氣霧劑(aerosol)系指藥材提取物或藥物細(xì)粉與適宜的拋射劑裝在具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓嚴(yán)封容器中，使用時(shí)借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈細(xì)霧狀或其他形態(tài)噴出的劑型。,,優(yōu)點(diǎn)：缺點(diǎn)：,①氣霧劑噴

2、出物為霧?；蜢F滴，可直達(dá)吸收或作用部位，奏效迅速。②藥物嚴(yán)封于密閉容器，避免與外界接觸，不易被微生物污染，提高了藥物的穩(wěn)定性。③由于通過閥門控制劑量，噴出的霧粒微小且分布均勻，使用方便，用藥劑量較準(zhǔn)確。④噴霧給藥可減少局部涂藥的疼痛與感染，同時(shí)避免了胃腸道給藥的副作用。,①借助拋射劑的蒸氣壓，可因封裝不嚴(yán)密、拋射劑的滲漏而失效。②具有一定的內(nèi)壓，遇熱或受撞擊易發(fā)生爆炸。③氣霧劑的包裝需耐壓容器和閥門系統(tǒng)，制備需冷卻和灌裝的特殊

3、機(jī)械設(shè)備，生產(chǎn)成本較高。④中藥氣霧劑因復(fù)方成分提純較困難，含量測定難以實(shí)施，可能影響給藥劑量的準(zhǔn)確性。,(二)氣霧劑的分類,1．按內(nèi)容物組成 2．按給藥途徑 3．按相的組成,分為溶液型、乳劑型、混懸型。,分為呼吸道吸入氣霧劑，皮膚或黏膜給藥氣霧劑等。,①二相氣霧劑(氣相與液相)；由拋射劑的氣相和藥物與拋射劑混溶的液相所組成。②三相氣霧劑(氣相、液相、固相或液相)。如混懸型氣霧劑，內(nèi)容物包括拋射劑氣相、液化拋射劑相和固體藥物微粒

4、；乳劑型氣霧劑、內(nèi)容物包括拋射劑氣相、乳濁液的內(nèi)相和外相，分為水包油型的乳劑型氣霧劑(拋射劑為內(nèi)相)和油包水型的乳劑型氣霧劑(拋射劑為外相)。,(三)氣霧劑經(jīng)肺吸收的機(jī)理,氣霧劑中的藥物主要通過肺部吸收。藥物經(jīng)肺吸收的途徑如圖18—1所示。藥物在肺部的吸收速度與藥物的脂溶性成正比。與藥物的分子大小成反比。氣霧給藥能否到達(dá)肺泡，主要取決于粒徑大小。粒徑3～10μm者多沉集于支氣管，2μm以下的霧化粒子方能到達(dá)肺泡，但粒徑過細(xì)進(jìn)入肺泡后可

5、隨呼氣排出。,人的呼吸系統(tǒng)由口、鼻、咽喉、氣管，支氣管、細(xì)支氣管、肺泡管及肺泡組成。肺泡為主要吸收部位，人體的肺泡總數(shù)約達(dá)3億～4億個(gè)，總表面積約200m2。肺泡由單層上皮細(xì)胞構(gòu)成，肺泡表面至毛細(xì)血管間的距離僅0．5～1μm，和肺泡接觸的毛細(xì)血管總面積估計(jì)達(dá)100m2，因此藥物到達(dá)肺部有很好的吸收。,,二、氣霧劑的組成,(一)藥物與附加劑1．藥物 2．附加劑常用附加劑：,用于制備氣霧劑的中藥，一般應(yīng)進(jìn)行預(yù)處理。除另有規(guī)定外，藥材應(yīng)

6、按各該品種項(xiàng)下規(guī)定的方法進(jìn)行提取、純化、濃縮，制成處方規(guī)定量的藥液，如提取揮發(fā)油，提取藥物的單一有效成分或有效部位等。,根據(jù)藥物的性質(zhì)確定氣霧劑的類別，如溶液、混懸液、乳濁液等不同類型，擬定制劑處方，選擇適宜的溶劑或附加劑。各種附加劑對呼吸道、皮膚或黏膜應(yīng)無刺激性。,①潛溶劑：如乙醇、丙二醇、聚乙二醇等，能與拋射劑混溶，使藥物形成溶液型氣霧劑。②表面活性劑：如潤濕劑、分散劑、乳化劑等。③其他附加劑：如抗氧劑、混懸劑、防腐劑、矯味劑等

7、。,拋射劑的性質(zhì)及特點(diǎn)： 拋射劑沸點(diǎn)應(yīng)低于室溫，常溫下蒸氣壓大于大氣壓。當(dāng)在較低壓力下即可液化.當(dāng)密封壓力容器閥門打開時(shí)，容器內(nèi)壓力驟然低，拋射劑急劇汽化，克服了液體分子間引力，將藥物分散成微粒，通過閥門系統(tǒng)拋射出來。 拋射劑的沸點(diǎn)和蒸氣壓對制劑的成型、霧滴的大小、干濕、狀態(tài)等起著決定性的作用。理想的拋射劑還應(yīng)對機(jī)體無毒、無致敏性和刺激性；不易燃、不易爆炸，無色，無臭，無味，理化性質(zhì)穩(wěn)定，價(jià)廉易得。,(二)拋射劑,拋射劑

8、主要是指一些液化氣體，是氣霧劑噴射藥物的動(dòng)力、也是藥物的溶劑和稀釋劑。,拋射劑的沸點(diǎn)和蒸氣壓關(guān)系到制劑的成型。單一的拋射劑一般不能適合要求，住往采用混合拋射劑。不同組成比例的混合拋射劑可呈現(xiàn)不同蒸氣壓，詳見表18—2。,,,目前常用的拋射劑主要有以下幾類：1．氟氯烷烴類2．其他類 包括碳?xì)浠衔铮绫?、異丁烷、正丁烷等液化氣體。,目前常用的有三氯－氟甲烷（拋射劑F11）、二氯二氟甲烷（拋射劑F12）、二氯四氟乙烷（拋射劑F1

9、14）。常用氟氯烷烴類拋射劑的有關(guān)物理化學(xué)性質(zhì)見表18-1,,(三)耐壓容器,1．金屬容器 2．玻璃容器3．塑料容器,特點(diǎn)是容量大，耐壓力強(qiáng)、質(zhì)地較輕，攜帶與運(yùn)輸均方便，但化學(xué)穩(wěn)定性較差，須在容器的內(nèi)壁涂以環(huán)氧樹脂或乙烯基樹脂等有機(jī)物質(zhì)，以增強(qiáng)其耐腐蝕性能，或鍍錫、銀，但價(jià)格較貴。,目前多用外壁搪塑的玻璃瓶，一般用于壓力和容積不大的氣霧劑。搪塑液為聚氯乙烯樹脂、苯二甲酸二丁酯、硬脂酸鈣、硬脂酸、色素配成的黏稠漿液，以減輕因碰撞、震動(dòng)

10、造成的影響。,特點(diǎn)是質(zhì)輕、牢固，能耐受較高的壓力，具有良好的抗撞擊性和耐腐蝕性。但塑料容器有較高的滲透性和特殊氣味，易引起藥液變化。一般選用化學(xué)穩(wěn)定性好，耐壓和耐撞擊的塑料，如熱塑性聚丁烯對苯二甲酸酯樹脂和縮乙醛共聚樹脂等。,閥門系統(tǒng)是氣霧劑的重要組成部分。用以在密封條件下控制藥物的噴射劑量。,(四)閥門系統(tǒng),1.封帽 4.彈簧2.閥門桿 5.浸入管3.封圈 6.推動(dòng)鈕7.定

11、量室見圖18－2,,,三、氣霧劑的制備,(一)制備工藝流程,容器、閥門系統(tǒng)的處理與裝配→,中藥的提取、配制與分裝→,填充拋射劑→,質(zhì)檢→,成品,氣霧劑應(yīng)于潔凈避菌的環(huán)境下配制，及時(shí)灌封。整個(gè)操作過程應(yīng)注意防止微生物的污染。,(二)藥物的要求與附加劑、拋射劑的選用,1．溶液型氣霧劑2．混懸型氣霧劑3．乳劑型氣霧劑,將中藥提取物與附加劑溶解于溶劑中，必要時(shí)可加入適量潛溶劑，制成澄清、均勻的溶液，備用。,將粉碎至5μm或10μm以下的藥

12、物微粒和附加劑在膠體磨中充分混勻研細(xì)，制成穩(wěn)定的混懸液，并注意嚴(yán)格控制水分含量，以免影響制品的穩(wěn)定性。,按一般制備乳劑的方法制成合格、穩(wěn)定的藥物乳劑。乳劑型液滴在液體介質(zhì)中應(yīng)分散均勻。目前應(yīng)用較多的為O/W型。,(三)容器和閥門的裝配與處理,1．氣霧劑容器的處理 2．閥門零件的處理與裝配,將洗凈烘干并預(yù)熱至120℃—130℃的玻璃瓶浸入搪塑液中，使瓶頸以下粘附一層漿液，倒置，于150℃～170℃烘干，備用。,金屬氣霧劑容器、橡膠制品

13、、塑料及尼龍零件可用95％乙醇浸泡，干燥備用。將定量杯與橡膠墊圈套合，閥門桿裝上彈簧，與橡膠墊圈及封帽等按閥門結(jié)構(gòu)組合裝配。,(四)藥物的分裝與拋射劑的充填,1.壓灌法 操作步驟 將已灌裝藥液軋緊封帽鋁蓋的氣霧劑容器。抽去內(nèi)部空氣，然后以壓縮空氣為動(dòng)力源，通過壓力灌裝機(jī)將定量的拋射劑壓灌于容器內(nèi)。圖18—4為腳踏式拋射劑壓灌法裝置。圖18—5為氣霧劑真空灌裝機(jī)組件示意圖。2.冷灌法,壓灌法的優(yōu)點(diǎn)是：設(shè)備簡單，不需低溫操

14、作、拋射劑損耗較少。缺點(diǎn)是:拋射劑需經(jīng)閥門進(jìn)入容器，生產(chǎn)速度稍慢，且受閥門影響，拋射劑進(jìn)入容器后，同體積的空氣無法排出，使成品壓力較高，且在使用過程中壓力的變化幅度較大。,冷灌法的優(yōu)點(diǎn)是：拋時(shí)劑直接灌入容器，速度快，對閥門無影響。因?yàn)閽伾鋭┰诔ㄩ_情況下進(jìn)入容器，容器中的空氣易于排出，成品壓力較穩(wěn)定。冷灌法的缺點(diǎn)是：需制冷設(shè)備及低溫操作，拋射劑損耗較多。含水產(chǎn)品不宜采用此法充填拋射劑。,一般的操作步驟是首先制備藥液。將冷卻的藥液灌

15、入容器后隨加入已冷卻的拋射劑；也可將藥液和拋射劑同時(shí)灌入。灌入之后．立即裝閥并軋緊。全部操作過程均在低溫下進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)室裝置見圖18—6所示。,,,,,四、舉例見書450～451頁,五、各類氣霧劑的設(shè)計(jì)要求,(一)溶液型氣霧劑當(dāng)藥物為醇溶性成分(如冰片等)時(shí)，可直接溶解于乙醇或拋射劑中；當(dāng)成分比較復(fù)雜，有效成分不明確時(shí)，應(yīng)依據(jù)有效部位的特殊性質(zhì)、選擇合適的潛溶劑。常用的潛溶劑有甘油、丙二醇、乙醇等。丙二醇、乙醇和拋射劑之間須

16、有恰當(dāng)?shù)谋壤?，使之互相混溶成澄明溶液，三者比例可結(jié)合相圖等實(shí)驗(yàn)來確定，如圖18—7所示。,藥物溶于拋射劑中或在潛溶劑的作用下與拋射劑混溶而成的均相分散體系。,,(二)混懸液型氣霧劑,設(shè)計(jì)則應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①控制水分在300ppm以下。②藥物粒徑應(yīng)控制在10μm以下。③加入表面活性劑可增加體系的物理穩(wěn)定性，在高度分散的細(xì)粉表面形成一層單分子膜，防止藥物凝聚和重結(jié)晶化，且增加閥門系統(tǒng)的潤滑和封閉性能。④應(yīng)調(diào)節(jié)拋射劑與混懸固體微粒的密

17、度等同。,混懸液型氣霧劑(也稱粉末氣霧劑)，是指藥物固體細(xì)粉分散于拋射劑中形成的非均相分散體系，打開閥門時(shí)，藥物呈粉末狀噴出。,否則貯存過程會(huì)使藥物相互凝聚及粘壁，影響劑量的準(zhǔn)確性。制備前需將混懸物充分干燥。,藥物粒徑過大時(shí)，會(huì)堵塞閥門系統(tǒng)，影響給藥劑量；同時(shí)藥物粒徑越小，比表面積越大，有利于藥物的吸收。,常用的有非離子型表面活性劑，應(yīng)選用HLB值小于10(最好在1～5之間)的混合表面活性劑，如司盤－85和油酸乙酯等；,(三)乳濁液

18、型氣霧劑,設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①拋射劑的選擇。②乳化劑的選用。,(也稱泡沫型氣霧劑)、是指藥物、拋射劑在乳化劑作用下，經(jīng)乳化制成的乳濁液型氣霧劑。藥物呈泡沫狀噴出。,當(dāng)拋射劑的蒸氣壓高且用量多時(shí)，可得黏稠、有彈性的泡沫，射程亦遠(yuǎn)；當(dāng)拋射劑的蒸氣壓低且用量少時(shí)，則得柔軟、平均的濕泡沫。所以應(yīng)根據(jù)需耍、采用適宜的混合拋射劑，使泡沫穩(wěn)定持久或快速崩裂而成藥物油膜。拋射劑用量一般為8％～10％，若噴出孔直徑小于0.5mm時(shí)，用量為3

19、0％～40％。,應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)和治療需要，選擇合適的乳化劑。,六、氣霧劑的質(zhì)量檢查,1 ．氣霧劑容器和閥門各部件尺寸精度和溶脹性應(yīng)符合要求，不與藥材提取物或附加劑發(fā)生理化反應(yīng)，能耐壓。2 ．泄漏和爆破檢查，應(yīng)符合規(guī)定要求。3 ．噴射試驗(yàn)和裝量檢查。除另有規(guī)定外，氣霧劑應(yīng)能噴出均勻的細(xì)霧狀霧滴或霧粒。其中非定量閥門氣霧劑應(yīng)做噴射速率和噴出總量檢查；定量閥門氣霧劑應(yīng)做每瓶總撳次、每撳噴量和每撳主藥含量檢查。4 ．微生物限度檢查，應(yīng)符合

20、規(guī)定要求。,第二節(jié) 氣壓劑,一、概述(一)氣壓劑的含義1．噴霧劑（spray） 是指不含拋射劑，借助手動(dòng)泵的壓力將內(nèi)容物以霧狀等形態(tài)噴出的制劑。2．霧化劑（nebulizer） 是由霧化器及霧化吸入用溶液組成的藥劑。,拋射藥液的動(dòng)力是壓縮在容器內(nèi)的氣體，但并未液化。當(dāng)閥門打開時(shí)、壓縮氣體膨脹將藥液壓出。藥液本身不汽化，壓出的藥液呈細(xì)滴或較大液滴，若內(nèi)容物為半固體，擠出時(shí)則成條狀。,常用的霧化器以超聲霧化裝置為多，產(chǎn)生的

21、霧滴較細(xì)可在1μm左右，吸入后可達(dá)肺泡等病變部位，一般吸入的時(shí)間為10～15分鐘，藥物霧滴與病變部位接觸后發(fā)揮最佳療效。,(二)氣壓劑的分類,氣壓劑按內(nèi)容物組成分為： 溶液型、乳劑型、混懸型或凝膠型。給藥途徑分為： 呼吸道吸入、皮膚或黏膜給藥等。,(三)氣壓劑的特點(diǎn),與氣霧劑相比，噴霧劑具有以下特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：缺點(diǎn)：,1．氣壓劑不含拋射劑，對大氣無污染，因此應(yīng)用品種已有了較大發(fā)展。2．氣壓劑采用惰性氣體為動(dòng)力，增加了藥

22、物的相容性、穩(wěn)定性，減少了副作用與刺激性。3．簡化了處方與生產(chǎn)設(shè)備，降低了成本，提高了生產(chǎn)安全性。,壓縮氣體不像液化氣體那樣，在使用過程中消耗的氣體可立即由液化氣體汽化補(bǔ)充，而維持恒定的壓力，故每使用1次，隨內(nèi)容物量的減少，容器內(nèi)壓力也隨之下降，使得噴射霧滴大小及噴射量難以維持恒定。藥效強(qiáng)、安全指數(shù)小的藥物，或需發(fā)揮全身作用的處方一般不宜設(shè)計(jì)成該劑型。氣壓劑與外界的隔絕性也不及氣霧劑。,二、氣壓劑的制備,(一)藥材的提取(藥物的前

23、處理) 氣壓劑的劑量較小、因而應(yīng)根據(jù)藥材有效成分的性質(zhì)采用適當(dāng)?shù)慕龇椒ㄌ崛∨c純化。以有效成分單體或有效部位為原料較適宜，尤其是量大的復(fù)方制劑更應(yīng)如此。(二)壓縮氣體的選擇氣壓制劑常用的壓縮氣體有CO2、N2O、N2，其有關(guān)物理性質(zhì)見表18－3。,制備氣壓制劑時(shí)，要施加較液化氣體高的壓力，一般在61．8～686．5kPa表壓的內(nèi)壓，以保證內(nèi)容物能全部用完，因此對容器的牢固性要求較高，必須能抵抗l029．7kPa表壓的內(nèi)壓。內(nèi)服的

24、氣壓制劑大都采用氮?dú)饣蚨趸嫉葔嚎s氣體為拋射藥液動(dòng)力。其中氮?dú)獾娜芙舛刃?，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，無異臭。但二氧化碳的溶解度較高，并能改變藥劑的pH值，使其用途受到一定的局限。壓縮氣體在使用前還應(yīng)經(jīng)過凈化處理，凈化處理方法可參照注射劑中填充氣體的凈化工序。,,(三)附加劑,氣壓劑的附加劑包括增溶劑、助溶劑、防腐劑及pH值調(diào)節(jié)劑等，凡使用的附加劑均應(yīng)符合藥用規(guī)格，必要時(shí)經(jīng)過精制后使用。,(四)容器與閥門系統(tǒng),氣壓制劑以壓縮氣體為動(dòng)力，容器的選擇

25、很重要。一般選用金屬容器，如不銹鋼容器或馬口鐵制的容器，后者內(nèi)壁涂以聚乙烯樹脂作底層、環(huán)氧樹脂作外層的復(fù)合防護(hù)膜，可大大提高其耐腐蝕性。同時(shí)應(yīng)對容器逐個(gè)進(jìn)行耐壓試驗(yàn)、以確保使用安全。,,,噴霧器可使藥物溶液或極細(xì)粉末，以氣霧?；蛭⒎哿顕姵觯┪牖蚓植恐委熡?。噴霧器能產(chǎn)生較細(xì)粒子，其大小在20～60μm之間，吸入后達(dá)到支氣管部位。噴霧器式樣較多，如圖18－9、圖18－10所示。,,,,噴霧劑的手動(dòng)泵是采用手壓觸動(dòng)器產(chǎn)生的壓力使

26、器內(nèi)藥液以霧滴、乳滴或凝膠等形式釋放的裝置。圖18－11所示為帶密封墊的手動(dòng)泵裝置，圖18—12所示為用于凝膠的手動(dòng)泵裝置。,,,,供藥用的霧化器有各種形式，如圖18－13所示。一般為玻璃制噴霧部分熔合在具有彎嘴出口的玻璃殼內(nèi)，殼的下部盛滿藥物，上部有阻遏體，其作用有二：一是將撞著阻礙體的粗粒加以分散，二是將不能再加分散的粗粒與微粒分離使粗?；氐綒さ南虏?，微粒則形成氣溶膠從噴嘴噴出。噴出的動(dòng)力須借助于手工打氣(如圖18－14所

27、示)，或以連接的氧氣或壓縮空氣為噴出動(dòng)力(如圖18－15所示)。圖18－16是超聲霧化吸入器的結(jié)構(gòu)原理圖，利用高頻振動(dòng)的盤片產(chǎn)生的超聲波使藥液霧化供吸入。,此外，還有微量泵霧化器，為借助一種泵的機(jī)械運(yùn)輸而使藥液霧化的新型給藥裝置。,,,,(五)藥液的配制與分裝,配制一般將中藥提取物與附加劑加水即可配制成所需的分散體系。溶液型氣壓劑應(yīng)制成澄清溶液；混懸型氣壓劑應(yīng)將藥物微粉化，并嚴(yán)格防止藥物微粉吸附水蒸氣；乳劑型氣壓劑應(yīng)制成穩(wěn)定的

28、乳劑。超聲霧化吸入用藥物多以溶液形式給予，其濃度可與治療用濃度一致，也可采用濃溶液，臨用前稀釋。分裝藥物按分散體系配制后，經(jīng)過質(zhì)量檢查，定量分裝在已處理好的容器內(nèi)，安裝閥門，軋緊封帽，壓入壓縮氣體，即得。,三、氣壓制劑的質(zhì)量檢查,1．外觀2．吸入用噴霧劑的粒度檢查3．噴霧劑的噴射試驗(yàn) 4．裝量5．微生物限度,溶液型氣壓制劑的藥液應(yīng)澄清。乳劑型液滴在液體介質(zhì)中應(yīng)分散均勻?；鞈倚蛻?yīng)將藥物細(xì)粉和附加劑充分混勻、研細(xì)，制成穩(wěn)定

29、的混懸液。在制備過程中，必要時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控制水分，防止水分混入以免影響制品的穩(wěn)定性。吸入用噴霧劑的藥粉粒度應(yīng)控制在10μm以下，大多數(shù)應(yīng)為5μm左右，一般不使用藥材細(xì)粉。,取供試品1瓶，充分振搖，除去帽蓋，試噴數(shù)次，擦干，取清潔干燥的載玻片1塊，置距噴嘴垂直方向5cm處噴射1次，用約2ml四氯化碳小心沖洗載被片上的噴射物，吸干多余的四氯化碳，待干燥，蓋上蓋玻片，移置具有測微尺的400倍顯微鏡下檢視，上下左右移功，檢查25個(gè)視野，計(jì)數(shù)，藥物

30、粒子大多數(shù)應(yīng)在5μm左右，大于10μm的粒子不得出過10粒。,取供試品4瓶，除去帽蓋，分別撳壓試噴數(shù)次后，按凈、精密稱定，除另有規(guī)定外，撳壓噴射5次，擦凈，分別精密稱重，按上法重復(fù)操作3次，計(jì)算每瓶每撳平均噴射量，均應(yīng)符合各該品種項(xiàng)下的規(guī)定。,照《中國藥典》2000年版一部噴霧劑項(xiàng)下最低裝量檢查法(附錄組ⅫC)檢查，應(yīng)符合規(guī)定。,照《中國藥典》2000年版—部噴霧劑項(xiàng)下微生物限度檢查法(附錄13C)檢查，應(yīng)符合規(guī)定。,,四、舉例見45